第2章--相关的理论基础(ppt课件).ppt

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1、2023/1/1体内药物分析1第二章第二章 相关的基础理论概述相关的基础理论概述2023/1/1体内药物分析2l第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程l第二节第二节 血药浓度与临床效应的关系血药浓度与临床效应的关系l第三节第三节 血药浓度与合理用药血药浓度与合理用药l第四节第四节 治疗药物监测治疗药物监测l第五节第五节 血药浓度测定种类血药浓度测定种类本章内容提要本章内容提要2023/1/1体内药物分析3第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程药物必须在作用部位（靶器官的受体）达到足够的药物必须在作用部位（靶器官的受体）达到足够的浓度才能产生特征性的药理效应浓度才能产生特征性的药理效应

2、药物在作用部位的浓度不仅与给药剂量相关，亦受药物在作用部位的浓度不仅与给药剂量相关，亦受到药物的体内过程到药物的体内过程吸收、分布、生物转化（代谢）吸收、分布、生物转化（代谢）和排泄和排泄的影响的影响研究药物在体内存在的状态及其动态变化过程的规研究药物在体内存在的状态及其动态变化过程的规律律体内药物分析的重要目的体内药物分析的重要目的(体内药物分析性质决定体内药物分析性质决定)第二章 第一节 2023/1/1体内药物分析4第一节第一节 药物的体内药动学过程药物的体内药动学过程l一、一、药物的吸收药物的吸收l二、二、药物的分布药物的分布l三、三、药物的生物转化药物的生物转化-药物代谢药物代谢l四

3、、四、药物的排泄药物的排泄返回返回 首页首页第二章 第一节 2023/1/1体内药物分析5一、药物的吸收一、药物的吸收（Absorption）药物的给药途径可以分为药物的给药途径可以分为血管内血管内与与血管外血管外给药给药血管内给药血管内给药直接通过静脉或动脉进入血液循环系统直接通过静脉或动脉进入血液循环系统血血管管外外给给药药口口服服、舌舌下下、口口腔腔粘粘膜膜、肌肌内内、皮皮下下、皮肤、吸入以及直肠等途径皮肤、吸入以及直肠等途径药物进入血液前都要经历药物进入血液前都要经历吸收吸收过程过程药药物物的的吸吸收收药药物物由由给给药药部部位位未未经经化化学学结结构构变变化化而而直直接进入血液循环系

4、统的过程。接进入血液循环系统的过程。第二章 第一节 2023/1/1体内药物分析6药物的吸收部位药物的吸收部位l胃肠道吸收（简介）胃肠道吸收（简介）l注射部位的吸收注射部位的吸收l粘膜与皮肤吸收粘膜与皮肤吸收l其他部位的吸收其他部位的吸收第二章 第一节 2023/1/1体内药物分析7胃肠道胃肠道吸收吸收1胃的吸收胃的吸收非离子扩散非离子扩散分子状态的脂溶性分子状态的脂溶性滞留时间短滞留时间短吸收量有限吸收量有限酸性药物酸性药物 2小肠吸收小肠吸收停留的时间长停留的时间长吸收面积大吸收面积大主要部位主要部位碱性药物碱性药物第二章 第一节 2023/1/1体内药物分析8胃肠道胃肠道吸收吸收3影响胃

5、肠道吸收的因素影响胃肠道吸收的因素剂型及理化特性剂型及理化特性分散、普通和缓释分散、普通和缓释Cmax、Tmax食物食物延缓药物的吸收延缓药物的吸收不影响总量不影响总量 速度：速度：地高辛地高辛 苯妥英苯妥英 量量：氢氯噻嗪氢氯噻嗪 青霉素青霉素 胃肠道的功能状态胃肠道的功能状态溶解度差的药物，蠕动减慢有利于吸收溶解度差的药物，蠕动减慢有利于吸收药物的首过效应药物的首过效应（First Pass Effect）肠液或肠壁上的肠肠液或肠壁上的肠 菌酶或在肝内受到微粒体混合功能氧化酶的破坏菌酶或在肝内受到微粒体混合功能氧化酶的破坏二氢吡啶类药物二氢吡啶类药物药药物物相相互互作作用用含含二二价价或或

6、三三价价金金属属离离子子（钙钙、镁镁、铁铁、铋铋、铝铝）的的药药物物若若与与四四环环素素类类、喹喹诺诺酮酮抗抗生生素素等等同同服服胃胃肠肠道道内内形形成成难难溶溶解解性性络合物络合物吸收减少吸收减少（附图附图）第二章 第一节 返回返回 第一节第一节2023/1/1体内药物分析9二、药物的分布二、药物的分布（Distribution）药药物物（血血液液）各各种种生生理理屏屏障障机机体体各各部部位位可可逆逆转运的过程称为转运的过程称为分布分布为为了了得得到到药药物物分分布布的的资资料料，必必须须测测定定其其在在不不同同组组织织中中的浓度，这些数据往往只能从的浓度，这些数据往往只能从动物试验动物试验

