非酒精性脂肪性肝病诊疗规范2022版.docx

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1、非酒精性脂肪性肝病诊疗规范2022版非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一种无过量饮酒和其他 明确肝损害因素，以肝实质 细胞脂肪变性为特征的临床病理综合征。在组织学上,NAFLD 分为非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver, NAFL)和非酒精 性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH )两种类型。NAFL的特点为有5%以上肝细胞大泡性为主的脂肪变， 可伴轻 度非特异性炎症;NASH的特点为有5%以上肝细胞脂肪变，合并小叶内炎症和肝细 胞气球样变性，可以无或

2、仅有轻度纤维化(F0-1,早期NASH),或合并显著纤维化或间隔纤维 化(F 21纤维化性NASH)、合并肝硬化(F 4,NASH肝硬化)。NASH可进展为肝硬化、肝 衰竭和肝癌。【流行病学】不同种族、不同年龄组男女均可发病。中东、欧美NAFLD患病率可达30%-40%,亚洲 国家NAFLD患病率25%o近年 来中国患病率不断上升，呈低龄化趋势，发达城区成人 NAFLD患病率在30%左右。体重指数(body mass index, BMI)正常的 成人NAFLD患病率也 高达10% oNAFLD患病率与代谢综合征、2型糖尿病、肥胖症流行相平行。国际上也提出用代谢 相关脂肪性肝病(metabol

3、ic associated fatty liver disease,MAFLD)命名的建议。NAFLD相关肝硬化和肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma ,HCC)通常发生于老年患者。 年龄50岁,BMI30kg/m代谢综合征、2型糖尿病、原发性高血压病是高危因素。NASH肝 硬化患者发生HCC风险明显增加。【病因与发病机制】NAFLD主要分为原发性和继发性两大类，通常所指的NAFLD是原发性的，与胰岛素 抵抗、肝细胞内过量非酯化脂肪酸有关;而继发性的NAFLD包括了由药物(胺碘酮、他莫 西芬 等)、广泛小肠切除、内分泌疾病等病因所致的脂肪肝。此外，NAFLD与一些少见的

4、 脂质代谢病(如无P-脂蛋白血症)和存在 严重胰岛素抵抗的罕见综合征(如脂肪萎缩性糖尿 病和Mauri- ac综合征等)有关。本病病因复如发病机制中，二次打击(twohits)”或“多重打击”学说已被广泛接受。 初次打击主要指胰岛素抵抗，肝 细胞内非酯化脂肪酸过载,引起大泡性脂肪变。第二次打击 主要为脂质过氧化产物增多，导致损伤肝细胞内质网应激加剧，细胞损伤凋亡;脂肪细胞因 子激活，星状细胞活化，促进肝纤维 化。“多重打击”学说即遗传因素（家族聚集、种 族.PNPLA3基 因多态变异）、环境因素（高热量饮食、久坐少动、胰岛素抵抗、肠道菌群 紊乱、脂肪细胞因子失调）共同导致NAFLD的发生和 进

5、展。【病理】常规进行NAFLD活动度积分（NAFLD activity score,NAS）和肝纤维化分期。NAS 积分（08分）：肝细胞脂肪变:0分,66%, 小叶内炎症（20倍镜计数坏死灶）：。分，无；1分，V2个;2分,24个；3分，4个。 肝细胞气球样变：0分，无；1分,少见；2分，多见。NAS为半定量评分系统,NAS4分则可诊断NASH,介于两者 之间者为NASH可能。不伴有小 叶内炎症、气球样变和纤维化，但肝脂肪变33%者为NAFL, 脂肪变达不到此程度者仅称为肝细胞脂肪变。肝纤维化分期（。4期）：0期，无纤维化；1期,肝腺泡3带轻、中度窦周纤维化或仅 有门静脉周围纤维化;2期，腺

