生物制药课件.ppt

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1、关于生物制关于生物制药v性性质质：选选修修v学学时时：32 32 学分：学分：2 2v考核方式：考核方式：闭闭卷卷v参考教材：参考教材：v夏夏焕焕章、熊宗章、熊宗贵贵，生物技，生物技术术制制药药（第（第2 2版），版），高等教育出版社，高等教育出版社，20062006；v熊宗熊宗贵贵，生物技，生物技术术制制药药，高等教育出版社，高等教育出版社，199919991.前前 言言 当今世界当今世界七大高新技七大高新技术分分别是：是：现代生物技代生物技术 航天技航天技术 信息技信息技术 激光技激光技术 自自动化技化技术 新能源技新能源技术 新材料技新材料技术2.现现代生物技代生物技术术列在七大高新技列

2、在七大高新技术术的首位。的首位。它它在在解解决决人人类类所所面面临临的的诸诸如如食食物物短短缺缺、人人类类健健康康、环环境境污污染染和和资资源源匮匮乏乏等等重重大大问题问题上有着不可比上有着不可比拟拟的的优优越性。越性。3.v就学科内容来就学科内容来说说：v生物技生物技术术是以是以基因工程基因工程为为主主导导；v以以发发酵工程酵工程为为基基础础；v包包括括细细胞胞工工程程、酶酶工工程程、生生化化工工程程，随随着着生生物物科科学学的的发发展展，又又衍衍生生出出第第二二代代、第第三三代代的的蛋蛋白白质质工工程程、抗抗体体工程工程、海洋生物技海洋生物技术术等。等。4.v就就产业来来说：v生生物物技技

3、术涉涉及及制制药工工业、化化学学工工业、食食品品工工业、环境境保保护、农作作物物育育种种与与病病虫虫害防治害防治、能源开能源开发等。等。5.第一章第一章绪 论6.本章主要内容v一、一、生物技生物技术发展展简史史v二、二、生物制生物制药的概念和内容的概念和内容 v三、三、新型生物新型生物药物研制的理物研制的理论和方法和方法v四、四、生物制生物制药技技术新新进展展7.一、生物技一、生物技术发展展简史史v生生物物技技术是是人人类对生生物物资源源（微微生生物物、动植植物物）的的利利用用、改改造造并并为人人类服服务的的技技术，它它的的发展展已已有有几几千千年年的的历史史，将将其其发展展过程程按按技技术特

4、特征可分征可分为三个三个阶段段。8.v1 1、传统传统生物技生物技术阶术阶段段v2 2、近代生物技近代生物技术阶术阶段段v3 3、现现代生物技代生物技术阶术阶段段9.1 1、传统传统生物技生物技术阶术阶段段v出出现现在公元前几千年，直到在公元前几千年，直到2020世世纪纪3030年代。年代。v主主要要是是酿酿造造技技术术，当当时时人人们们只只知知道道酿酿造造技技术术，但不知道，但不知道这这些技些技术术的内在原因。的内在原因。v16801680年出年出现现了了显显微微镜镜。v18571857年年用用实实验验方方法法证证明明了了酒酒精精发发酵酵与与酵酵母母菌有关。菌有关。v18971897年揭开年

5、揭开发发酵酵现现象的奥秘。象的奥秘。酶酶10.v至至20世世纪纪30年代年代v该阶该阶段的段的产产品：乳酸、酒精、丙品：乳酸、酒精、丙酮酮、丁、丁醇、醇、柠柠檬酸、淀粉檬酸、淀粉酶酶。v该阶该阶段生段生产产的特点的特点：过过程程简单简单，大多数，大多数属于兼气属于兼气发发酵或表面培养，生酵或表面培养，生产设备产设备要要求不高，求不高，产产品化学品化学结结构构简单简单，属于初属于初级级代代谢产谢产物。物。11.2 2、近代生物技、近代生物技术阶术阶段段v2020世世纪纪4040年代。年代。v第第二二次次世世界界大大战战的的爆爆发发，急急需需疗疗效效好好、毒毒副副作作用用小小的的抗抗细细菌菌感感染