7、获得获得在在此此主主要要探探讨讨影影响响药药物物在在其其他他组组织织的的分分布布速速度度和和程程度度的因素，包括以下四方面的因素，包括以下四方面第二章 第一节 返回返回 首页首页 第一节第一节2023/1/1体内药物分析10影响药物分布的主要因素影响药物分布的主要因素l药物的化学结构与理化性质药物的化学结构与理化性质l血流量与膜通透性血流量与膜通透性l体内特殊屏障体内特殊屏障l药物与血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合 第二章 第一节 返回返回 第一节第一节2023/1/1体内药物分析11（一）药物的结构与性质（一）药物的结构与性质1）药物）药物血液循环血液循环分布于组织间质液或细胞内液分布于组

8、织间质液或细胞内液由于细胞内由于细胞内pH（一般为（一般为7.0）稍低于细胞外液（一般为）稍低于细胞外液（一般为7.4）1）弱酸性药物不易扩散进入内液，在细胞外液的浓度稍高）弱酸性药物不易扩散进入内液，在细胞外液的浓度稍高2）同理，有机弱碱性药物在细胞内液中浓度稍高）同理，有机弱碱性药物在细胞内液中浓度稍高2）由由于于水水溶溶性性及及解解离离型型药药物物必必须须依依靠靠特特异异性性主主动动转转运运机机制制才才能能跨跨膜膜进进入细胞，故多数药物大部分分布在入细胞，故多数药物大部分分布在细胞外液细胞外液3）与与血血浆浆蛋蛋白白或或组组织织蛋蛋白白结结合合的的药药物物更更不不能能进进入入细细胞胞，而

9、而游游离离型型、未未解解离离的的脂脂溶溶性性药药物物或或能能与与细细胞胞内内组组分分结结合合的的药药物物，可可分分布布于于细细胞内胞内返回返回 药物的分布药物的分布第二章 第一节 2023/1/1体内药物分析12（二）血流量与膜通透性（二）血流量与膜通透性药药物物穿穿过过细细胞胞膜膜主主要要有有被被动动扩扩散散和和载载体体媒媒介介的的转转运运两两种种主主要要方方式：式：被动扩散被动扩散转转运运速速率率生生物物膜膜的的通通透透性性及及膜膜两两侧侧的的浓浓度度梯梯度度和和药药物物的的脂脂/水水分分布布系系数数一一级级动动力力学学（First Order Kinetics）许许多多药药物物的的体体内

10、内过过程程为为一一级级转转运运过过程程，其其血血药药浓浓度度与与给给药药剂剂量量呈剂量依赖关系呈剂量依赖关系，这是一级动力学的特征之一，这是一级动力学的特征之一第二章 第一节 2023/1/1体内药物分析13（二）血流量与膜通透性（二）血流量与膜通透性载体媒介的转运载体媒介的转运又称为主动转运，其特征：又称为主动转运，其特征：高度选择性高度选择性可为同类物质所竞争，可为同类物质所竞争，有饱和现象有饱和现象需需消耗能量消耗能量能能逆电化学梯度和浓度梯度而转运逆电化学梯度和浓度梯度而转运主主动动转转运运需需借借助助于于转转运运载载体体或或转转运运酶酶（如如某某些些膜膜蛋蛋白白），其其转转运过程运过

11、程如图所示如图所示返回返回 药物的分布药物的分布第二章 第一节 2023/1/1体内药物分析14（四）（四）药物与血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合药药物物进进入入体体内内后后，大大多多数数能能与与生生物物大大分分子子，特特别别是是血血浆浆蛋蛋白白（主主要要是是白白蛋蛋白白、1-酸酸性性糖糖蛋蛋白白和和脂脂蛋蛋白白）存存在不同程度结合。在不同程度结合。药药物物的的血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率在在01之之间间，比比值值大大于于0.9，表示表示高度结合高度结合；小于；小于0.2者，则与血浆蛋白结合很低。者，则与血浆蛋白结合很低。由由于于只只有有游游离离型型药药物物才才能能透透过过细细胞胞膜膜屏屏障

12、障，所所以以与与血浆蛋白的结合直接影响药物在体内的分布。血浆蛋白的结合直接影响药物在体内的分布。返回返回 药物的分布药物的分布第二章 第一节 2023/1/1体内药物分析15三、药物的生物转化三、药物的生物转化-药物代谢药物代谢药药物物的的生生物物转转化化（biotransformation）又又称称为为药药物物代代谢谢，是是指指药药物物经经过过体体内内吸吸收收、分分布布之之后后，在在药药酶酶的的作作用用下下经经历历化化学学结结构构变变化化的的过程过程药药物物代代谢谢是是机机体体对对药药物物（视视为为外外来来异异物物）进进行行化化学学处处置置的的一一个个不可缺少的重要环节，是机体的自我保障功能

