离子通道病与药物治疗课件.ppt

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1、离子通道病与药物治疗离子通道病与药物治疗 目的及要求：目的及要求：n n1.1.了解离子通道病的种类、基因与离子通道病的关了解离子通道病的种类、基因与离子通道病的关了解离子通道病的种类、基因与离子通道病的关了解离子通道病的种类、基因与离子通道病的关 系等。系等。系等。系等。n n2.2.熟悉心脏离子通道病的基本规律和临床表现。熟悉心脏离子通道病的基本规律和临床表现。熟悉心脏离子通道病的基本规律和临床表现。熟悉心脏离子通道病的基本规律和临床表现。n n3.3.掌握心脏离子通道病的药物分类、作用和作用原掌握心脏离子通道病的药物分类、作用和作用原掌握心脏离子通道病的药物分类、作用和作用原掌握心脏离子

2、通道病的药物分类、作用和作用原 理以及临床应用。理以及临床应用。理以及临床应用。理以及临床应用。课程内容：课程内容：n n1.1.离子通道的基本情况；离子通道的基本情况；离子通道的基本情况；离子通道的基本情况；n n2.2.离子通道病的基本情况；离子通道病的基本情况；离子通道病的基本情况；离子通道病的基本情况；n n3.3.钠离子通道病；钠离子通道病；钠离子通道病；钠离子通道病；n n4.4.钾离子通道病；钾离子通道病；钾离子通道病；钾离子通道病；n n5.5.钙离子通道病；钙离子通道病；钙离子通道病；钙离子通道病；n n6.6.氯离子通道病；氯离子通道病；氯离子通道病；氯离子通道病；n n7

3、.7.离子通道病基因检测离子通道病基因检测离子通道病基因检测离子通道病基因检测n n8.8.作用于各离子通道的治疗药物。作用于各离子通道的治疗药物。作用于各离子通道的治疗药物。作用于各离子通道的治疗药物。1.离子通道的基本情况离子通道的基本情况n n离离离离子子子子通通通通道道道道（Ionic Ionic ChannelChannel）离离离离子子子子通通通通道道道道是是是是主主主主管管管管离离离离子子子子进进进进出出出出细细细细胞胞胞胞的的的的一一一一种种种种蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质，广广广广泛泛泛泛分分分分布布布布于于于于可可可可兴兴兴兴奋奋奋奋性性性性与与与与非非非非可可可可兴奋性细胞膜

4、上。兴奋性细胞膜上。兴奋性细胞膜上。兴奋性细胞膜上。n n特特特特征征征征 选选选选择择择择性性性性和和和和门门门门控控控控。各各各各离离离离子子子子顺顺顺顺浓浓浓浓度度度度梯梯梯梯度度度度通通通通过过过过各各各各自自自自离离离离子通道进出细胞内外；离子出入受到控制。子通道进出细胞内外；离子出入受到控制。子通道进出细胞内外；离子出入受到控制。子通道进出细胞内外；离子出入受到控制。n n功能功能功能功能 能产生和传导电信号。能产生和传导电信号。能产生和传导电信号。能产生和传导电信号。离子通道的基本结构离子通道的基本结构S1S2S3S4S5S6NC细胞外细胞外细胞内细胞内离子通道的基本结构离子通道

5、的基本结构n n离离离离子子子子通通通通道道道道蛋蛋蛋蛋白白白白是是是是多多多多亚亚亚亚基基基基构构构构成成成成的的的的复复复复合合合合体体体体。构构构构成成成成孔孔孔孔道道道道的的的的是是是是 亚亚亚亚基基基基，它它它它在在在在膜膜膜膜上上上上形形形形成成成成个个个个跨跨跨跨膜膜膜膜区区区区，每每每每区区区区由由由由个个个个呈呈呈呈 螺螺螺螺旋旋旋旋形形形形式式式式的的的的跨跨跨跨膜膜膜膜肽肽肽肽段段段段1 1 6 6，其其其其间间间间由由由由肽肽肽肽链链链链连连连连接接接接。5 5 6 6 的的的的肽肽肽肽链链链链贯贯贯贯穿穿穿穿于于于于膜膜膜膜内内内内构构构构成成成成亲亲亲亲水水水水性性

6、性性选选选选择择择择性性性性离离离离子子子子通通通通道道道道，称称称称孔孔孔孔道道道道区区区区（pore pore regionregion），简简简简称称称称区区区区，是是是是药药药药物物物物影影影影响响响响的的的的重重重重要要要要部部部部位位位位。4 4 含含含含有有有有一一一一些些些些带带带带正正正正电电电电荷荷荷荷的的的的氨氨氨氨基基基基酸酸酸酸残残残残基基基基，可可可可随随随随膜膜膜膜电电电电位位位位变变变变化化化化而而而而在在在在膜膜膜膜内内内内移移移移动动动动，称称称称为为为为电电电电压压压压感感感感受受受受器器器器（voltage voltage sensorsensor）。不

