第8章组合化学课件.ppt

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1、第第8章章组合化学与多样性导向合成组合化学与多样性导向合成本章内容本章内容组合化学的基本原理和技术组合化学的基本原理和技术小分子生物活性数据库小分子生物活性数据库高通量筛选高通量筛选多样性导向合成多样性导向合成4132应用应用58.1 8.1 组合化学组合化学 Combinatorial Chemistry 化学的中心任务化学的中心任务创造新的有各种功能的化学物质；创造新的有各种功能的化学物质；发展有效方法获得尽可能纯的单一的化合物发展有效方法获得尽可能纯的单一的化合物化学方法筛选小分子药物化学方法筛选小分子药物研发时间：研发时间：10年年筛选筛选8000-12000个化合物个化合物费用：费用

2、：10亿美元亿美元组合化学组合化学将化学合成、组合理论、计算机辅助设计结将化学合成、组合理论、计算机辅助设计结将化学合成、组合理论、计算机辅助设计结将化学合成、组合理论、计算机辅助设计结合一体合一体合一体合一体,在短时间内将不同构建单元（在短时间内将不同构建单元（在短时间内将不同构建单元（在短时间内将不同构建单元（buildingbuildingblockblock），根据组合原理，系统反复地共价连接，），根据组合原理，系统反复地共价连接，），根据组合原理，系统反复地共价连接，），根据组合原理，系统反复地共价连接，从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库，从而产生大批的分子多样性群体，形成化

3、合物库，从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库，从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库，通过高通量药效筛选，得到可能的有目标性能的通过高通量药效筛选，得到可能的有目标性能的通过高通量药效筛选，得到可能的有目标性能的通过高通量药效筛选，得到可能的有目标性能的化合物结构的一类策略和方法。化合物结构的一类策略和方法。化合物结构的一类策略和方法。化合物结构的一类策略和方法。Combinatorial ChemistryGeneration of Generation of Compound LibrariesCompound LibrariesHTSLibrary8.1.18.1.1组合化学的

4、基本原理组合化学的基本原理组合化学的基本原理组合化学的基本原理在同一个化学反应体系中加入不同的结构单元，在同一个化学反应体系中加入不同的结构单元，在同一个化学反应体系中加入不同的结构单元，在同一个化学反应体系中加入不同的结构单元，利用这些结构单元的排列组合，系统的合成大量的化利用这些结构单元的排列组合，系统的合成大量的化利用这些结构单元的排列组合，系统的合成大量的化利用这些结构单元的排列组合，系统的合成大量的化合物。合物。合物。合物。1 1个化学家用组合化学方法个化学家用组合化学方法个化学家用组合化学方法个化学家用组合化学方法2 26 6周的工作量周的工作量周的工作量周的工作量=10=10个个

5、个个化学家用传统化学方法花费一年的时间来完成。化学家用传统化学方法花费一年的时间来完成。化学家用传统化学方法花费一年的时间来完成。化学家用传统化学方法花费一年的时间来完成。组合化学的特点组合化学的特点a large number of different compounds simultaneouslyunder identical reactionin a systematic manner传统合成传统合成A+BAB AB被单独合成，反应产物将通过重被单独合成，反应产物将通过重结晶、蒸馏或色谱法得到分离纯化。结晶、蒸馏或色谱法得到分离纯化。组合化学组合化学A1-n1-n+B1-n1-nA1-

6、n1-nB1-n1-n不同的构建单元和组合，产生组合化学文库。不同的构建单元和组合，产生组合化学文库。Combinatorial SynthesisA1A2A3B1B2B3A1B1 A1B2A1B3A2B1 A2B2A2B3A3B1 A3B2A3B3化合物库化合物库组合文库组合文库组合化学反合化学反应产率高率高纯度高度高依依赖于一些技于一些技术，如固相合成。，如固相合成。组合化学围绕某一核心结构，侧链上变化不组合化学围绕某一核心结构，侧链上变化不同的取代基同的取代基The game with the large numbers!影响合成化合物总量的因素：影响合成化合物总量的因素：反应步骤数反应

7、步骤数反应步骤数反应步骤数建构单元数建构单元数建构单元数建构单元数库的大小：几十到几十万库的大小：几十到几十万DynamicCombinatorialChemistrySome possible directionsUse a ligand to make an ideal receptorUse a receptor to make an ideal ligand Optimise a self-folding structure Generate self-assembled aggregatesDynamicCombinatorialChemistrySome possible dire

