药品GMP指南：原料药-文件与记录.docx

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1、药品GMP指南：原料药文件与记录探讨问题而如何制定质量目标“要建立哪些记录s建立记录的原则和核心面物料整个过程中的“可追溯性”和“正确性”如何保证才批生产记录由谁负责审核，如何规定审核的范围和内容包含内容质量标准； 设备日志；标签和包装材料的记录； 生产工艺规程；批生产记录/批包装记录； 实验室控制记录；批生产记录的审核。质量标准【法规要求】药品生产质量管理规范（2010年修订）原料药附录第二十五条 企业应当根据生产工艺要求、对产品质量的影响程度、物料的特性以及对供应 商的质量评估情况，确定合理的物料质量标准。第二十六条中间产品或原料药生产中使用的某些材料，如工艺助剂、垫圈或其他材料，可 能对

2、质量有重要影响时，也应当制定相应材料的质量标准。【背景介绍】由于原料药的生产过程中所涉及的物料、辅助材料、中间过程物料等有其自身的特点，同时， 原料药的包装和标识也具有特殊性，因此，本节就这一问题进行讨论。【技术要求】应当为原料、中间体（必要时）、原料药和标签及包装材料建立书面成文的质量标准。此外，应当酌情为工艺助剂、垫片或其他在中间体或原料药生产中使用的能决定性地影响质 量的物料制订质量标准。应当为过程控制制订书面成文的标准。质量标准的要点包括： 对原料、中间体、原料药和标签及包装材料应建立适当的质量标准。 原料药应符合药典标准。 API起始物料/原料/中间体不必须执行药典标准，而应按照产品

3、需求建立适当的标准。原 料质量标准的建立可以参照研发报告的相关内容，原料采购合同可以引入相关质量标准。接 收、取样、检测部门应熟悉相关的标准。对过程控制应建立适用的标准。【实施指导】质量标准的建立都应是书面的。原料药除了符合药典标准外，通常还会有企业内控标准。这可能来自客户的要求，比如对微 粉物料的颗粒度要求，对晶形的要求等。同时，企业也可以通过对产品质量的分析，建立自不同记录审核内容示例记录类型生产部门审核内容质量部门审核内容批生产记录（中间体，非关键）记录完整住，记录是否符合要求，操作是否符合 工艺规程，有无偏差等可以委派生产部门自行审核批生产记录（关键步骤）批包装记录记录完整性，记录是否

4、符合要求，操作是否符合，艺规程，有无偏差等记录完整性，关键参数是否 符合，涉及的偏差、变更等 是否解决批检验记录（中间体，过程控制等非关键步噱）记录完整性，正确性，记录是否符合要求，有无检验结果超标和其他偏差等可以委派实验室执行审核批检验记录（终产品，关键步骤）记录完整性，正确性，记录是否符合要求，有无 检验结果超标和其他偏差等记杲完整性，所有结果是否 符合，涉及的偏差、变更是 否解决等偏差应按照既定的程序进行调查，放行前应对所有相关偏差进行审核，并对调查情况和导致偏差原因进行评估，以判定是否可以放行。00S应按照既定的程序进行调查处理，决定放行还是拒绝。需特别注意：如批次是某变更的生产试验/

5、验证批，应该在变更批准实施之后放行。己的内控标准，并定期审核其适用性。一般来讲，内控标准必须符合或高于其所应符合的药典标准。不同物料质量标准建立的原则见表6-1 o表6-1不同物料质量标准建立的原则项目质量标准说明企业内部标准中国药典标准API起始原料VX与普通原料相比应更详细其他原料以及溶媒VX应当考虑工艺需要和供应商的质量水 平来建立中间体V （必要时）X一般情况下可以不建立质量标准，某 些中间体的某项指标对最终产品的质 量有影响，则可以建立相应的质最标 准进行控制原料药VV如果客户有特殊要求，可以建立额外 的内部标准标签VV标热木身的材料标准并作强制性建立， 但内容必须符合相应的标准内包

6、材7X内包材上如有印刷内容视同标签管理工艺助剂、垫圈或其他 材料VX特别是与产品接触的，会对产品的质鼠产生影响的材料过程控制VX过程控制质量标准可以是个他围 （如 pH6-8）设备使用日志【法规要求】药品生产质量管理规范（2010年修订）第七十二条应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。 第八十六条用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清 洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。【背景介绍】设备使用日志（equipment logbook ）是追溯设备的使用情况的重要文件。不但记录了设备用 于生产和清洁的信