13、不可缺少的重要环节，是机体的自我保障功能药药物物多多为为亲亲脂脂性性有有机机化化合合物物，难难以以从从肾肾小小球球滤滤过过、滤滤过过的的药药物物易于被肾小管重吸收易于被肾小管重吸收机机体体通通过过生生物物转转化化将将亲亲脂脂性性的的药药物物变变成成极极性性较较强强、更更易易于于由由肾肾脏排泄的产物脏排泄的产物代谢物代谢物返回返回 第一节第一节第二章 第一节 2023/1/1体内药物分析16三、药物代谢三、药物代谢（Metabolism）l药物代谢的反应类型及过程药物代谢的反应类型及过程l药物代谢产物的药理活性药物代谢产物的药理活性l影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素第二章 第一节 返回返回

14、首页首页 第一节第一节2023/1/1体内药物分析17（一）药物代谢的反应类型及过程（一）药物代谢的反应类型及过程1药物代谢的化学途径及部位药物代谢的化学途径及部位2药物代谢的反应类型及特性药物代谢的反应类型及特性1）相反应（相反应（phase I reactions）氧化氧化还原还原水解水解2）相反应相反应结合反应（结合反应（Conjugation）第二章 第一节 2023/1/1体内药物分析18（二）药物代谢产物的药理活性（二）药物代谢产物的药理活性药药物物通通过过生生物物转转化化环环节节可可以以产产生生四四个个方方面面的的药药理理结果：结果：1有药理活性的药物转化成无活性物质有药理活性的

15、药物转化成无活性物质2无无药药理理活活性性的的（前前体体）药药物物转转变变为为有有活活性性的的代谢产物代谢产物3药物的药理作用类型发生改变药物的药理作用类型发生改变4产生有毒物质产生有毒物质返回返回 药物的代谢药物的代谢第二章 第一节 2023/1/1体内药物分析19（三）（三）影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素主要是：影响药物代谢的因素主要是：生理、病理及药物相互作用三个方面生理、病理及药物相互作用三个方面具体体现：具体体现：1药物代谢的个体差异性药物代谢的个体差异性2年龄和性别对药物代谢的影响年龄和性别对药物代谢的影响3药物相互作用对药物代谢的影响药物相互作用对药物代谢

16、的影响4疾病对药物代谢的影响疾病对药物代谢的影响 第二章第二章 第一节第一节 返回返回返回返回 药物的代谢药物的代谢药物的代谢药物的代谢2023/1/1体内药物分析20四、药物的排泄四、药物的排泄（Excretion,Elimination）返回返回 首页首页 第一节第一节药物及其代谢物从体内被清除的过程药物及其代谢物从体内被清除的过程药物的排泄药物的排泄排排泄泄器器官官肾肾、肝肝、胆胆、肠肠、肺肺及及外外分分泌泌腺腺等等最主要的最主要的肾排泄肾排泄和和肝胆排泄肝胆排泄途径途径第二章 第一节 2023/1/1体内药物分析21（一）肾排泄（一）肾排泄肾脏肾脏人体排泄药物及其代谢产物的人体排泄药物

17、及其代谢产物的重要器官重要器官药物从肾脏的排泄取决于药物从肾脏的排泄取决于药物本身的理化性质药物本身的理化性质药物与血浆蛋白结合的程度药物与血浆蛋白结合的程度肾脏的生理状况肾脏的生理状况药物的肾排泄率药物的肾排泄率肾小球滤过率肾小管分泌率肾小管重吸收率肾小球滤过率肾小管分泌率肾小管重吸收率第二章 第一节 2023/1/1体内药物分析221 1肾小球滤过肾小球滤过肾小球滤过肾小球滤过决定药物的肾脏排泄率的决定药物的肾脏排泄率的最主要因素最主要因素以肾小球滤过率为代表的以肾小球滤过率为代表的“肾功能肾功能”肾小球滤过率肾小球滤过率正常为正常为125ml/min 内源性肌酐清除率作为测定指标内源性肌

18、酐清除率作为测定指标肾小球肾小球滤过游离药物或代谢物滤过游离药物或代谢物滤过速度滤过速度肾小球滤过率及血浆蛋白结合程度肾小球滤过率及血浆蛋白结合程度第二章 第一节 2023/1/1体内药物分析232 2肾小管分泌肾小管分泌肾小管分泌肾小管分泌 1）肾小管分泌）肾小管分泌主动转运过程主动转运过程 需有载体参与需有载体参与 有时呈现饱和现象有时呈现饱和现象分泌机制相同的两类药物合用分泌机制相同的两类药物合用竞争性抑制竞争性抑制丙磺舒和青霉素合用使青霉素排泄减少丙磺舒和青霉素合用使青霉素排泄减少 2）肾小管对药物的分泌系统）肾小管对药物的分泌系统两种途径两种途径排泄有机酸类排泄有机酸类青霉素类、苯巴