8、ctionsUse a ligand to make an ideal receptorUse a receptor to make an ideal ligand Optimise a self-folding structure Generate self-assembled aggregatesDynamicCombinatorialChemistrySome possible directionsUse a ligand to make an ideal receptorUse a receptor to make an ideal ligand Optimise a self-fol

9、ding structure Generate self-assembled aggregatesDynamicCombinatorialChemistrySome possible directionsUse a ligand to make an ideal receptorUse a receptor to make an ideal ligand Optimise a self-folding structure Generate self-assembled aggregates8.1.2组合化学的核心技术组合化学的核心技术平行平行平行平行平行平行合成合成合成合成合成合成组合组合组合

10、组合组合组合合成合成合成合成合成合成固相有固相有固相有固相有机反应机反应机反应机反应核心技术核心技术（1）组合合成组合合成 方法方法组分混分法组分混分法混合试剂法混合试剂法组分混分法组分混分法组分混分法组分混分法建立在固相合成技术上的组合合成方法。建立在固相合成技术上的组合合成方法。建立在固相合成技术上的组合合成方法。建立在固相合成技术上的组合合成方法。过程：过程：过程：过程：将固相单体分成相等的几份将固相单体分成相等的几份每一份固相分别与一个不同的氨基酸相连每一份固相分别与一个不同的氨基酸相连均匀混合所有组分均匀混合所有组分树脂树脂树脂树脂Splitv1.Coupling(3 product

11、s)MixvSplitvv2.Coupling(9 products)组分混分法组分混分法 氨基酸：氨基酸：氨基酸：氨基酸：3 3 3 3种种种种 二二二二 肽：肽：肽：肽：9 9 9 9种种种种三三三三 肽：肽：肽：肽：27 27 27 27种种种种四四四四 肽：肽：肽：肽：81 81 81 81种种种种BiomolecularBiomolecularSynthesizerSynthesizer茶叶袋法茶叶袋法聚乙烯小袋作为固相树脂珠合成的容器，小网聚乙烯小袋作为固相树脂珠合成的容器，小网聚乙烯小袋作为固相树脂珠合成的容器，小网聚乙烯小袋作为固相树脂珠合成的容器，小网眼方便试剂进出。眼方便试

12、剂进出。眼方便试剂进出。眼方便试剂进出。树脂珠树脂珠树脂珠树脂珠茶叶袋茶叶袋茶叶袋茶叶袋混合试剂法混合试剂法混合试剂法混合试剂法19861986年，年，GeysenGeysen提出提出组合库的方法。组合库的方法。每一步反应都在构建单元混合物的反应器中每一步反应都在构建单元混合物的反应器中进行，要求反应机理和反应动力学明确。进行，要求反应机理和反应动力学明确。（2 2 2 2）平行合成法（使用频率最高）平行合成法（使用频率最高）平行合成法（使用频率最高）平行合成法（使用频率最高）原理：一个底物和多个反应物反应。原理：一个底物和多个反应物反应。原理：一个底物和多个反应物反应。原理：一个底物和多个反

13、应物反应。AC2C1BC3中间产物中间产物若干步若干步若干步若干步进进一一步步合合成成新发现的先导化合物用来设计新底物模板新发现的先导化合物用来设计新底物模板底物底物X传统的合成法传统的合成法ACB纯化、化、结构构验证纯化、化、结构构验证平行合成法平行合成法平行合成法平行合成法 特点：特点：特点：特点：1.可在固相或液相中进行；可在固相或液相中进行；可在固相或液相中进行；可在固相或液相中进行；2.化合物库不需纯化，只需简单的结构化合物库不需纯化，只需简单的结构化合物库不需纯化，只需简单的结构化合物库不需纯化，只需简单的结构验证即可进行筛选；验证即可进行筛选；验证即可进行筛选；验证即可进行筛选；