7、不不不同同同同的的的的通通通通道道道道结结结结构构构构稍稍稍稍有有有有不同。不同。不同。不同。离子通道的分类离子通道的分类n n按照出入的离子分类按照出入的离子分类按照出入的离子分类按照出入的离子分类n nNaNa通道通道通道通道n nK K通道通道通道通道n nCaCa2 2通道通道通道通道n nClCl通道通道通道通道离子通道与动作电位的关系离子通道与动作电位的关系按照门控机制分类按照门控机制分类按照门控机制分类按照门控机制分类n n电电电电 压压压压 门门门门 控控控控 离离离离 子子子子 通通通通 道道道道（VoltageVoltage-gated-gated Ionic Ionic

8、ChannelsChannels）又又又又称称称称电电电电压压压压依依依依赖赖赖赖性性性性离离离离子子子子通通通通道道道道（Voltage-Voltage-dependentdependent Ionic Ionic ChannelsChannels）其其其其开开开开关关关关由由由由膜膜膜膜电电电电位位位位决决决决定定定定（电电电电压压压压依依依依赖赖赖赖）并并并并与与与与电电电电位位位位变变变变化化化化时时时时间间间间有有有有关关关关（时时时时间间间间依依依依赖赖赖赖）。后后后后者者者者在在在在维维维维持持持持可可可可兴兴兴兴奋奋奋奋细细细细胞胞胞胞动动动动作作作作电电电电位位位位方方方方面

9、面面面起起起起着着着着相相相相当当当当重重重重要的作用。要的作用。要的作用。要的作用。n n化化化化 学学学学 门门门门 控控控控 离离离离 子子子子 通通通通 道道道道（ChemicallyChemically-gated-gated Ionic Ionic ChannelsChannels）又又又又 称称称称 配配配配 体体体体 门门门门 控控控控 离离离离 子子子子 通通通通 道道道道（Ligand-Ligand-gated gated Ion Ion ChannelsChannels），其其其其开开开开关关关关由由由由相相相相应应应应配配配配体体体体（如如如如神神神神经递质、激素、自体

10、活性物质、药物等）控制。经递质、激素、自体活性物质、药物等）控制。经递质、激素、自体活性物质、药物等）控制。经递质、激素、自体活性物质、药物等）控制。n n机机机机械械械械门门门门控控控控离离离离子子子子通通通通道道道道（MechanicallyMechanically-gated-gated Ionic Ionic ChannelsChannels）其其其其开开开开关关关关由由由由机机机机械械械械刺刺刺刺激激激激引引引引起起起起通通通通道道道道开开开开放放放放。如如如如触触触触觉和听觉感受器。觉和听觉感受器。觉和听觉感受器。觉和听觉感受器。n n其其其其他他他他门门门门控控控控离离离离子子子

11、子通通通通道道道道 如如如如容容容容积积积积敏敏敏敏感感感感性性性性钾钾钾钾通通通通道道道道在在在在细细细细胞胞胞胞肿肿肿肿胀胀胀胀时时时时开开开开放放放放；H HH H+门门门门控控控控性性性性阳阳阳阳离离离离子子子子通通通通道道道道与与与与酸酸酸酸中中中中毒毒毒毒有有有有关关关关；肽肽肽肽类类类类门控性阳离子通道与伤害性感觉产生有关等。门控性阳离子通道与伤害性感觉产生有关等。门控性阳离子通道与伤害性感觉产生有关等。门控性阳离子通道与伤害性感觉产生有关等。n n非非非非门门门门控控控控离离离离子子子子通通通通道道道道 始始始始终终终终处处处处于于于于开开开开放放放放状状状状态态态态，不不不不

12、受受受受外外外外界界界界信信信信号号号号刺激和影响。如神经和肌肉细胞静息状态时钾通道。刺激和影响。如神经和肌肉细胞静息状态时钾通道。刺激和影响。如神经和肌肉细胞静息状态时钾通道。刺激和影响。如神经和肌肉细胞静息状态时钾通道。化学门控和电压门控离子通道示意图化学门控和电压门控离子通道示意图在门控机制中开关至少经历三种不同状态的循环，即在门控机制中开关至少经历三种不同状态的循环，即静息关闭状态（静息关闭状态（closed resting state，R）开放状态（开放状态（open state，O）失活关闭状态（失活关闭状态（closed inactive state，I）刺激后激活刺激后激活 依

13、时逐渐失活依时逐渐失活 刺激后复活刺激后复活 A.L.Hodgkin 和和A.F.Huxley提提出出“模模型型”，他他们假设通道的开关是由、两个门来控制的。即们假设通道的开关是由、两个门来控制的。即 门状态门状态 门状态门状态 通道状态通道状态 关关 开开 开开 开开 开开 关关 2.离子通道病离子通道病n n离子通道病离子通道病离子通道病离子通道病（Ionic ChannelpathiesIonic Channelpathies）是离子通道是离子通道是离子通道是离子通道结构缺陷所引起的疾病，也称为离子通道缺陷性疾结构缺陷所引起的疾病，也称为离子通道缺陷性疾结构缺陷所引起的疾病，也称为离子通

14、道缺陷性疾结构缺陷所引起的疾病，也称为离子通道缺陷性疾病。病。病。病。具体表现在编码离子通道亚单位的基因发生突具体表现在编码离子通道亚单位的基因发生突具体表现在编码离子通道亚单位的基因发生突具体表现在编码离子通道亚单位的基因发生突变或表达异常，或体内出现针对通道的病理性内源变或表达异常，或体内出现针对通道的病理性内源变或表达异常，或体内出现针对通道的病理性内源变或表达异常，或体内出现针对通道的病理性内源性物质时，导致性物质时，导致性物质时，导致性物质时，导致细胞激活、失活功能异常、细胞激活、失活功能异常、细胞激活、失活功能异常、细胞激活、失活功能异常、机体生机体生机体生机体生理功能紊乱，形成某