19、比妥等青霉素类、苯巴比妥等排泄有机碱类排泄有机碱类阿米洛利、普鲁卡因胺等阿米洛利、普鲁卡因胺等 第二章 第一节 2023/1/1体内药物分析243 3肾小管重吸收肾小管重吸收肾小管重吸收肾小管重吸收肾小管的重吸收肾小管的重吸收主动吸收与被动吸收主动吸收与被动吸收1）主动重吸收）主动重吸收在载体蛋白的参与下，逆着浓在载体蛋白的参与下，逆着浓度度差差和和电电位位差，将肾小管内的溶质主动转运到小管外组织间液的过程差，将肾小管内的溶质主动转运到小管外组织间液的过程 2）被动重吸收）被动重吸收肾小管细胞膜外侧（管内）浓肾小管细胞膜外侧（管内）浓度度高高时时向向管管外组织间液进行扩散的过程外组织间液进行扩

20、散的过程肾肾小小管管细细胞胞对对离离子子型型弱弱电电解解质质的的药药物物通通透透性性较较小小，故故大大部部分分不能重吸收而由肾脏排泄不能重吸收而由肾脏排泄药物的被动重吸收还依赖于尿液药物的被动重吸收还依赖于尿液pH的改变的改变第二章 第一节 返回返回 药物的排泄药物的排泄 第一节第一节2023/1/1体内药物分析25（二）胆汁排泄（二）胆汁排泄1）肝胆系统）肝胆系统药物消除的另一重要途径药物消除的另一重要途径只只有有游游离离型型药药物物才才能能进进入入肝肝细细胞胞，部部分分直直接接随随胆胆汁汁排排出出，某些药物则被药酶转化成代谢物后再随胆汁排出某些药物则被药酶转化成代谢物后再随胆汁排出原原形形

21、药药的的胆胆汁汁排排泄泄是是比比较较次次要要的的途途径径，但但却却是是药药物物代代谢谢物物（尤其（尤其相代谢物）消除的一个相代谢物）消除的一个重要途径重要途径2）胆汁排泄存在着主动转运和被动转运）胆汁排泄存在着主动转运和被动转运3）胆汁排泄的效率用胆清除率表示：）胆汁排泄的效率用胆清除率表示：第二章 第一节 2023/1/1体内药物分析26（二）胆汁排泄（二）胆汁排泄4）决定具有高胆清除率的三个条件：）决定具有高胆清除率的三个条件：该药物必须能主动分泌该药物必须能主动分泌药物必须是极性物质药物必须是极性物质相对分子量必须大于相对分子量必须大于250g/mol。后两点是因为毛细胆管具多孔性和亲脂

22、性后两点是因为毛细胆管具多孔性和亲脂性只只有有分分子子较较大大的的极极性性药药物物或或代代谢谢物物才才易易被被胆胆汁排泄而不致于被重吸收汁排泄而不致于被重吸收第二章 第一节 2023/1/1体内药物分析27（二）胆汁排泄（二）胆汁排泄5）药物的胆汁排泄还具有肠肝循环的特点）药物的胆汁排泄还具有肠肝循环的特点药物及其代谢物的肠肝循环具有两层含义：药物及其代谢物的肠肝循环具有两层含义：药药物物通通过过胃胃肠肠道道吸吸收收，胆胆汁汁分分泌泌排排泄泄入入小小肠肠，再再被被小小肠肠重吸收的过程重吸收的过程药药物物在在肝肝内内生生物物转转化化（如如乙乙酰酰化化、葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸结结合合等等）为为代代谢

23、谢物物，代代谢谢物物被被分分泌泌入入胆胆汁汁，然然后后又又在在小小肠肠中中转转化化为为药药物物而被重吸收的过程而被重吸收的过程统统称称为为药药物物及及其其代代谢谢物物经经胆胆汁汁排排泄泄途途径径的的肠肠肝肝循循环环（entero-hepatic cycle）第二章 第一节 2023/1/1体内药物分析28（二）胆汁排泄（二）胆汁排泄药药物物及及其其代代谢谢物物胆胆汁汁排排泄泄的的肠肠肝肝循循环环在在药药物物的的延延迟迟排排泄泄中中起起着着重重要要的的作作用用药药动动学学曲曲线线上上常常出出现现双双吸收峰吸收峰的特征的特征在在人人体体内内表表现现出出肠肠肝肝循循环环特特性性的的药药物物有有：苯苯

24、巴巴比比妥妥、卡卡马马西西平平、保保泰泰松松、洋洋地地黄黄毒毒苷苷、吲吲哚哚美美辛辛和和安安体舒通等体舒通等第二章 第一节 返回返回 药物的排泄药物的排泄 第一节第一节2023/1/1体内药物分析29第二节第二节 血药浓度与临床效应的关系血药浓度与临床效应的关系 l一、药物临床效应的个体差异性一、药物临床效应的个体差异性 l二、游离型药物浓度与药效的关系二、游离型药物浓度与药效的关系l三、活性代谢物与药效的关系三、活性代谢物与药效的关系l四、有效血药浓度范围四、有效血药浓度范围返回返回 首页首页 第一节第一节2023/1/1体内药物分析30一、药物临床效应的个体差异性一、药物临床效应的个体差异