14、3.快速、化合物数目大。快速、化合物数目大。快速、化合物数目大。快速、化合物数目大。发现新的活性化合物且活性得到证实发现新的活性化合物且活性得到证实发现新的活性化合物且活性得到证实发现新的活性化合物且活性得到证实 制备新的化合物库制备新的化合物库制备新的化合物库制备新的化合物库新发现的先导化合物和构效关系研究设计新底物模板新发现的先导化合物和构效关系研究设计新底物模板新发现的先导化合物和构效关系研究设计新底物模板新发现的先导化合物和构效关系研究设计新底物模板（3 3）固相有机反应固相有机反应固相有机反应固相有机反应 Solid-Phase Organic SynthesisSolid-Phas

15、e Organic Synthesis 目标化合物通过结合链与不溶性的固相载体连目标化合物通过结合链与不溶性的固相载体连目标化合物通过结合链与不溶性的固相载体连目标化合物通过结合链与不溶性的固相载体连接，在特定条件下断开，得到溶液中的化合物。接，在特定条件下断开，得到溶液中的化合物。接，在特定条件下断开，得到溶液中的化合物。接，在特定条件下断开，得到溶液中的化合物。树脂树脂树脂树脂树脂树脂溶液得到的化合物溶液得到的化合物溶液得到的化合物溶液得到的化合物生物活性筛选生物活性筛选生物活性筛选生物活性筛选 结构分析结构分析结构分析结构分析 纯度测定纯度测定纯度测定纯度测定8.1.3 组合化学的应用临

16、临床床需需求求靶靶点点化合物构效关系化合物构效关系靶标组合靶标组合分子库分子库新药新药先导先导化合物化合物候候选选药药物物高通量高通量筛选筛选临床测试临床测试药理毒理分析药理毒理分析随机组合化随机组合化合物库合物库组合化学组合化学优化优化细胞和胞和分子生物学分子生物学人体蛋白的折叠形式人体蛋白的折叠形式人体蛋白的折叠形式人体蛋白的折叠形式600-8000600-8000种，特定的分种，特定的分种，特定的分种，特定的分子骨架结构可能和一组相似的蛋白都发生作用。子骨架结构可能和一组相似的蛋白都发生作用。子骨架结构可能和一组相似的蛋白都发生作用。子骨架结构可能和一组相似的蛋白都发生作用。特定骨架分子

17、为模板的组合库特定骨架分子为模板的组合库研究小分子与蛋白质的相互作用研究小分子与蛋白质的相互作用例子例子例子例子p56蛋白抑制剂化合物库蛋白抑制剂化合物库p56p56是是是是SrcSrc激酶家族中的一类蛋白，在受体介激酶家族中的一类蛋白，在受体介激酶家族中的一类蛋白，在受体介激酶家族中的一类蛋白，在受体介导的信号传递及细胞间通讯中具中心调节作用。导的信号传递及细胞间通讯中具中心调节作用。导的信号传递及细胞间通讯中具中心调节作用。导的信号传递及细胞间通讯中具中心调节作用。酰化酰化NHNHROBMS-243117IC50=4nm化合物库化合物库筛选筛选IC50降低降低IC50：一定浓度的某种药物：

18、一定浓度的某种药物 诱导肿瘤细胞凋亡诱导肿瘤细胞凋亡50%50%。8.2小分子活性数据库小分子活性数据库Chembankhttp:/chembank.broadinstitute.org/目前收录的有活性的小分子达目前收录的有活性的小分子达1200万个万个8.3 高通量筛选（高通量筛选（HTS）运用自动化的筛选系统在短时间内，通运用自动化的筛选系统在短时间内，通过特定的生物模型来对成千上万个化合物过特定的生物模型来对成千上万个化合物进行活性筛选。进行活性筛选。高通量筛选高通量筛选l l自自动化化l l数据数据处理控制理控制软件件l l液体液体转移移设备l l敏感的敏感的检测手段手段 细细胞胞靶

19、靶点点胚胚胎胎高通量筛选高通量筛选8.3.1 基于靶点的筛选模型基于靶点的筛选模型用来研究与生物体内重要过程相关的酶与底用来研究与生物体内重要过程相关的酶与底用来研究与生物体内重要过程相关的酶与底用来研究与生物体内重要过程相关的酶与底物、受体与拮抗剂或激动剂，以及蛋白间相互作物、受体与拮抗剂或激动剂，以及蛋白间相互作物、受体与拮抗剂或激动剂，以及蛋白间相互作物、受体与拮抗剂或激动剂，以及蛋白间相互作用等，用等，用等，用等，筛选出能与特定靶标结合的化合物筛选出能与特定靶标结合的化合物筛选出能与特定靶标结合的化合物筛选出能与特定靶标结合的化合物，并评，并评，并评，并评价其亲和力的大小。价其亲和力的