15、些先天性或后天获得性疾病，理功能紊乱，形成某些先天性或后天获得性疾病，理功能紊乱，形成某些先天性或后天获得性疾病，理功能紊乱，形成某些先天性或后天获得性疾病，主要累及神经、肌肉、心脏、肾脏等系统和器官主要累及神经、肌肉、心脏、肾脏等系统和器官主要累及神经、肌肉、心脏、肾脏等系统和器官主要累及神经、肌肉、心脏、肾脏等系统和器官。n n1990199019901990年年年年美美美美国国国国FontaineFontaineFontaineFontaine等等等等首首首首次次次次报报报报道道道道高高高高钾钾钾钾性性性性周周周周期期期期性性性性麻麻麻麻痹痹痹痹是是是是因因因因钠钠钠钠通通通通道道道道

16、亚亚亚亚基基基基基基基基因因因因突突突突变变变变所所所所致致致致，研研研研究究究究结结结结果果果果刊刊刊刊登登登登在在在在当当当当年的年的年的年的科学科学科学科学上，从而揭开了离子通道病研究序幕。上，从而揭开了离子通道病研究序幕。上，从而揭开了离子通道病研究序幕。上，从而揭开了离子通道病研究序幕。离子通道病的基本性质离子通道病的基本性质n n先先先先天天天天因因因因素素素素：随随随随着着着着分分分分子子子子生生生生物物物物学学学学技技技技术术术术的的的的发发发发展展展展，近近近近年年年年来来来来大大大大量量量量研研研研究究究究表表表表明明明明细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜上上上上的的的的电电电电压压

17、压压门门门门控控控控钠钠钠钠、钙钙钙钙、钾钾钾钾和和和和氯氯氯氯离离离离子子子子通通通通道道道道的的的的分分分分子子子子结结结结构构构构异常及离子通道基因缺陷或功能改变都可导致疾病的发生。异常及离子通道基因缺陷或功能改变都可导致疾病的发生。异常及离子通道基因缺陷或功能改变都可导致疾病的发生。异常及离子通道基因缺陷或功能改变都可导致疾病的发生。n n1995199519951995年年年年SchottSchottSchottSchott等等等等在在在在法法法法国国国国一一一一家家家家族族族族中中中中发发发发现现现现一一一一些些些些特特特特殊殊殊殊类类类类型型型型的的的的长长长长QTQTQTQT综

18、综综综合合合合征征征征病病病病例例例例，该该该该家家家家族族族族成成成成员员员员中中中中先先先先后后后后有有有有2 2 2 2人人人人发发发发生生生生心心心心脏脏脏脏猝猝猝猝死死死死，存存存存活活活活的的的的56565656人人人人中中中中，有有有有21212121人人人人受受受受累累累累。随随随随后后后后出出出出生生生生的的的的8 8 8 8人人人人，其其其其中中中中4 4 4 4人人人人携携携携带带带带该该该该基基基基因因因因，第第第第4 4 4 4代代代代未未未未出出出出生生生生者者者者经经经经宫宫宫宫内内内内诊诊诊诊断断断断，发发发发现现现现均均均均有有有有窦窦窦窦房房房房结结结结功功

19、功功能能能能异异异异常常常常。后后后后来来来来发现是细胞内锚蛋白异常所致。发现是细胞内锚蛋白异常所致。发现是细胞内锚蛋白异常所致。发现是细胞内锚蛋白异常所致。离子通道病的病因离子通道病的病因n n锚锚锚锚蛋蛋蛋蛋白白白白：是是是是细细细细胞胞胞胞骨骨骨骨架架架架锚锚锚锚蛋蛋蛋蛋白白白白（简简简简称称称称锚锚锚锚蛋蛋蛋蛋白白白白，AnkyrinAnkyrinAnkyrinAnkyrin），具具具具有有有有细细细细胞胞胞胞万万万万能能能能适适适适配配配配器器器器的的的的美美美美称称称称，广广广广泛泛泛泛的的的的存存存存在在在在于于于于细细细细胞胞胞胞内内内内，不不不不同同同同种种种种属属属属的的的

20、的锚锚锚锚蛋蛋蛋蛋白白白白具具具具有有有有高高高高度度度度同同同同源源源源性性性性，表明其对维持机体的正常功能具有重要作用。表明其对维持机体的正常功能具有重要作用。表明其对维持机体的正常功能具有重要作用。表明其对维持机体的正常功能具有重要作用。n n脊脊脊脊椎椎椎椎动动动动物物物物的的的的锚锚锚锚蛋蛋蛋蛋白白白白分分分分3 3 3 3类类类类，即即即即锚锚锚锚蛋蛋蛋蛋白白白白-R-R-R-R、锚锚锚锚蛋蛋蛋蛋白白白白-B-B-B-B及及及及锚锚锚锚蛋蛋蛋蛋白白白白-G-G-G-G，它它它它们们们们分分分分别别别别由由由由不不不不同同同同的的的的基基基基因因因因编编编编码码码码，基基基基因因因因