6、泡3带窦周纤维化合并门静脉周围纤维化;3期,桥接纤维化;4 期，高度可疑或确诊肝硬化。【临床表现】NAFLD起病隐匿，发病缓慢，常无症状。少数患者可有乏力、肝区隐痛或上腹胀痛等 非特异症状。严重脂肪性肝炎可出现黄疸、食欲减退、恶心、呕吐等症状。部分患者可有 肝大。失 代偿期的肝硬化患者临床表现与其他原因所致的肝硬化相似。体检：30%100% 的患者存在肥胖;50%患者有肝大,表面光 滑，边缘圆钝，质地正常,无明显压痛。进展至肝 硬化时，患者 可出现黄疸、水肿、肝掌、蜘蛛痣等慢性肝病体征及门静脉高压症。【实验室检查】血清转氨酶（ALT/AST）上升25倍常见于NASH患者，但不反映NAFLD严重

7、程度。 30%的NAFLD患者Y-GT可升高23倍。肝硬化和肝衰竭时，可出现血清白蛋白和凝血酶 原时间异常。30%-50%的NASH患者存在血糖增高或高脂血症。近来，合并代谢综合征、 2型糖尿病、ALT和细胞角蛋白片段（CK18）持续升高的NAFLD提示进展为NASH可能 大。NAFLD纤维化评分或FIB-4指数有助于判断是否发生桥接纤维化（S3）或肝硬化。【辅助检查】（一）超声检查 当肝脂肪沉积超过30%时，可检出脂肪 肝,肝脂肪含量达50%以上时，超声诊断敏感度可达90%。弥 漫性脂肪肝表现为肝脏近场回声弥漫性增强，远场回声逐渐 衰 减，肝内管道结构显示不清。（二）CT弥漫性脂肪肝表现为肝

8、的密度（CT值）普遍降低，增强后肝内血管显示非常清楚，其形态走向均无异常。0.7肝脾CT比值w L0为轻度；肝脾比值0.5VCT比值 W0.7为中度;肝脾CT比值W0. 5者为重度脂肪肝。CT诊断脂肪肝的特异性优于B超。（三） 瞬时弹性成像诊断受控衰减参数（CAP）诊断肝脏 脂肪变敏感性高，（可检 出超过5%肝脏脂肪变），稳定性强。当BMI30kg/m皮肤距肝包膜超过25mm时,诊断 准确性受干扰。（四） MRI磁共振波谱分析可以检出5%以上的脂肪变 性、二维MRI也是无创性诊 断研究的热点，但是花费高。（五） 肝穿刺活检仍是诊断NASH的“金标准”。指征：经常规检查和诊断性治 疗仍未能确诊的

9、患者。存在脂肪性肝炎和进展期肝纤维化风险，但临床或影像学缺乏肝 硬化证据者。鉴别局灶性脂肪性肝病与肝肿瘤及某些少见疾病如血色病、胆固醇酯贮积 病和糖原贮积病。血清铁蛋白和铁饱和度持续增高者推荐进行肝活检，尤其是存在血色 沉着病C282Y基因纯合子或杂合子突变的患者。【诊断】明确NAFLD的诊断必须符合以下3项条件:无饮酒史或饮酒折合乙醇量每周V 140g （女性V70g/周）；除外病毒性 肝炎、药物性肝病、Wilson病、全胃肠外营养、自 身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病;肝脏组织学表现符合脂肪性肝病的病理学诊 断标准。【鉴别诊断】（一）酒精性肝病 酒精性肝病和NAFLD在组织学特征、临床

10、特点和实验室检查存在 一定的重叠。故而应重视病史、体 检信息的采集。NAFLD常为肥胖和/或糖尿病、高血脂 患者，AST/ALT比值V I。酒精性肝病则一般病情较重，血清胆红素 水平较高,AST/ALT 比值2；常见组织学表现如Mallory小体、胆管增生、巨大线粒体等在NAFLD中常不明 显;一般发生于每日饮酒量超过40g （女性每日超过20g）的长期酗酒者，无饮酒 史或每周 饮酒量小于140g基本可以排除酒精性肝病。但是每周饮用乙醇介于少量（男性 140g/周， 女性70g/周）和过量（男性280g/周，女性140附周）之间的患者，其血清酶学异常和 脂肪肝原因常难以界定，需考虑酒精滥用和代