20、大小。价其亲和力的大小。价其亲和力的大小。（1 1）受体筛选模型受体筛选模型受体筛选模型受体筛选模型受体与放射性配体结合受体与放射性配体结合受体与放射性配体结合受体与放射性配体结合。受受体体共试化合物共试化合物配体配体同位素检测同位素检测温孵温孵（2 2）酶筛选模型酶筛选模型酶筛选模型酶筛选模型被测化合物在缓冲液中孵化被测化合物在缓冲液中孵化改变改变T、pH、酶的浓度控制反应速率、酶的浓度控制反应速率 终止反应终止反应，检测底物和产物的变化，检测底物和产物的变化（3）离子通道筛选模型离子通道筛选模型 疼痛产生的机理是什么？疼痛产生的机理是什么？钠离子通道钠离子通道选择性允许钠离子通过，维持细胞

21、兴奋性，选择性允许钠离子通过，维持细胞兴奋性，对神经元等动作电位产生和传播起作用。对神经元等动作电位产生和传播起作用。钠离子通道遗传突变钠离子通道遗传突变时会产生相关的疾病时会产生相关的疾病综合症，如癫痫、红综合症，如癫痫、红斑狼疮等。斑狼疮等。找到特异结合天然生物毒素的钠离子通道靶位点找到特异结合天然生物毒素的钠离子通道靶位点离子通道筛选模型离子通道筛选模型用放射性配体竞争性结合用放射性配体竞争性结合用放射性配体竞争性结合用放射性配体竞争性结合筛选化合物筛选化合物筛选化合物筛选化合物8.3.2 8.3.2 细胞水平的筛选模型细胞水平的筛选模型细胞水平的筛选模型细胞水平的筛选模型以细胞为对象以

22、细胞为对象观察药物对整个细胞的作用观察药物对整个细胞的作用8.3.3 8.3.3 胚胎水平的筛选模型胚胎水平的筛选模型胚胎水平的筛选模型胚胎水平的筛选模型斑马鱼斑马鱼果蝇果蝇体积小体积小繁殖速度快繁殖速度快易观测表型易观测表型可实现高通量可实现高通量19991999年，年，年，年，SchreiberSchreiber通过高通量筛选到有丝分通过高通量筛选到有丝分通过高通量筛选到有丝分通过高通量筛选到有丝分裂抑制剂。裂抑制剂。裂抑制剂。裂抑制剂。1632016320个化合物个化合物个化合物个化合物11个化合物抑制有丝分裂个化合物抑制有丝分裂个化合物抑制有丝分裂个化合物抑制有丝分裂高通量筛选应用高通

23、量筛选应用越可能获得品质优异的药物越可能获得品质优异的药物越可能获得品质优异的药物越可能获得品质优异的药物筛选量越大筛选量越大筛选量越大筛选量越大 比较的范围越广比较的范围越广比较的范围越广比较的范围越广8.4 多样性导向合成多样性导向合成(DOS)关键：化合物库中的生物相关性和多样性关键：化合物库中的生物相关性和多样性 Schreiber于于2000 年提出年提出,以高通量方式产生以高通量方式产生“类天然产物类天然产物”的化合物，的化合物，正向合成分析正向合成分析。正向合成分析法正向合成分析法合成是从单一的起始原料出发，以简便易行合成是从单一的起始原料出发，以简便易行的方法合成结构多样、构造

24、复杂的化合物集合体的方法合成结构多样、构造复杂的化合物集合体,再对它们进行生物学筛选。再对它们进行生物学筛选。多样性导向合成设计原则多样性导向合成设计原则利用简单的起始原料尽量多的构建出骨架利用简单的起始原料尽量多的构建出骨架多样的特异分子。多样的特异分子。多样性多样性构建单元的多样性构建单元的多样性立体化学和三维结构多样性立体化学和三维结构多样性化合物骨架的多样性化合物骨架的多样性构建单元的多样性构建单元的多样性构建单元的多样性构建单元的多样性不同的基团通过偶联反应连接到分子骨架上不同的基团通过偶联反应连接到分子骨架上不同的基团通过偶联反应连接到分子骨架上不同的基团通过偶联反应连接到分子骨架