7、息，也记录了其维修、维护、保养的信息。【技术要求】在原料药的生产中，应该对主要或关键设备及其辅助设备或设施建立设备日志。设备日志中 应该详细地记录设备的动态，包括生产的产品/中间体的名称及批号和日期/时间；清洁/消 毒/灭菌的日期；再清洁的日期；维修、维护或保养的日期；各种验证和再验证活动的日期。 并有操作人/清洁人的签名，和复核人的签名。对于实验室的检测设备，也应该建立日志，详细内容参见本丛书质量控制实验室与物料系 统分册质量控制实验室部分。主要或关键设备通常指反应器（包括溶液配置罐、反应罐、结晶罐、蒸微器等）、过滤器、 离心机、干燥机等其他一些设备。除此之外，这些设备所带的附属设备和物料有

8、接触的比如 泵、冷凝器、连接软管等，可以不单独建立日志，但应并入相应所属设备的日志中。【实例分析】设备使用日志示例设备使用日志示例见表6.2 o表6-2设备使用日志示例XXX规程XX版本附件X 日志设备名称：设备编号:日期时间设备活动备注签名/日期2010-10-5A A A20100908001批生产投料无刘兵/2O1O-1O-52010-10-20AAA生产后清洁无李华/2010-10-202010-11 -23换搅拌见维修报告XXXXX张峰/2010-11 -23说明：在项目一栏中应该记录设备所进行的活动。比如：设备用于生产，可将相关的产品及 批号记录下来；设备清洁时可以记录清洁的类型（

9、比如，简单清洁，大清洁，过清洁有效期 再清洁）；当设备有维护、维修、验证活动时，可以记录相应的情况以及相关的维修单或验 证文件的标号，用以对设备的所有活动进行追溯。当对设备进行检查发现异常情况时，可在 备注栏内记录。表6-2只是一个示例，实际实施过程中各企业可以根据具体情况进行设计，目的是将和该 设备相关的活动记录下来，以便追溯用。原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录【技术要求】关于原料、中间体、标签和包装材料的记录管理，其核心是“可追溯性”和“正确性”。记 录的目的是为了确保在供应链出现任何差错时，既可以往回追溯到供应商的生产记录，又可 以往前追溯到相关API批交付给的具体客户。也是为

10、了通过记录保证生产过程中用到的原料, 中间体，包材和标签都符合既定的标准，同时不会发生混淆。所以在建立原料，中间体，标 签和包装材料的记录时，应围绕并保证“可追溯性”和“正确性二ICH Q7和其他国际法规/指南均提出建立相应记录的建议，总结如下： 每次到货的每批原料、中间体、标签和包装材料的标识和数量；供应商的名称和地址、供 应商代码，或其他识别号码；物料接收编号和接收日期；如供应商与生产商不一致，还应包括生产商的名称和地址； 所进行的任何测试或检查结果，以及由此得出的结论；跟踪物料使用的记录； 检查和审核标签和包装材料与规定标准符合度的记录文件；对拒收的原料、中间体或标签和包装材料的最终处置

11、的记录； 标签的管理应该受控；应建立标签的打印、领用、发放、使用、退回/销毁的记录；已批准的标准的标签模版应当保留，用来与发放的标签作比较； 企业有时会需要对物料进行分装或对剩余物料进行重新包装，在这种情况下一定要保证有 相应的包装记录。包装记录应至少包括批号、装量、件数等信息，关键是一定要保证与原包 装之间的可追溯性。【实施指导】企业应建立一系列规程，规定原料、中间体、包装材料的管理应建立哪些记录，以保证追溯 性的清晰性和方便性。举例说明，可以通过如下文件实现相关的记录要求： 合格供应商和生产商清单，其中包括供应商、生产商名称、代码（如果有）、地址等信息。 收货记录。记录每个物料每次收货的数

12、量、代码、供应商批号，并给出企业的内部批号。这里需特别强调的是，一定要保证企业内部批号的唯一性。 物料检验记录，物料检验报告或分析报告单和/或放行单。 仓库分发记录。 车间领料记录。 物料使用记录。物料使用记录可以并入批记录中。由于标签的重要性和特殊性，下面特别介绍一下标签的管理。标签应由专人负责管理，其管理流程可以分为三大步骤（表6.3） o模版确立； 印制，审核保管；使用。表6-3标签管理流程记录示例模版确立印制，审核保管使用标签设计， 审核批准按模版统一卬制/打印空白标 签审核，专人保管饮用申请发放使用退回无效标签须销毁建立标签的审核、登记、领用、发放、使用、收回及销毁记录； 标签的保管