25、性 l药效学及其与血药浓度的关系药效学及其与血药浓度的关系 l造成药物临床效应个体差异的因素造成药物临床效应个体差异的因素 第二章 第二节 2023/1/1体内药物分析31（一）药效学及其与血药浓度的关系（一）药效学及其与血药浓度的关系药药效效学学研研究究药药物物对对机机体体作作用用的的性性质质、机机制制以以及及作用强度与作用时间的规律的科学作用强度与作用时间的规律的科学药药物物在在体体内内过过程程的的转转运运 血血药药浓浓度度个个体体差差异异 受受体周围药物的体周围药物的“量量”（即浓度）变化（即浓度）变化 临床疗效差异临床疗效差异1时效关系与时效曲线时效关系与时效曲线2时效曲线与血药浓度时

26、效曲线与血药浓度-时间曲线的关系时间曲线的关系3药物蓄积、作用蓄积和中毒反应药物蓄积、作用蓄积和中毒反应 返回返回 第二节第二节第二章 第二节 2023/1/1体内药物分析32（二）造成药物临床效应个体差异的因素（二）造成药物临床效应个体差异的因素 返回返回 第二节第二节第二章 第二节 一、药物方面的因素5疾病状态1药物的剂量（1）疾病对药物体内过程的影响2药物的剂型（2）疾病影响机体对药物的反应性3制剂工艺6遗传因素4复方制剂三、环境条件方面的因素二、机体方面的因素1给药途径1年龄2时辰药理学2性别3连续用药产生耐药性3营养状态4联合用药的药物相互作用4精神因素5吸烟、嗜酒与环境污染凡影响药

27、物体内过程（血药浓度变化）的因素，均直接凡影响药物体内过程（血药浓度变化）的因素，均直接影响药物的临床效应，主要因素归纳为表中的三个方面：影响药物的临床效应，主要因素归纳为表中的三个方面：2023/1/1体内药物分析33二、游离型药物浓度与药效的关系二、游离型药物浓度与药效的关系 一一般般而而言言，药药物物作作用用的的强强弱弱与与细细胞胞外外液液中中的的药药物物浓浓度度呈呈正正比比，而而细细胞胞外外液液的的药药物物浓浓度度又又与与血血液液中中药药物物浓浓度度相相平平衡衡。因因此此，血血药药浓浓度度可可作为间接反应受体部位药物浓度的作为间接反应受体部位药物浓度的指标指标。因因为为只只有有游游离离

28、型型（未未与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合）药药物物才才能能跨跨膜膜转转运运到到达达受受体体部部位位。所所以以，游游离离药药物物浓浓度度才才真真正正与与药药物物的的药药理理效效应应乃乃至至毒毒副副反反应应关系密切。关系密切。目目前前绝绝大大多多数数文文献献报报告告的的血血药药浓浓度度监监测测和和药药物物代代谢谢动动力力学学研研究究，都都是是通通过过测测定定总总药药物物浓浓度度进进行行的的，所所测测的的药药物物浓浓度度是是结结合合型型与与游游离离型型药物浓度的总和。药物浓度的总和。返回返回 第二节第二节第二章 第二节 2023/1/1体内药物分析34二、游离型药物浓度与药效的关系二、游离型药物浓度与

29、药效的关系 一一般般情情况况下下，药药物物的的总总浓浓度度及及其其变变化化，能能够够反反映映出出药药理理作作用用的的强强弱及持续时间的长短，但下列情形可导致这一变化的并不平行弱及持续时间的长短，但下列情形可导致这一变化的并不平行1）与与血血浆浆蛋蛋白白具具有有高高度度亲亲和和力力双双异异丙丙吡吡胺胺存存在在非非线线性性动动力力学特征学特征2）疾病）疾病肝、肾等疾病降低药物与血浆蛋白的结合率肝、肾等疾病降低药物与血浆蛋白的结合率3）血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率存存在在着着明明显显的的个个体体差差异异奎奎尼尼丁丁血血浆浆蛋蛋白白结合率的范围为结合率的范围为50%90%，不同个体间游离药物浓度相差可

30、达，不同个体间游离药物浓度相差可达10倍倍在在上上述述因因素素下下，监监测测血血中中游游离离药药物物浓浓度度比比总总药药物物浓浓度度更更能能真真实地反映与药理效应的相关性。实地反映与药理效应的相关性。第二章 第二节 2023/1/1体内药物分析35三、活性代谢物与药效的关系三、活性代谢物与药效的关系 药药物物在在体体内内常常可可形形成成具具有有药药理理活活性性的的代代谢谢物物，一一般般浓浓度度较较低低，对对药药理理效效应应的的影影响响并并非非显显著著。但但在在特特殊殊情情形形下下，却却显显得得非非常重要：常重要：活活性性代代谢谢物物浓浓度度较较高高、活活性性较较强强心心得得舒舒口口服服给给药药