25、上 骨架支化的多样性策略骨架支化的多样性策略骨架支化的多样性策略骨架支化的多样性策略基于试剂的策略基于试剂的策略（分化过程）（分化过程）同一试剂同一试剂试剂试剂X试剂试剂Y试剂试剂Z基于底物结构多样性基于底物结构多样性（折叠过程）（折叠过程）基于反应物多样性的方法基于反应物多样性的方法基于反应物多样性的方法基于反应物多样性的方法OBBnOOHMeMeBnOOOAcMeMe二烷基硼酸酯二烷基硼酸酯NaOHMeMeOHOHBnO 三噁烷三噁烷 基于底物结构多样性基于底物结构多样性产物的结构取决于反应底物的结构，与反应条件产物的结构取决于反应底物的结构，与反应条件产物的结构取决于反应底物的结构，与反

26、应条件产物的结构取决于反应底物的结构，与反应条件无关；无关；无关；无关；在温和的反应条件下生成活泼的中间体，再与化在温和的反应条件下生成活泼的中间体，再与化在温和的反应条件下生成活泼的中间体，再与化在温和的反应条件下生成活泼的中间体，再与化学基团反应生成不同骨架的产物。学基团反应生成不同骨架的产物。学基团反应生成不同骨架的产物。学基团反应生成不同骨架的产物。产物产物8.5组合化学与多样性导向合成在药物研发中的应用组合化学与多样性导向合成在药物研发中的应用Schultz发现干细胞分化操纵子发现干细胞分化操纵子干细胞：一类具有自我复制能力的多潜能细胞，干细胞：一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在一

27、定条件下可以分化成多种功能细胞。在一定条件下可以分化成多种功能细胞。研究策略研究策略多样性导向合成引入不同的杂环多样性导向合成引入不同的杂环构建化合物库构建化合物库筛筛选选药药物物目前的问题目前的问题化合物以肽和寡核苷酸为基础，不具备药物分子化合物以肽和寡核苷酸为基础，不具备药物分子化合物以肽和寡核苷酸为基础，不具备药物分子化合物以肽和寡核苷酸为基础，不具备药物分子的潜质；的潜质；的潜质；的潜质；组合化学构建的分子库多样性差。组合化学构建的分子库多样性差。组合化学构建的分子库多样性差。组合化学构建的分子库多样性差。NIHRoadmaphttp:/nihroadmap.nih.gov/Roadm

28、apforMedicalResearchinthe21stCenturyIncludes:MolecularLibrariesandImagingNIHwillassembleahugecombinatoriallibraryasasourceofnewdrugcandidatesPubChemDatabasehttp:/pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/CombiChemCombiChemWebSitesWebSitesCombiChemLab http:/CombinatorialChemistryandHighThroughputScreeninghttp:/http:/

29、 已报道许多以组合化学方法开发的新材料已报道许多以组合化学方法开发的新材料已报道许多以组合化学方法开发的新材料已报道许多以组合化学方法开发的新材料 如抗磁材料、磷光材料、介电材料、铁电材料、如抗磁材料、磷光材料、介电材料、铁电材料、半导体、催化剂、沸石和聚合物及复合材料等。半导体、催化剂、沸石和聚合物及复合材料等。2催化剂筛选催化剂筛选 催化剂传统的筛选法是试凑法，工作量大，催化剂传统的筛选法是试凑法，工作量大，催化剂传统的筛选法是试凑法，工作量大，催化剂传统的筛选法是试凑法，工作量大，效率不高。效率不高。效率不高。效率不高。美国美国美国美国PurduePurdue大学开发一种自动制备并检测沸

30、大学开发一种自动制备并检测沸大学开发一种自动制备并检测沸大学开发一种自动制备并检测沸石分子筛的系统，每个式样板有石分子筛的系统，每个式样板有石分子筛的系统，每个式样板有石分子筛的系统，每个式样板有8 81919个反应室个反应室个反应室个反应室（150-300150-300微升），每次可同时试验微升），每次可同时试验微升），每次可同时试验微升），每次可同时试验6 6块板，产品块板，产品块板，产品块板，产品用离心方法回收，形成的组合库用用离心方法回收，形成的组合库用用离心方法回收，形成的组合库用用离心方法回收，形成的组合库用X-X-射线散射技射线散射技射线散射技射线散射技术检测或用电子显微镜筛选，