21、亦亦亦亦位位位位于于于于不不不不同同同同的的的的染染染染色色色色体体体体，其其其其中中中中锚锚锚锚蛋蛋蛋蛋白白白白-R-R-R-R在在在在神神神神经经经经元元元元及及及及横纹肌细胞亦高表达，锚蛋白横纹肌细胞亦高表达，锚蛋白横纹肌细胞亦高表达，锚蛋白横纹肌细胞亦高表达，锚蛋白-B-B-B-B和锚蛋白和锚蛋白和锚蛋白和锚蛋白-G-G-G-G在绝大多数细胞表达。在绝大多数细胞表达。在绝大多数细胞表达。在绝大多数细胞表达。n n由由由由于于于于30303030-45-45-45-45的的的的遗遗遗遗传传传传性性性性心心心心律律律律失失失失常常常常未未未未找找找找到到到到病病病病因因因因，说说说说明明明

22、明还还还还有有有有许许许许多多多多致致致致病病病病基基基基因因因因尚尚尚尚不不不不为为为为人人人人所所所所知知知知。锚锚锚锚蛋蛋蛋蛋白白白白基基基基因因因因突突突突变变变变的的的的发发发发现现现现可可可可导导导导致致致致遗遗遗遗传传传传性性性性心心心心律律律律失失失失常常常常，使使使使人人人人们们们们第第第第一一一一次次次次关关关关注注注注离离离离子子子子通通通通道道道道以以以以外外外外的的的的领领领领域域域域，拓拓拓拓宽宽宽宽了了了了人人人人们们们们的的的的思思思思路路路路，为为为为心心心心律律律律失失失失常常常常的的的的研研研研究究究究提提提提供供供供了一套新的思维模式。了一套新的思维模式

23、。了一套新的思维模式。了一套新的思维模式。离子通道病的病因离子通道病的病因n n疾疾疾疾病病病病因因因因素素素素：同同同同时时时时某某某某些些些些疾疾疾疾病病病病又又又又可可可可引引引引起起起起离离离离子子子子通通通通道道道道功功功功能能能能的的的的继继继继发发发发性性性性改改改改变变变变。如如如如高高高高龄龄龄龄、心心心心脏脏脏脏疾疾疾疾病病病病、电电电电解解解解质质质质紊紊紊紊乱乱乱乱（尤尤尤尤其其其其是是是是低低低低钙钙钙钙血血血血症症症症和和和和低低低低镁镁镁镁血血血血症症症症）、肾肾肾肾脏脏脏脏或或或或者者者者肝肝肝肝脏脏脏脏功功功功能能能能衰衰衰衰竭、心动过缓或者长间歇等。竭、心动

24、过缓或者长间歇等。竭、心动过缓或者长间歇等。竭、心动过缓或者长间歇等。离子通道病的病因离子通道病的病因n n药药药药物物物物因因因因素素素素：在在在在过过过过去去去去的的的的20202020多多多多年年年年中中中中多多多多达达达达23232323种种种种易易易易引引引引起起起起通通通通道道道道功功功功能能能能改改改改变变变变。抗抗抗抗心心心心律律律律失失失失常常常常药药药药奎奎奎奎尼尼尼尼丁丁丁丁、双双双双异异异异丙丙丙丙吡吡吡吡胺胺胺胺、普普普普鲁鲁鲁鲁卡卡卡卡因因因因酰酰酰酰胺胺胺胺、索索索索他他他他洛洛洛洛尔尔尔尔、多多多多非非非非利利利利特特特特、伊伊伊伊布布布布利利利利特特特特(胺胺

25、胺胺碘碘碘碘酮酮酮酮除除除除外外外外）；抗抗抗抗生生生生素素素素红红红红霉霉霉霉素素素素、克克克克拉拉拉拉霉霉霉霉素素素素、斯斯斯斯帕帕帕帕沙沙沙沙星星星星；抗抗抗抗疟疟疟疟药药药药氯氯氯氯喹喹喹喹、卤卤卤卤泛泛泛泛群群群群；抗抗抗抗精精精精神神神神失失失失常常常常药药药药氟氟氟氟哌哌哌哌啶啶啶啶醇醇醇醇、甲甲甲甲硫硫硫硫哒哒哒哒嗪嗪嗪嗪、匹匹匹匹莫莫莫莫齐齐齐齐特特特特；抗抗抗抗抑抑抑抑郁郁郁郁药药药药去去去去甲甲甲甲咪咪咪咪嗪嗪嗪嗪；胃胃胃胃肠肠肠肠动动动动力力力力药药药药西西西西沙沙沙沙必必必必利利利利；抗抗抗抗过过过过敏敏敏敏药药药药特特特特非非非非那那那那定定定定、阿阿阿阿司司司司咪

26、咪咪咪唑唑唑唑；镇镇镇镇痛痛痛痛药药药药美美美美沙沙沙沙酮酮酮酮。其其其其中中中中特特特特非非非非那那那那定定定定、阿阿阿阿司司司司咪咪咪咪唑唑唑唑、美美美美沙沙沙沙酮酮酮酮、西西西西沙必利被撤市或严格限制应用。沙必利被撤市或严格限制应用。沙必利被撤市或严格限制应用。沙必利被撤市或严格限制应用。离子通道病的病因离子通道病的病因离子通道病的分类离子通道病的分类n n钠通道病钠通道病钠通道病钠通道病 骨骼肌钠通道疾病骨骼肌钠通道疾病骨骼肌钠通道疾病骨骼肌钠通道疾病 心心心心脏脏脏脏疾疾疾疾病病病病：第第第第三三三三类类类类长长长长QTQT间间间间期期期期症症症症(LQT3)LQT3)、原原原原发发