31、生物利用度高（在吸收过程中形成生物利用度高（在吸收过程中形成4-羟基心得舒）羟基心得舒）心肝肾功能衰竭的病理状态心肝肾功能衰竭的病理状态治疗指数狭窄的药物（如抗心律失常药奎尼丁等）治疗指数狭窄的药物（如抗心律失常药奎尼丁等）测测定定活活性性代代谢谢物物的的浓浓度度有有助助于于解解释释临临床床观观察察结结果果和和阐阐明明药药理效应的变异性理效应的变异性 返回返回第二节第二节第二章 第二节 2023/1/1体内药物分析36四、有效血药浓度范围四、有效血药浓度范围 多多数数药药物物的的血血药药浓浓度度与与药药理理效效应应甚甚至至毒毒副副反反应应程程度度具具有良好的相关性有良好的相关性如苯妥英钠的血浆

32、浓度：如苯妥英钠的血浆浓度：10 g/ml无药理效应无药理效应1020 g/ml具有抗癫痫与抗心率失常作用具有抗癫痫与抗心率失常作用2030 g/ml出现眼球震颤出现眼球震颤3040 g/ml出现运动失调出现运动失调40 g/ml出现精神异常出现精神异常临床上提出临床上提出“有效血药浓度范围有效血药浓度范围”的概念的概念返回返回 第二节第二节第二章 第二节 2023/1/1体内药物分析37四、有效血药浓度范围四、有效血药浓度范围 有效血药浓度范围（有效血药浓度范围（therapeutic range）最最低低有有效效浓浓度度（minimum effect concentration,MEC）与

33、与最最低低毒毒性性浓浓度度（minimum toxic concentration,MTC）之之间间的的血血药浓度范围（苯妥英钠为药浓度范围（苯妥英钠为1020 g/ml）作作为为临临床床用用药药个个体体化化给给药药的的目目标标值值，以以期期达达到到最最佳佳疗疗效效和和避免毒副反应（常用药物的有效血药浓度范围参见表避免毒副反应（常用药物的有效血药浓度范围参见表2-10）返回返回首页首页 第二节第二节第二章 第二节 2023/1/1体内药物分析38第三节第三节 血药浓度与合理用药血药浓度与合理用药l一、血药浓度的临床意义一、血药浓度的临床意义 l二、血药浓度的临床应用二、血药浓度的临床应用 返回

34、返回 首页首页 第二节第二节第二章 第三节 2023/1/1体内药物分析39一、血药浓度的临床意义一、血药浓度的临床意义 l血药浓度与药理作用强度血药浓度与药理作用强度l与血药浓度相关的药动学参数与血药浓度相关的药动学参数 返回返回 第三节第三节第二章 第三节 2023/1/1体内药物分析40（一）血药浓度与药理作用强度（一）血药浓度与药理作用强度近近代代药药理理学学研研究究证证明明，大大多多数数药药物物的的药药理理作作用用是是体体内内药药物物与与特特异异性性受受体体相相互互作作用用的的结结果果。药药物物-受受体体间间的的相相互互作作用用遵遵从从质质量量作作用用定定律律，药药物物（D）与与受受

35、体体（R）结结合合形形成成复复合合物物（RD）及及复复合合物的解离处于动态平衡状态：物的解离处于动态平衡状态：R+D RDE当当D与与RD达达到到平平衡衡后后，生生成成的的RD的的量量越越多多，则则药药物物的的药药理理作用（作用（E）越强。）越强。影影响响RD形形成成的的因因素素：药药物物在在受受体体部部位位的的浓浓度度；单单位位容容积内受体的积内受体的数量数量；药物与受体间药物与受体间亲和力的强弱亲和力的强弱第二章 第三节 2023/1/1体内药物分析41（一）血药浓度与药理作用强度（一）血药浓度与药理作用强度药药物物与与受受体体间间的的亲亲和和力力及及受受体体的的数数量量通通常常是是相相对

36、对稳稳定定的的，药药理理作作用用的的强强弱弱与与持持续续时时间间，通通常常与与药药物物在在受受体体部部位位的的浓浓度度密密切切相相关。关。因因无无法法直直接接测测定定人人体体组组织织中中受受体体部部位位的的药药物物浓浓度度，而而血血液液中中的的药药物物浓浓度度与与细细胞胞外外液液及及细细胞胞内内的的药药物物浓浓度度形形成成可可逆逆的的动动态态平平衡衡。因因而而，血血药药浓浓度度可可间间接接反反映映药药物物在在受受体体部部位位的的浓浓度度。所所以以，血血药药浓度成为研究药物体内过程及其作用规律的重要参数。浓度成为研究药物体内过程及其作用规律的重要参数。由由不不同同时时间间的的血血药药浓浓度度绘绘

37、制制的的血血药药浓浓度度-时时间间曲曲线线和和获获得得的的药药代代动动力力学学参参数数，已已经经成成为为治治疗疗药药物物监监测测（Therapeutic Drug Monitoring,TDM）的理论基础。）的理论基础。第二章 第三节 2023/1/1体内药物分析42（一）血药浓度与药理作用强度（一）血药浓度与药理作用强度在在生生物物体体内内，用用药药剂剂量量与与疗疗效效之之间间存存在在明明显显的的“化化学学上上等等价价而而生生物学上不等价物学上不等价”的现象的现象保保泰泰松松的的抗抗炎炎有有效效剂剂量量在在兔兔与与人人中中分分别别为为300mg/kg和和10mg/kg（相差（相差30倍），但