6、染药药物物，出出现现了了青霉素。青霉素。v产产品品价价格格昂昂贵贵，随随着着发发酵酵新新技技术术的的出出现现，又又相相继继发发现现了了链链霉霉素素、红红霉霉素素、金金霉素等霉素等药药物。物。12.v该阶该阶段的主要段的主要产产品：品：v医医药药：抗生素、：抗生素、维维生素、甾体、氨基酸；生素、甾体、氨基酸；v食食品品工工业业：酶酶制制剂剂、食食用用氨氨基基酸酸、酵酵母母、啤酒；啤酒；v化工化工业业：酒精、丙：酒精、丙酮酮、丁醇、沼气；、丁醇、沼气；v农农林林业业：农药农药；v环环境保境保护业护业：生物治理：生物治理污污染。染。13.v（1 1）产产品品类类型型多多，初初级级（氨氨基基酸酸、酶酶

7、、有有机机酸酸）；次次级级（抗抗生生素素）；生生物物转转化化（甾甾体体）。（2 2）生生物物技技术术要要求求高高，纯纯种种、无无菌菌、通通气气、产产品品质质量量要要求求也也高高。（3 3）生生 产产 设设 备备 规规 模模 大大，常常 用用 500m500m3 3，最最 大大2000m2000m3 3。（4 4）技技术术发发展展速速度度快快，如如青青霉霉素素菌种，初期菌种，初期200200单单位位/ml/ml，目前，目前8 8万万单单位位/ml/mlv形成了交叉学科形成了交叉学科生化工程。生化工程。该阶段生物技段生物技术的特点的特点14.3 3、现现代生物技代生物技术阶术阶段段v标标志志，19

8、531953年年美美国国WatsonWatson和和英英国国的的CrickCrick共共同同提提出出了了DNADNA的的双双螺螺旋旋结结构构，揭开了生命科学划揭开了生命科学划时时代的一代的一页页。v此此后后，又又相相继继出出现现了了一一系系列列新新发发现现和和新新进进展展，遗遗传传中中心心法法则则，破破译译遗遗传传密密码码，基基因因重重组组，单单克克隆隆抗抗体体，DNADNA测测序序，动动植物植物细细胞培养技胞培养技术术。15.DNADNA的双螺旋的双螺旋结结构构16.v根据根据实验实验研究表明，基因表达即研究表明，基因表达即遗传遗传信信息的息的传递传递路路线线是：是：vDNA RNADNA

9、RNA（mRNAmRNA）蛋白蛋白质质生物生物性状性状遗传的中心法的中心法则17.二、生物制二、生物制药的概念和内容的概念和内容 n n生物技生物技术术制制药药n n采采用用现现代代生生物物技技术术人人为为地地创创造造一一些些条条件件，借借助助某某些些微微生生物物、植植物物或或动动物物来来生生产产所需的医所需的医药药品。品。n n生物技生物技术药术药物物n n采采用用DNADNA重重组组技技术术、单单克克隆隆抗抗体体技技术术或或其其它它生生物物新新技技术术研研制制的的蛋蛋白白质质或或核核酸酸类药类药物。物。1919.n n化学化学药物、生物物、生物药物物与与中草中草药是人是人类防病防病治治疗的

10、三大的三大药源源n n生物技生物技术药物物与与天然生化天然生化药物、微生物物、微生物药物、海洋物、海洋药物物和和生物制品生物制品统称称为生物生物药物物n n生物生物药物四物四类：基因重基因重组多多肽、蛋白、蛋白类治治疗剂；基因；基因药物；天然生物物；天然生物药物；合成与物；合成与部分合成的生物部分合成的生物药物物。n n生生物物制制药技技术：是是一一门讲述述生生物物药物物，尤尤其其是是生生物物工工程程相相关关药物物的的研研制制原原理理、生生产工工艺及及分离分离纯化技化技术的的应用学科。用学科。2020.生物制生物制药的的发展展历史史17961796年，年，发发明了用明了用牛痘疫苗牛痘疫苗治治疗