27、发发性性性性心心心心室室室室纤纤纤纤颤颤颤颤(IVF)IVF)n n钾通道病钾通道病钾通道病钾通道病 AdersenAdersen s s 综合征综合征综合征综合征 神经性耳聋神经性耳聋神经性耳聋神经性耳聋 阵发性共济失调阵发性共济失调阵发性共济失调阵发性共济失调高血钾性周期麻痹高血钾性周期麻痹（HyperPP）先天性肌强直病先天性肌强直病（PC）钾离子恶化肌强直病（钾离子恶化肌强直病（PAM）非典型肌强直病非典型肌强直病（AM）n n钙通道病钙通道病钙通道病钙通道病低钾性周期性麻痹、家族性偏瘫型偏头痛、低钾性周期性麻痹、家族性偏瘫型偏头痛、低钾性周期性麻痹、家族性偏瘫型偏头痛、低钾性周期性麻

28、痹、家族性偏瘫型偏头痛、发作性共济失调发作性共济失调发作性共济失调发作性共济失调型、脊髓小脑共济失调型、脊髓小脑共济失调型、脊髓小脑共济失调型、脊髓小脑共济失调型、中央轴空症型、中央轴空症型、中央轴空症型、中央轴空症n n氯通道病氯通道病氯通道病氯通道病ClC-1ClC-1的突变引起肌强直、的突变引起肌强直、的突变引起肌强直、的突变引起肌强直、ClC-KClC-K与人类与人类与人类与人类BartterBartter s s 综合征综合征综合征综合征ClC-5ClC-5的突变引起的突变引起的突变引起的突变引起DentDent s s 病病病病3.钠离子通道病钠离子通道病电压门控性钠通道（电压门控

29、性钠通道（VGSCs）特性：特性：电压依赖性：电压依赖性：去极化去极化 通道激活通道激活 通道失活；通道失活；对对Na+的高度选择性；的高度选择性；激活和失活速度快；激活和失活速度快；有特异性激活剂和阻滞剂有特异性激活剂和阻滞剂。内向钠电流内向钠电流达最大效应达最大效应分类：分类：分类：分类：根据对钠通道阻滞剂的敏感性分为根据对钠通道阻滞剂的敏感性分为根据对钠通道阻滞剂的敏感性分为根据对钠通道阻滞剂的敏感性分为n n神经类钠通道神经类钠通道神经类钠通道神经类钠通道n n骨骼肌类钠通道骨骼肌类钠通道骨骼肌类钠通道骨骼肌类钠通道n n心肌类钠通道心肌类钠通道心肌类钠通道心肌类钠通道功能：功能：功能

30、：功能：n n心脏、神经和肌肉细胞的动作电位始于快钠通道的心脏、神经和肌肉细胞的动作电位始于快钠通道的心脏、神经和肌肉细胞的动作电位始于快钠通道的心脏、神经和肌肉细胞的动作电位始于快钠通道的激活；激活；激活；激活；n n对可兴奋细胞动作电位除极时初始内相电流负责；对可兴奋细胞动作电位除极时初始内相电流负责；对可兴奋细胞动作电位除极时初始内相电流负责；对可兴奋细胞动作电位除极时初始内相电流负责；n n维持细胞膜的兴奋性及其传导。维持细胞膜的兴奋性及其传导。维持细胞膜的兴奋性及其传导。维持细胞膜的兴奋性及其传导。基因学基础：基因学基础：基因学基础：基因学基础：n n研研研研究究究究资资资资料料料料

31、表表表表明明明明人人人人类类类类染染染染色色色色体体体体17q23(1717q23(17号号号号长长长长臂臂臂臂2323带带带带)位位位位上上上上钠钠钠钠通通通通道道道道 亚亚亚亚基基基基SCN4ASCN4ASCN4ASCN4A基基基基因因因因突突突突变变变变可可可可诱诱诱诱发发发发骨骨骨骨骼骼骼骼肌肌肌肌钠通道疾病；钠通道疾病；钠通道疾病；钠通道疾病；n n分分分分子子子子病病病病理理理理学学学学研研研研究究究究表表表表明明明明位位位位于于于于染染染染色色色色体体体体3p21-243p21-24上上上上编编编编码码码码心心心心肌肌肌肌通通通通道道道道（hH1hH1）SCN5ASCN5A突突突

32、突变变变变后后后后可可可可诱诱诱诱发发发发LQT3LQT3、SQTSQT、IVF(IVF(原原原原发发发发性性性性室室室室颤颤颤颤)、BrugadaBrugada综综综综合合合合征征征征(右右右右束束束束支支支支传传传传导导导导阻阻阻阻滞滞滞滞-多多多多行行行行性性性性室室室室速速速速-晕晕晕晕厥厥厥厥综综综综合合合合征征征征、意意意意外夜间猝死综合征外夜间猝死综合征外夜间猝死综合征外夜间猝死综合征)和进行性心肌传导缺陷。和进行性心肌传导缺陷。和进行性心肌传导缺陷。和进行性心肌传导缺陷。临床表现：临床表现：临床表现：临床表现：骨骼肌钠通道疾病骨骼肌钠通道疾病n n高血钾性周期性麻痹（高血钾性周