31、仅消耗很少试剂就术检测或用电子显微镜筛选，仅消耗很少试剂就术检测或用电子显微镜筛选，仅消耗很少试剂就术检测或用电子显微镜筛选，仅消耗很少试剂就取得很多数据。取得很多数据。取得很多数据。取得很多数据。3新药物的合成与筛选新药物的合成与筛选美国及欧洲已涌现一批组合化学公司，杜邦美国及欧洲已涌现一批组合化学公司，杜邦美国及欧洲已涌现一批组合化学公司，杜邦美国及欧洲已涌现一批组合化学公司，杜邦制药公司的研究者将组合化学（随机设计，合理制药公司的研究者将组合化学（随机设计，合理制药公司的研究者将组合化学（随机设计，合理制药公司的研究者将组合化学（随机设计，合理筛选）与合理药物设计（合理设计，随机筛选）筛

32、选）与合理药物设计（合理设计，随机筛选）筛选）与合理药物设计（合理设计，随机筛选）筛选）与合理药物设计（合理设计，随机筛选）两种不同的方法联用设计合成了新奇的胶原酶抑两种不同的方法联用设计合成了新奇的胶原酶抑两种不同的方法联用设计合成了新奇的胶原酶抑两种不同的方法联用设计合成了新奇的胶原酶抑制剂。制剂。制剂。制剂。能够抑制引起癌转移和关节炎的胶原酶能够抑制引起癌转移和关节炎的胶原酶能够抑制引起癌转移和关节炎的胶原酶能够抑制引起癌转移和关节炎的胶原酶,有利有利有利有利于获得更加有效的抑制癌细胞转移和治疗关节炎于获得更加有效的抑制癌细胞转移和治疗关节炎于获得更加有效的抑制癌细胞转移和治疗关节炎于获

33、得更加有效的抑制癌细胞转移和治疗关节炎的新药。的新药。的新药。的新药。Haskell-Haskell-LuevanoLuevano,C.,C.19991999年以组合化学法固态合成年以组合化学法固态合成年以组合化学法固态合成年以组合化学法固态合成951951个化合物。个化合物。个化合物。个化合物。用显色生物试验在用显色生物试验在用显色生物试验在用显色生物试验在10M10M测试，显示对测试，显示对测试，显示对测试，显示对黑色素细胞刺激黑色素细胞刺激黑色素细胞刺激黑色素细胞刺激激素受体激素受体激素受体激素受体的活性。选择其中二种重新合成、纯化和鉴定，的活性。选择其中二种重新合成、纯化和鉴定，的活性

34、。选择其中二种重新合成、纯化和鉴定，的活性。选择其中二种重新合成、纯化和鉴定，一种鉴定结构为一种鉴定结构为一种鉴定结构为一种鉴定结构为2 2的，对鼠的，对鼠的，对鼠的，对鼠EC50EC50为为为为42.5M42.5M，为进一步研，为进一步研，为进一步研，为进一步研究非肽杂环兴奋剂提供新的起点。究非肽杂环兴奋剂提供新的起点。究非肽杂环兴奋剂提供新的起点。究非肽杂环兴奋剂提供新的起点。4新农药的合成和筛选新农药的合成和筛选 1962 1962年，美国女作家蕾切尔年，美国女作家蕾切尔年，美国女作家蕾切尔年，美国女作家蕾切尔 卡逊撰写卡逊撰写卡逊撰写卡逊撰写寂静寂静寂静寂静的春天的春天的春天的春天一书

35、，提出农药杀害野生动物、危害儿一书，提出农药杀害野生动物、危害儿一书，提出农药杀害野生动物、危害儿一书，提出农药杀害野生动物、危害儿童健康、污染表土的问题，引起各国的关注。童健康、污染表土的问题，引起各国的关注。童健康、污染表土的问题，引起各国的关注。童健康、污染表土的问题，引起各国的关注。随后，一批高毒、高残留农药被禁用。随后，一批高毒、高残留农药被禁用。随后，一批高毒、高残留农药被禁用。随后，一批高毒、高残留农药被禁用。双对氯苯基三氯乙烷双对氯苯基三氯乙烷双对氯苯基三氯乙烷双对氯苯基三氯乙烷 DDTDDT是一种合成的有机是一种合成的有机是一种合成的有机是一种合成的有机杀虫剂，用于扑灭传播疟