13、应受控，应由专人负责还有以下问题需要加以关注： 经批准的标签模板可以不是标签本身，可以是相关经批准的一套数据。批记录中应保留一 份标签原件，以证明与模板一致，并且填写的内容符合要求；在原料药的生产中，会用到人工填写的空白标签，此标签应该和印刷的标签按同等要求管 理。生产工艺规程【法规要求】药品生产质量管理规范（2010年修订）原料药附录第二十七条原料药的生产工艺规程应当包括：（-）所生产的中间产品或原料药名称。（-）标有名称和代码的原料和中间产品的完整清单。（三）准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不固定， 应当注明每种批量或产率的计算方法。如有正当理由，可制定

14、投料量合理变动的范围。（四）生产地点、主要设备（型号及材质等）。（五）生产操作的详细说明，包括：1 .操作顺序；.所用工艺参数的范围；2 .取样方法说明，所用原料、中间产品及成品的质量标准；.完成单个步骤或整个工艺过程的时限（如适用）；3 .按生产阶段或时限计算的预期收率范围；.必要时，需遵循的特殊预防措施、注意事项或有关参照内容；4 .可保证中间产品或原料药适用性的贮存要求，包括标签、包装材料和特殊贮存条件以及 期限。【背景介绍】GMP对原料药生产工艺规程的要求，和ICH Q.7中对于MP&CR （master production and controlrecord,主生产和控制记录）的相

15、关要求相似。在ICH Q7中，MP&CR就是指的批记录的母本， 包括批生产记录和批包装记录的母本。【技术要求】2010版GMP对生产工艺规程应该包括的内容做了详细的规定，各企业可以根据实际情况, 增加相应的内容，如：关键工艺参数及其范围等。【实施指导】生产工艺规程一般根据产品的开发报告和产品的验证结果来制定，内容应和注册要求一致, 通常由生产部门编写，当有多个生产地点，使用同样的生产工艺，生产同样的产品，也可由 技术部门编写，然后由包括质量部门的其他相关部门进行审核以及批准发放。生产工艺规程 应该包括所有的工艺信息、物料信息、设备信息以及其他的法规要求的相关信息。生产工艺规程属于受控文件，在发

16、生变更的时候，应该按照相应的变更管理规程进行。文件 中应该显示相关的修订历史，以保持其良好的可追溯性。对于旧版的生产工艺规程应该按照 预先设定的保存年限归档保存。某些情况下，批生产记录的母本和生产工艺规程可以是同一个文件，但这并不是必须的，各 企业可以根据实际情况来实施。详见实例分析。【实例分析】某公司希望将批记录的母本和生产工艺规程合并，在批记录母本修订时，参照法规中对生产 工艺规程所要求的所有信息、，将生产工艺规程所需要信息和批记录母本中已经有的信息进行 比较，然后把生产工艺规程中要求的信息全部加入批记录母本。这样使得批记录的母本满足 了生产工艺规程的所有要求，两个文件合二为一。批生产记录

17、及批包装记录【法规要求】药品生产质量管理规范（2010年修订）第一百七十一条每批产品均应当有相应的批生产记录，可追溯该批产品的生产历史以及与 质量有关的情况。第一百七十二条 批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应 当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。第一百七十三条原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批 准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录，每批产品的生产只能 发放一份原版空白批生产记录的复制件。第一百七十四条在生产过程中，进行每项操作时应当及时记录，操作结束后，应当由生产 操作人员确认并签

18、注姓名和日期。第一百七十五条 批生产记录的内容应当包括：（-）产品名称、规格、批号；（二）生产以及中间工序开始、结束的日期和时间；（三）每一生产工序的负责人签名；（四）生产步骤操作人员的签名；必要时，还应当有操作（如称量）复核人员的签名；（五）每一原辅料的批号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数 量）；（六）相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号；（七）中间控制结果的记录以及操作人员的签名；（八）不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算；（九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报 告，并经签字批准。第一百