11、谢因素共存可能。（六） 其他可导致脂肪肝的肝病NASH需与慢性病毒性 肝炎（基因3型丙肝）、自身 免疫性肝炎、早期Wilson病等可导 致脂肪肝的肝病相鉴别。NASH肝细胞损害、炎症和纤 维化主 要位于肝小叶内，且病变以肝腺泡3区为重;其他疾病的肝组 织学改变主要位于门 静脉周围等特征，病史资料、肝炎病毒标 志、自身抗体和铜蓝蛋白等检测有助于相关疾病 的明确诊断。NASH如存在血清铁及铁饱和持续性增高，需与血色病相鉴别。（三）其他原因导致的脂肪肝还需除外药物、全胃肠外 营养、炎症性肠病、甲状腺功 能减退、库欣综合征、无P脂蛋白血 症及一些与胰岛素抵抗有关的综合征导致脂肪肝的特 殊情况。【治疗】

12、首要目标:改善胰岛素抵抗,防治代谢综合征和终末期靶 器官病变;次要目标:减少肝脏 脂肪沉积，避免“多重打击”导致NASH和肝功能失代偿。包括病因治疗、饮食控制、运动 疗法和药物治疗。（-）病因治疗针对原发病和危险因素予以治疗，如减 少体重和腰围、合理控制血糖和血 脂、纠正营养失衡等。（二）控制饮食和适量运动是治疗关键。建议低热量低 脂平衡饮食，肥胖成人每日热量 摄入需减少500-1 OOOkcal。避 免久坐少动,坚持中等量有氧运动（每周至少150分钟）。体重 下降3%5%可以改善肝脂肪变，体重下降10%并维持一年以上可以改善肝纤维化。（三）药物治疗1 .胰岛素增敏剂改善胰岛素抵抗,纠正糖脂代

13、谢紊乱。廛哩烷二酮类胰岛素增敏剂，可 改善NASH患者肝脏病理异 常。二甲双月底可以改善胰岛素抵抗、血清转氨酶异常,但不改善 NASH的肝脏病理改变，不推荐用于NASH治疗。胰高血糖 素样肽-1类似物如利拉鲁肽治 疗NAFLD或NASH有一定前景。如无明显肝功能异常、失代偿期肝硬化,NAFLD患者可安 全使用血管紧张素D受体阻 滞剂降血压，他汀类、依折麦布调 脂治疗。Omega-3可推荐用于NAFLD患者高甘油三酯治 疗。2 .抗氧化剂 维生素E800IU/d应用2年可作为无糖尿 病的NASH成人的一线治疗药物。 但尚未推荐用于合并糖尿 病和NASH相关肝硬化患者。3 .有研究提示己酮可可碱可

14、改善NASH个体肝酶和组织 学表现。其他如奥贝胆酸、 PPARo/Y激动剂、ASK-1抑制剂等 也显示出良好治疗前景。4 .护肝抗炎药无足够证据推荐NAFLD/NASH患者常规使用护肝药物。可以根据疾病 的活动度、病期、药物的效能选 择以下药物:必需磷脂、还原型谷胱甘肽、水飞蓟素等。5 .中医药治疗常用中药有丹参、泻泽、草决明、山楂、柴胡等。（四）外科手术1 .减肥手术 对于2型糖尿病患者、中度肥胖伴保守治疗 不能有效控制血糖的2型糖 尿病患者，减肥手术可显著改善肝组织学损伤。但对于NASH肝硬化患者,安全性和有效 性尚未确定。2 .肝移植 推荐肝衰竭晚期NASH患者进行肝移植。然 而部分患者肝移植后容易复发, 并迅速进展至NASH和肝硬化，可能与遗传及术后持续性高脂血症、糖尿病和皮质激素治 疗等有关。BMI40kg/m2不宜做肝移植。【随访】大多数NAFLD呈良性经过。少数NASH患者可进展为肝 硬化、肝衰竭或肝癌。NASH 合并肝硬化的患者应进行食管胃底静脉曲张和HCC筛查。