33、期性麻痹（高血钾性周期性麻痹（高血钾性周期性麻痹（HyperPPHyperPP）：）：）：）：呈呈呈呈一一一一过过过过性性性性肌肌肌肌无无无无力力力力或或或或麻麻麻麻痹痹痹痹，以以以以及及及及在在在在发发发发作作作作前前前前出出出出现现现现肌肌肌肌强强强强直直直直征征征征兆兆兆兆，通通通通常常常常发发发发作作作作于于于于运运运运动动动动后后后后休休休休息息息息时时时时或或或或摄摄摄摄入入入入富富富富K K+食食食食物物物物造造造造成血钾浓度升高引起。成血钾浓度升高引起。成血钾浓度升高引起。成血钾浓度升高引起。n n先天性肌强直病（先天性肌强直病（先天性肌强直病（先天性肌强直病（PCPC）：）：

34、）：）：肌肌肌肌肉肉肉肉强强强强直直直直，寒寒寒寒冷冷冷冷环环环环境境境境加加加加剧剧剧剧，被被被被动动动动的的的的高高高高强强强强度度度度肌肌肌肌肉肉肉肉活活活活动会引起长时期的肌无力。动会引起长时期的肌无力。动会引起长时期的肌无力。动会引起长时期的肌无力。n n 钾离子恶化肌强直病（钾离子恶化肌强直病（钾离子恶化肌强直病（钾离子恶化肌强直病（PAMPAM）：）：）：）：与与与与PCPC相相相相似似似似，肌肌肌肌肉肉肉肉在在在在静静静静息息息息后后后后再再再再活活活活动动动动时时时时出出出出现现现现僵僵僵僵硬硬硬硬症症症症状状状状，不不不不 表现温度依赖性，但可被摄入的表现温度依赖性，但可被

35、摄入的表现温度依赖性，但可被摄入的表现温度依赖性，但可被摄入的K K+所加剧。所加剧。所加剧。所加剧。n n 非典型肌强直病（非典型肌强直病（非典型肌强直病（非典型肌强直病（AMAM）：）：）：）：肌肉僵硬、温度的非依赖性及由胞外的肌肉僵硬、温度的非依赖性及由胞外的肌肉僵硬、温度的非依赖性及由胞外的肌肉僵硬、温度的非依赖性及由胞外的K K+浓度升高浓度升高浓度升高浓度升高 引起的影响。引起的影响。引起的影响。引起的影响。心脏钠通道疾病心脏钠通道疾病第三类长第三类长QTQT间期症间期症 (LQT3)(LQT3)：心心律律失失常常，心心电电图图QT间间期期延延长长，心心肌肌细细胞胞复复极极化化异异

36、常。病人意识突然丧失、抽搐、惊厥、昏厥甚至猝死。常。病人意识突然丧失、抽搐、惊厥、昏厥甚至猝死。原发性心室纤颤原发性心室纤颤 (IVF)(IVF)：心心跳跳陡陡然然过过速速（200400次次/min）且且无无规规律律，导导致致心心脏对大脑和整个机体供血紊乱。脏对大脑和整个机体供血紊乱。n nBrugada 综合征：综合征：患患患患者者者者大大大大多多多多为为为为男男男男性性性性，且且且且以以以以亚亚亚亚洲洲洲洲人人人人为为为为好好好好发发发发人人人人群群群群，临临临临床床床床特特特特征征征征是是是是昏昏昏昏厥厥厥厥、心心心心跳跳跳跳停停停停搏搏搏搏，发发发发作作作作时时时时心心心心电电电电图图

37、图图监监监监测测测测几几几几乎乎乎乎均均均均为为为为室室室室颤颤颤颤（VFVF）。心心心心电电电电图图图图QTQT间间间间期期期期延延延延长长长长，心心心心肌肌肌肌细细细细胞胞胞胞复复复复极极极极化化化化异常。病人意识突然丧失、抽搐、惊厥、甚至猝死。异常。病人意识突然丧失、抽搐、惊厥、甚至猝死。异常。病人意识突然丧失、抽搐、惊厥、甚至猝死。异常。病人意识突然丧失、抽搐、惊厥、甚至猝死。神经钠通道疾病神经钠通道疾病钠通道与癫痫、惊厥：钠通道与癫痫、惊厥：各种癫痫发作；良性家族性惊厥、热惊厥等。各种癫痫发作；良性家族性惊厥、热惊厥等。钠通道与疼痛：钠通道与疼痛：三叉神经痛、外周神经痛、慢性疼痛、炎