38、有效血药浓度都在倍），但有效血药浓度都在1020 g/ml之间之间相相同同的的血血浆浆普普萘萘洛洛尔尔浓浓度度，在在中中国国人人中中所所产产生生的的-受受体体阻阻断断作用比白种人大作用比白种人大23倍，降压作用高倍，降压作用高510倍倍但但目目前前对对大大多多数数药药物物而而言言，血血药药浓浓度度是是反反映映受受体体部部位位药药物物浓浓度度的的可靠指标可靠指标，根据血药浓度可以间接推测药物的药理作用强度，根据血药浓度可以间接推测药物的药理作用强度第二章 第三节 2023/1/1体内药物分析43（一）血药浓度与药理作用强度（一）血药浓度与药理作用强度临床药理学研究的重要领域：临床药理学研究的重要

39、领域：生生物物利利用用度度（Bio-availability）研研究究生生物物体体对对药药物物的的利利用程度用程度 药药物物代代谢谢动动力力学学（Pharmacokinetics）研研究究药药物物体体内内过程对药理作用强度的影响过程对药理作用强度的影响治治疗疗药药物物监监测测（Therapeutic Drug Monitoring,TDM）主要关注血药浓度与临床疗效和安全性的关系主要关注血药浓度与临床疗效和安全性的关系药药效效动动力力学学（Pharmacodynamics）研研究究受受体体对对药药理理作作用强度的影响用强度的影响血药浓度及其相关的体液药物浓度作为观察的重要指标血药浓度及其相关的

40、体液药物浓度作为观察的重要指标返回返回 第三节第三节第二章 第三节 2023/1/1体内药物分析44（二）与血药浓度相关的药动学参数（二）与血药浓度相关的药动学参数与血药浓度相关的药动学参数：与血药浓度相关的药动学参数：1药药-时曲线（时曲线（Drug Conc.-Time Curve2药药-时时曲曲线线下下面面积积（Area under conc.-time curve,AUC）3 峰峰 值值 血血 药药 浓浓 度度（Maxium of drug conc.,Cmax）4达达峰峰时时间间（Time for maxium of drug conc.,Tmax）5生物利用度（生物利用度（Bioa

41、vailability）6表表现现分分布布容容积积（Apparent volumn of distribution,Vd）7半衰期（半衰期（Half-life,t1/2）8稳态血药浓度（稳态血药浓度（Steady-state plasma-conc.,Css）返回返回 第三节第三节第二章 第三节 2023/1/1体内药物分析45二、血药浓度的临床应用二、血药浓度的临床应用l根据血药浓度选择适当的药物根据血药浓度选择适当的药物l根据血药浓度选择适当的给药途径根据血药浓度选择适当的给药途径l根据血药浓度指导选择药物剂量根据血药浓度指导选择药物剂量l根据血药浓度的半衰期确定给药次数根据血药浓度的半衰

42、期确定给药次数 返回返回 首页首页 第三节第三节第二章 第三节 2023/1/1体内药物分析46第四节第四节 治疗药物监测治疗药物监测 治治疗疗药药物物监监测测（TDM）是是通通过过测测定定血血液液或或其其他他体体液液中中的的药药物物浓浓度度，在在临临床床药药代代动动力力学学原原理理的的指指导导下下，使使临临床床给给药方案个体化，以提高疗效、避免或减少毒副反应药方案个体化，以提高疗效、避免或减少毒副反应TDM对对临临床床药药物物治治疗疗的的指指导导，主主要要是是指指设设计计或或调调整整合合理理的的给给药药方方案案，同同时时为为药药物物过过量量中中毒毒的的诊诊断断和和处处理理提提供供有有价价值值

43、的的实实验验依依据据。近近年年来来国国外外又又将将其其统统称称为为临临床床药药代代动动力力学学 监监 测测（Clinical Pharmacokinetic Mornitoring,CPM）返回返回 首页首页 第三节第三节第二章 第四节 2023/1/1体内药物分析47第四节第四节 治疗药物监测治疗药物监测 治疗药物监测的目的：治疗药物监测的目的：治疗药物监测的核心目的是实现合理的给药方案个体化治疗药物监测的核心目的是实现合理的给药方案个体化协助诊断和处理药物过量中毒，及进行其临床药理学研究协助诊断和处理药物过量中毒，及进行其临床药理学研究了解患者是否遵医嘱用药，提高用药依从性了解患者是否遵医

44、嘱用药，提高用药依从性治疗药物监测有别于临床药代动力学的研究治疗药物监测有别于临床药代动力学的研究特点：特点：血药浓度结果用于调整剂量，设计个体化给药方案血药浓度结果用于调整剂量，设计个体化给药方案一般只监测一次血药浓度，不测药物经时变化浓度一般只监测一次血药浓度，不测药物经时变化浓度监测方法要求快速、简便、准确，以适应临床需求。监测方法要求快速、简便、准确，以适应临床需求。第二章 第四节 2023/1/1体内药物分析48第四节第四节 治疗药物监测（简介）治疗药物监测（简介）l一、治疗药物监测与临床给药方案个体化一、治疗药物监测与临床给药方案个体化 l二、进行治疗药物监测的原则二、进行治疗药物