19、七十六条 每批产品或每批中部分产品的包装，都应当有批包装记录，以便追溯该批 产品包装操作以及与质量有关的情况。第一百七十七条 批包装记录应当依据工艺规程中与包装相关的内容制定。记录的设计应当 注意避免填写差错。批包装记录的每一页均应当标注所包装产品的名称、规格、包装形式和 批号。第一百七十八条 批包装记录应当有待包装产品的批号、数量以及成品的批号和计划数量。 原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求与原版空白的批生产记录相同。第一百七十九条 在包装过程中，进行每项操作时应当及时记录，操作结束后，应当由包装 操作人员确认并签注姓名和日期。第一百八十条 批包装记录的内容包括：（-）产品名

20、称、规格、包装形式、批号、生产日期和有效期；（二）包装操作日期和时间；（三）包装操作负责人签名；（四）包装工序的操作人员签名；（五）每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量；（六）根据工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果；（七）包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号；（八）所用印刷包装材料的实样，并印有批号、有效期及其他打印内容；不易随批包装记录 归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品；（九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报 告，并经签字批准；（十）所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、 实

21、际产量以及物料平衡检查。【背景介绍】批生产记录和批包装根据现行批准的工艺规程的相关内容制定。制定好的批生产记录、批包 装记录经批准后，以原版空白批记录的形式存在。使用时，在受控的条件下复制和发放。【实施指导】对于原料药产品，原版空白批生产记录主要包括以下内容： 要生产的中间体或原料药的名称。 完整地列出原料和中间体的名称和代码。 准确说明所用的每种原料或中间体的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不是固 定的，应当写明每批的批量或产率的计算方法。投料量可以是一个被证明过的范围。 生产地点及使用的主要设备。 详细的生产规程，包括：0操作顺序；0工艺参数的范围；0取样指令，过程控制（IPC）及

22、其认可标准；某些情况下，要说明完成某一工序和/或整个工艺过程的时间； 在某一工艺阶段或时间的预期产率。 操作注意事项、安全注意事项。 中间体或原料药的适宜贮存规定，其标签和包装材料，某些情况下写明特殊的贮存条件和 时间限制，以确保其使用。 每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量。实验室控制记录【法规要求】药品生产质量管理规范（2010年修订）第二百二十一条质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求：（一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件：L质量标准；.取样操作规程和记录；2 .检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；.检验报告或证书；3 .必要的环境监测操作规

23、程、记录和报告；.必要的检验方法验证报告和记录；4 .仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。（-）每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯 该批药品所有相关的质量检验情况；（三）宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的 微生物监测数据）；（四）除与批记录相关的资料信息外，还应当保存其他原始资料或记录，以方便查阅。第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（五）检验应当有可追溯的记录并应当复核，确保结果与记录一致。所有计算均应当严格核 对；（六）检验记录应当至少包括以下内容：1 .产品或物料的名称

24、、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不 同）的名称或来源；.依据的质量标准和检验操作规程；2 .检验所用的仪器或设备的型号和编号；.检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；3 .检验所用动物的相关信息；.检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度；4 .检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号；.检验日期；5 .检验人员的签名和日期；.检验、计算复核人员的签名和日期。（七）所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制），均应当按照经质量管理部门批准的 方法进行，检验应当有记录；第二百二十五条 企业按规

25、定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。留样应当至少符合以下要求：（三）成品的留样：5.留样观察应当有记录；第二百二十六条 试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求：（二）应当有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应当在试剂、试液、培养基的容器 上标注接收日期；（四）试液和已配制的培养基应当标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（包 括灭菌）记录。不稳定的试剂、试液和培养基应当标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴 定液还应当标注最后一次标化的日期和校正因子，并有标化记录；（五）配制的培养基应当进行适用性检查，并有相关记录

26、。应当有培养基使用记录；（六）应当有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和 相应记录；第二百二十七条标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求：（三）企业如需自制工作标准品或对照品，应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制 备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对 照品进行标化，并确定有效期，还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量 在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录。【背景介绍】实验室的记录特别多，因此要特别注意记录的控制。通常受控的记录包括但不限于： 检验记录及其报告（包括原材料的检验、过程

27、控制的检验，中间体的检验、产品的检验，稳 定性测试的检验，环境，纯水等常规检测）、留样存放和观察记录、标准品的标定及使用记 录、标准液的配制标化记录、培养基配制记录、溶液配制记录、仪器设备使用/校验记录、 检定菌的各种记录、00S记录等。【实施指导】实验室的各种受控的记录应该遵循文件的通用管理规则及生命周期，并保持其在实验室内受 控。实验室的检验记录应该由实验室的相关人员根据相应的分析方法制定，并由包括QA的相关 部门进行批准。经过批准的检验记录母本应该由QA或QC部门保存并控制，按照检验的需 求进行授权发放。受控记录都要根据实际使用的情况按需发放，并在相应的记录上做好受控 的标记。可以使用盖