38、性疼痛等。三叉神经痛、外周神经痛、慢性疼痛、炎性疼痛等。4.钾钾离子通道病离子通道病分类：分类：分类：分类：n n 瞬时外向钾通道（瞬时外向钾通道（瞬时外向钾通道（瞬时外向钾通道（I Ito to）n n 延迟外向整流钾通道（延迟外向整流钾通道（延迟外向整流钾通道（延迟外向整流钾通道（I IK K）n n 内向整流钾通道（内向整流钾通道（内向整流钾通道（内向整流钾通道（Kir Kir）n n 钙激活钾通道（钙激活钾通道（钙激活钾通道（钙激活钾通道（K KCaCa）n n ATPATP敏感钾通道（敏感钾通道（敏感钾通道（敏感钾通道（K KATPATP ）n n 乙酰胆碱激活钾通道（乙酰胆碱激活钾

39、通道（乙酰胆碱激活钾通道（乙酰胆碱激活钾通道（K KAChACh ）n n 超速延迟整流钾通道（超速延迟整流钾通道（超速延迟整流钾通道（超速延迟整流钾通道（I IKur Kur）瞬时外向钾通道（瞬时外向钾通道（瞬时外向钾通道（瞬时外向钾通道（I Ito to）特性：）特性：）特性：）特性：n n电压依赖性：电压依赖性：电压依赖性：电压依赖性：I Itoto电流在细胞膜去极化时激活为外向电流在细胞膜去极化时激活为外向电流在细胞膜去极化时激活为外向电流在细胞膜去极化时激活为外向钾电流，其大小与细胞膜电位有关；钾电流，其大小与细胞膜电位有关；钾电流，其大小与细胞膜电位有关；钾电流，其大小与细胞膜电位

40、有关；n n时间依赖性：电流幅度与时间有关；时间依赖性：电流幅度与时间有关；时间依赖性：电流幅度与时间有关；时间依赖性：电流幅度与时间有关；n n频率依赖性：通道开放频繁，药物阻滞作用强；频率依赖性：通道开放频繁，药物阻滞作用强；频率依赖性：通道开放频繁，药物阻滞作用强；频率依赖性：通道开放频繁，药物阻滞作用强；n n失活：是心脏失活：是心脏失活：是心脏失活：是心脏I Itoto电流的标志性特征，指通道在去极电流的标志性特征，指通道在去极电流的标志性特征，指通道在去极电流的标志性特征，指通道在去极化电压作用下开放后构型改变，处于一种稳定的非化电压作用下开放后构型改变，处于一种稳定的非化电压作用

41、下开放后构型改变，处于一种稳定的非化电压作用下开放后构型改变，处于一种稳定的非导通状态。导通状态。导通状态。导通状态。瞬时外向钾通道（瞬时外向钾通道（瞬时外向钾通道（瞬时外向钾通道（I Ito to）功能：）功能：）功能：）功能：n nI Itoto是是是是心心心心肌肌肌肌细细细细胞胞胞胞动动动动作作作作电电电电位位位位复复复复极极极极的的的的重重重重要要要要因因因因素素素素，决决决决定定定定心心心心电电电电图图图图上上上上T T波波波波的的的的形形形形成成成成，并并并并与与与与缺缺缺缺血血血血损损损损伤伤伤伤的的的的细细细细胞胞胞胞反反反反应应应应有有有有关；关；关；关；n n参参参参与与与

42、与控控控控制制制制钙钙钙钙电电电电流流流流密密密密度度度度，I Itoto通通通通过过过过影影影影响响响响平平平平台台台台期期期期起起起起始始始始部部部部分，影响分，影响分，影响分，影响L-L-型钙电流。型钙电流。型钙电流。型钙电流。延迟外向整流钾通道延迟外向整流钾通道（I IK K）特性：特性：n n在在在在阶阶阶阶跃跃跃跃电电电电压压压压去去去去极极极极化化化化后后后后，其其其其膜膜膜膜电电电电导导导导变变变变化化化化有有有有一一一一段段段段明明明明显显显显的延迟而命名；的延迟而命名；的延迟而命名；的延迟而命名；n n时间依赖性；时间依赖性；时间依赖性；时间依赖性；n n电压依赖性。电压依

43、赖性。电压依赖性。电压依赖性。延迟外向整流钾通道延迟外向整流钾通道（I IK K）功能：功能：n nI Ik k具具具具有有有有明明明明显显显显的的的的种种种种属属属属差差差差异异异异性性性性。在在在在豚豚豚豚鼠鼠鼠鼠心心心心房房房房和和和和心心心心室室室室肌肌肌肌细细细细胞胞胞胞存存存存在在在在I Ik k通通通通道道道道，大大大大鼠鼠鼠鼠心心心心室室室室肌肌肌肌细细细细胞胞胞胞缺缺缺缺乏乏乏乏I Ik k通通通通道道道道，故故故故而而而而ADPADP短；短；短；短；n n限限限限制制制制NaNa+内内内内流流流流，I IKrKr和和和和I Iksks参参参参与与与与心心心心肌肌肌肌细细细细

44、胞胞胞胞动动动动作作作作电电电电位位位位的的的的复复复复极化过程，极化过程，极化过程，极化过程，I IKsKs为复极为复极为复极为复极2 2期的主要复极电流；期的主要复极电流；期的主要复极电流；期的主要复极电流；n nI IKrKr和和和和I IKs Ks 通通通通道道道道是是是是心心心心律律律律失失失失常常常常发发发发生生生生及及及及抗抗抗抗心心心心律律律律失失失失常常常常药药药药物物物物作作作作用用用用的重要靶点。的重要靶点。的重要靶点。的重要靶点。内向整流钾通道（内向整流钾通道（Kir）特性：）特性：n n整整整整流流流流特特特特性性性性：I Ik1k1电电电电流流流流在在在在负负负负于