36、疾的蚊子。它杀灭了蚊杀虫剂，用于扑灭传播疟疾的蚊子。它杀灭了蚊杀虫剂，用于扑灭传播疟疾的蚊子。它杀灭了蚊杀虫剂，用于扑灭传播疟疾的蚊子。它杀灭了蚊子和其他的害虫，也许还会使作物提高了收益，子和其他的害虫，也许还会使作物提高了收益，子和其他的害虫，也许还会使作物提高了收益，子和其他的害虫，也许还会使作物提高了收益，但同时也杀灭了益虫。但同时也杀灭了益虫。但同时也杀灭了益虫。但同时也杀灭了益虫。接受过接受过接受过接受过DDTDDT喷撒后，许多种昆虫能迅速繁殖抗喷撒后，许多种昆虫能迅速繁殖抗喷撒后，许多种昆虫能迅速繁殖抗喷撒后，许多种昆虫能迅速繁殖抗DDTDDT的种群；的种群；的种群；的种群；DDT

37、DDT会积累于昆虫的体内，昆虫成为其他动物的会积累于昆虫的体内，昆虫成为其他动物的会积累于昆虫的体内，昆虫成为其他动物的会积累于昆虫的体内，昆虫成为其他动物的食物后，那些动物，尤其是鱼类、鸟类，则会中食物后，那些动物，尤其是鱼类、鸟类，则会中食物后，那些动物，尤其是鱼类、鸟类，则会中食物后，那些动物，尤其是鱼类、鸟类，则会中毒而被危害。毒而被危害。毒而被危害。毒而被危害。农药的研究和生产向提高原药固有的活性及农药的研究和生产向提高原药固有的活性及农药的研究和生产向提高原药固有的活性及农药的研究和生产向提高原药固有的活性及其使用效率和效果，降低农药用量，提高农药对其使用效率和效果，降低农药用量，

38、提高农药对其使用效率和效果，降低农药用量，提高农药对其使用效率和效果，降低农药用量，提高农药对人、畜和作物的安全性，改善与环境的相容性，人、畜和作物的安全性，改善与环境的相容性，人、畜和作物的安全性，改善与环境的相容性，人、畜和作物的安全性，改善与环境的相容性，减少对非靶标生物和生态环境的负面影响的方向减少对非靶标生物和生态环境的负面影响的方向减少对非靶标生物和生态环境的负面影响的方向减少对非靶标生物和生态环境的负面影响的方向发展。发展。发展。发展。组合化学法结合高通量的筛选，大大加快农药组合化学法结合高通量的筛选，大大加快农药组合化学法结合高通量的筛选，大大加快农药组合化学法结合高通量的筛选

39、，大大加快农药研究开发的速度。研究开发的速度。研究开发的速度。研究开发的速度。艾格福公司每年可合成艾格福公司每年可合成艾格福公司每年可合成艾格福公司每年可合成5 5万个新化合物；万个新化合物；万个新化合物；万个新化合物；诺华公司目前的筛选能力是每年诺华公司目前的筛选能力是每年诺华公司目前的筛选能力是每年诺华公司目前的筛选能力是每年1010万个新化合物；万个新化合物；万个新化合物；万个新化合物；捷利康公司捷利康公司捷利康公司捷利康公司1995199519971997年，化合物的筛选能力从年，化合物的筛选能力从年，化合物的筛选能力从年，化合物的筛选能力从每年每年每年每年1 1万个提高到万个提高到万个提高到万个提高到1010万个，万个，万个，万个，19981998年为年为年为年为1212万个，万个，万个，万个，20002000年为年为年为年为2020万个万个万个万个。重点掌握内容重点掌握内容重点掌握内容重点掌握内容l l组合化学的基本原理组合化学的基本原理组合化学的基本原理组合化学的基本原理l l组合合成方法有哪些？组合合成方法有哪些？组合合成方法有哪些？组合合成方法有哪些？l l高通量筛选方法高通量筛选方法高通量筛选方法高通量筛选方法l正向合成分析法正向合成分析法l多样性导向合成设计原则多样性导向合成设计原则