28、受控章的方式，也可以在一本记录上打上相应的页码，对于散页，可以 将其集中后加上相应的附件并编页码，以保持记录的完整性及受控。检验记录设计时应该使其包括以下的内容和记录： 检验记录应详细地记录样品的名称或来源、批号或编号、取样的日期、收样的日期；相关的检验方法，或者其参引文献； 样品的称重或计量；所用的标准品、标准溶液批号/编号； 所用的仪器设备的编号；所有的仪器设备上的原始读数； 计算的方法和计算的过程；计算的结果以及和接受标准的比较； 每一个测试都必须有相应的分析员签名和日期，并由第2名分析员进行复核，最后由QC 和QA负责人进行审核。对于检验记录，一般做法是将相关的分析方法具体步骤或者其参

29、引预先设计在记录上。使用 时只需将相关的实验结果记录在相应的位置上，如果需要，通过一定的计算后获得相应的结 果，相关的计算公式也可以预先设计在检验记录中。所有的仪器打印的结果，应该和检验记录一起保存，尽量避免用热敏纸的打印作为记录保存, 如果有热敏纸的记录，应该将相关的热敏纸复印后和原始记录一起保存。这里所指的打印结 果不仅包括色谱光谱等仪器设备的，也包括天平等辅助设备的打印结果。如有00S发生，在检验记录中应该注明相关00S调查的文件的编号。检验记录也应该有版本的控制，以保证现场操作所用的记录是批准过的最新版本，并且和最 新的分析方法相一致。过程分析/中间体分析的检验记录同样也应该受控，对记

30、录的要求也不应该降低。对于每一台检验仪器/设备，应该有仪器/设备的使用日志，包括该仪器设备的编号、设备的 名称、使用日期、检验的内容、校验的日期和内容、使用/校验人的签字。仪器设备的日志 应该放置在相应的仪器设备的周围，以方便操作人进行记录。日志应该由相关的负责人定期 审核。批生产记录审核【技术要求】批记录一般由生产部门做第一轮审核，由质量部门进行最终审核并放行。审核的内容/关注 点有所不同：关键工序的批记录和实验室控制记录应当由质量部门审核和批准；非关键性工 序的生产和实验室控制记录可按照经质量部门批准的程序，由有资格的生产人员或其他部门 审核。当然一般情况下，生产部门和其他部门也应当对关键

31、工序的批记录进行预审。产品须由与生产部独立的质量部门放行，质量部门可将发放中间体的职责和权力委派给生产 部门，运往生产商控制范围以外的中间体除外。应该有SOP明确规定了批记录的审核及产品放行的程序，明确审核范围和责任。ICH Q7指出批准批记录和实验室控制记录应按照既定的书面程序进行，以保证放行或分发 前确定中间体或原料药符合规定标准。在产品放行前，所有的偏差、00S、变更都得到了充分的调查，并在放行前进行了充分的评 估。在批放行前，所有偏差、00S都应当作为批记录的一部分进行审核。【实施指导】企业应制定SOP,明确各部门的审核责任和范围。建议企业建立明确的文件，规定哪些生产 操作和检验记录是

32、关键的，即这些内容必须由质量部门审核。规定应是具体的。批记录审核过程中（包括生产部门和质量部门的审核），应该检查： 是否有被操作人员遗漏的偏差，包括但不限于以下内容： 与工艺参数、中控标准的不符合；0是否有遗漏；0记录是否符合要求，如是否有难辨认的更改。 工艺参数、操作的符合性。关键工艺参数、操作应由质量部门进行最后审核。 对质量标准的符合性。 检验结果超标调查结果和报告。 偏差报告的调查情况。所有已发现的偏差是否已在批记录上作了备注。 对于无菌原料药对环境监控和水系统监控数据的审核。 报告的偏差对产品质量的影响。 用途判定。批生产记录通常由生产部门进行初审，质量部门进行放行前的最终审核。不同记录的具体审 定内容见下表，应该建立相关的规程明确各部门审定的职责和内容。放行应由质量部门负责。