45、于于于翻翻翻翻转转转转电电电电位位位位时时时时的的的的内内内内向向向向部部部部分分分分与与与与电电电电压压压压呈呈呈呈线线线线性性性性关关关关系系系系，而而而而正正正正于于于于翻翻翻翻转转转转电电电电位位位位时时时时不不不不呈呈呈呈线线线线性性性性关关关关系；系；系；系；n n电电电电压压压压依依依依赖赖赖赖性性性性：细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜超超超超极极极极化化化化时时时时激激激激活活活活为为为为内内内内向向向向钾钾钾钾电电电电流流流流，复极化过程表现为外向电流；复极化过程表现为外向电流；复极化过程表现为外向电流；复极化过程表现为外向电流；n n时间依赖性；时间依赖性；时间依赖性；时间依赖性；

46、n n失活：极度超极化时，失活：极度超极化时，失活：极度超极化时，失活：极度超极化时，I Ik1k1有快、慢两相失活表现；有快、慢两相失活表现；有快、慢两相失活表现；有快、慢两相失活表现；内向整流钾通道（内向整流钾通道（Kir）功能：）功能：n n决定细胞的兴奋性；决定细胞的兴奋性；n n防防止止由由于于Na+-K+泵泵的的作作用用而而使使膜膜超超极极化化大大于于钾的平衡电位和减少钾的丢失；钾的平衡电位和减少钾的丢失；n n减少由于持久的膜去极化时能量的耗竭；减少由于持久的膜去极化时能量的耗竭；n n调节血管平滑肌的舒缩活动。调节血管平滑肌的舒缩活动。内向整流钾通道（内向整流钾通道（内向整流钾

47、通道（内向整流钾通道（KirKir）功能）功能）功能）功能：钙激活钾通道（钙激活钾通道（钙激活钾通道（钙激活钾通道（K KCaCa）特性：）特性：）特性：）特性：n n分为大分为大分为大分为大(B)(B)、中、中、中、中(I)(I)、小、小、小、小(S)(S)电导型电导型电导型电导型K KCaCa；n n对电压和钙敏感；对电压和钙敏感；对电压和钙敏感；对电压和钙敏感；n nBKBKCaCa的的的的门门门门控控控控机机机机制制制制表表表表现现现现出出出出对对对对胞胞胞胞内内内内钙钙钙钙浓浓浓浓度度度度的的的的敏敏敏敏感感感感性性性性和和和和对对对对膜膜膜膜电电电电位位位位的依赖性；的依赖性；的依

48、赖性；的依赖性；n nIKIKCaCa具有内向整流特性；具有内向整流特性；具有内向整流特性；具有内向整流特性；n nSKSKCaCa的的的的门门门门控控控控机机机机制制制制有有有有别别别别于于于于BKBKCaCa和和和和 IKIKCaCa，明明明明显显显显缺缺缺缺乏乏乏乏电电电电压压压压依依依依赖赖赖赖性性性性，而对胞内钙浓度的敏感性却强于两者。而对胞内钙浓度的敏感性却强于两者。而对胞内钙浓度的敏感性却强于两者。而对胞内钙浓度的敏感性却强于两者。钙激活钾通道（钙激活钾通道（钙激活钾通道（钙激活钾通道（K KCaCa）功能：）功能：）功能：）功能：n n分布在除心肌细胞以外的血管平滑肌细胞、血管

49、内分布在除心肌细胞以外的血管平滑肌细胞、血管内分布在除心肌细胞以外的血管平滑肌细胞、血管内分布在除心肌细胞以外的血管平滑肌细胞、血管内皮细胞、神经细胞和其他组织细胞；皮细胞、神经细胞和其他组织细胞；皮细胞、神经细胞和其他组织细胞；皮细胞、神经细胞和其他组织细胞；n n在在在在VSMCVSMC除直接参与膜电位形成外，其主要功能在除直接参与膜电位形成外，其主要功能在除直接参与膜电位形成外，其主要功能在除直接参与膜电位形成外，其主要功能在于调控血管尤其是阻力血管的肌原性张力；于调控血管尤其是阻力血管的肌原性张力；于调控血管尤其是阻力血管的肌原性张力；于调控血管尤其是阻力血管的肌原性张力；n n参与维

50、持内皮细胞静息膜电位，调节钙离子内流；参与维持内皮细胞静息膜电位，调节钙离子内流；参与维持内皮细胞静息膜电位，调节钙离子内流；参与维持内皮细胞静息膜电位，调节钙离子内流；n n神经元表达多种神经元表达多种神经元表达多种神经元表达多种K Kcaca通道，在调节神经元兴奋性，放通道，在调节神经元兴奋性，放通道，在调节神经元兴奋性，放通道，在调节神经元兴奋性，放电频率和膜振荡中起重要作用。电频率和膜振荡中起重要作用。电频率和膜振荡中起重要作用。电频率和膜振荡中起重要作用。钙激活钾通道（钙激活钾通道（钙激活钾通道（钙激活钾通道（K KCaCa）分类：）分类：）分类：）分类：ATPATP敏感钾通道（敏感