45、监测的原则l三、监测的药物种类三、监测的药物种类l四、治疗药物监测的发展与展望四、治疗药物监测的发展与展望 第二章 第四节 返回返回 首页首页 第三节第三节2023/1/1体内药物分析49一、给药方案个体化一、给药方案个体化对对于于体体内内代代谢谢呈呈零零级级动动力力学学或或饱饱和和动动力力学学的的药药物物难难以以通通过过药效学指标来确定最佳剂量，如抗癫痫病药药效学指标来确定最佳剂量，如抗癫痫病药苯妥英苯妥英用用药药个个体体差差异异较较大大，常常规规处处方方是是每每日日300mg，有有些些病病人人尚尚不不能能有有效效控控制制癫癫痫痫发发作作，而而另另一一些些病病人人则则已已出出现现神神经经系系

46、统统的副作用的副作用结结合合血血药药浓浓度度监监测测、临临床床药药效效学学指指标标及及毒毒副副反反应应的的观观察，才能使临床给药方案个体化得到有效的保证察，才能使临床给药方案个体化得到有效的保证个体化给药方案确定的一般步骤个体化给药方案确定的一般步骤：第二章 第四节 2023/1/1体内药物分析50（一）血药浓度监测在给药方案个体化中的地位（一）血药浓度监测在给药方案个体化中的地位（一）血药浓度监测在给药方案个体化中的地位（一）血药浓度监测在给药方案个体化中的地位在在讨讨论论临临床床具具体体病病人人的的处处方方剂剂量量和和药药效效之之间间的的关关系系时时，必必须须考虑到下面考虑到下面6个问题：

47、个问题：1患者未按医嘱中的给药方案用药？患者未按医嘱中的给药方案用药？2使用了其他的同类产品，生物利用度不同而影响疗效？使用了其他的同类产品，生物利用度不同而影响疗效？3药药代代动动力力学学特特点点的的个个体体差差异异造造成成血血药药浓浓度度的的个个体体差差异异，从从而影响疗效？而影响疗效？4虽虽已已调调整整至至适适当当的的血血浆浆药药物物浓浓度度，但但不不能能反反映映作作用用部部位位的的药物浓度？药物浓度？5控制了作用部位的药物浓度，但未取得满意的疗效？控制了作用部位的药物浓度，但未取得满意的疗效？6由于其他药物的存在而出现药效协同或拮抗作用？由于其他药物的存在而出现药效协同或拮抗作用？第二

48、章 第四节 2023/1/1体内药物分析51（一）血药浓度监测在给药方案个体化中的地位（一）血药浓度监测在给药方案个体化中的地位（一）血药浓度监测在给药方案个体化中的地位（一）血药浓度监测在给药方案个体化中的地位在第在第1、2环节环节可通过监测血药浓度确认，并予以纠正可通过监测血药浓度确认，并予以纠正在在第第3环环节节药药代代动动力力学学的的个个体体差差异异，可可通通过过监监测测血血药药浓浓度度予以发现和调整予以发现和调整在第在第4环节环节血药浓度监测为临床提供有价值的参考依据血药浓度监测为临床提供有价值的参考依据在在第第5环环节节药药效效动动力力学学的的研研究究范范畴畴，但但仍仍可可通通过过

49、血血药药浓浓度度数据发现相关信息数据发现相关信息在在第第6环环节节药药物物相相互互作作用用可可通通过过测测定定合合并并用用药药时时血血药药浓浓度度的变化以及游离药物浓度的差异进行监控的变化以及游离药物浓度的差异进行监控测测定定血血药药浓浓度度已已成成为为指指导导制制定定合合理理给给药药方方案案和和监监测测某某些些药物疗效的重要手段药物疗效的重要手段返回返回 第四节第四节第二章 第四节 2023/1/1体内药物分析52（二）血药浓度监测实现给药方案个体化的要素（二）血药浓度监测实现给药方案个体化的要素（二）血药浓度监测实现给药方案个体化的要素（二）血药浓度监测实现给药方案个体化的要素实现给药方案

50、个体化，应重视两方面的工作：实现给药方案个体化，应重视两方面的工作：1获得正确的血药浓度监测数据获得正确的血药浓度监测数据1）建立专属、灵敏和准确的测定方法）建立专属、灵敏和准确的测定方法2）掌握正确的采样时间和采样方法）掌握正确的采样时间和采样方法多剂量服药达到稳态血药浓度（多剂量服药达到稳态血药浓度（6.64个半衰期）后采样个半衰期）后采样达到稳态血药浓度后，评价疗效达到稳态血药浓度后，评价疗效采谷值血样采谷值血样 判断中毒判断中毒采峰值血样采峰值血样对于急症病人，可首剂给负荷剂量后再采峰值血样对于急症病人，可首剂给负荷剂量后再采峰值血样口服给药在消除相取样口服给药在消除相取样当怀疑病人出