11、疗天花，从此天花，从此用生物制品用生物制品预预防防传传染病得以肯定。染病得以肯定。18601860年，年，发现发现了了细细菌菌，开，开创创了第一次了第一次药药学革学革命，命，为为抗生素的抗生素的发现发现奠定了基奠定了基础础。19411941年年青霉素青霉素开开发发成功，成功，标标志着抗生素志着抗生素时时代代的开的开创创，推，推动动了了发发酵工酵工业业的快速的快速发发展。展。5050年年代是抗生素代是抗生素发现发现的黄金的黄金时时代，各种不同代，各种不同类类型型的抗生素被相的抗生素被相继发现继发现；同期又；同期又发现发现了黑根霉了黑根霉可可进进一步一步转转化孕化孕酮酮成成11-11-羟羟基孕基孕

12、酮酮，从而，从而使考的松大量生使考的松大量生产产。在抗生素新。在抗生素新药药的研制中的研制中开始采用开始采用HTSHTS（High throughput screeningHigh throughput screening）技技术术。2121.生物制生物制药的的发展展历史史 60年代以来，从生物体内分离纯化酶制剂的技术日趋成熟，酶酶类药类药物物得到广泛应用。70年代年代开始研究应用植物植物细细胞培养胞培养生产植物药物。1983年年，日本日本首先实现了紫草紫草细细胞培养工胞培养工业业化化生产紫草素。80年代，人们开始认识到微生物除了能生产抗生素外，还能产生酶抑制剂、免疫调节物质和作用于神经系统、

13、循环系统、抗组胺、消炎的药物。2323.生物制生物制药的的发展展历史史n n1982年年，第一个第一个基因工程药物人胰人胰岛岛素素上市。10年后，已上市的基因工程活性肽、活性蛋白已有19种。80年代末和年代末和90年代初年代初，基因治基因治疗疗和糖糖链链工程工程开始进入实用化发展时期。生物制药理论的另一重大认识就是认识到生物多生物多样样性性对生物制药的决定性影响，如高效抗癌药紫杉醇的发现来自偶然。另外，人类基因库的多样性为寻找疾病基因，从而为以后的新药研制与开发奠定了基础。2424.我国自70年代末80年代初开始进行现代生物技术的研究与开发。我国在基因工程和细胞工程技术方面的研究水平与国外先进

14、水平相比差距已不大，中下游技术有了很大的进展，国内已建立了40多个临床药理试验基地，若干个生物工程中试基地。大中型制药企业已开始投人开发。生物技术药品开始实现产业化。2525.生物制生物制药的的发展展历史史n n1996统计资料表明：研究开发的生物技术药物品种63%在北美，25%在欧洲，7%在日本，5%在世界其它地方。生物技术药品市场45%在美国，28%在欧洲，37%在世界各地，通过对各国生物技术及其产品的专利申请分析进一步表明欧美在生物技欧美在生物技术术的的研究开研究开发发中占有很大比重中占有很大比重。2626.表表1 1世界生物技世界生物技术专术专利分布利分布2727.生物制生物制药的的发

15、展展历史史n n 卫卫生部科技司于修成生部科技司于修成对对全国除西藏以外的个省全国除西藏以外的个省份份卫卫生系生系统统中有条件开展生物技中有条件开展生物技术术的的单单位最近位最近年（截至年）的研究年（截至年）的研究现现况况进进行了行了问问卷卷调查调查。调查结调查结果果显显示，我国各地区生物医示，我国各地区生物医药药技技术术的的发发展不平展不平展不平展不平衡衡衡衡，与各地区，与各地区经济发经济发展水平呈正相关；展水平呈正相关；研究人才梯研究人才梯研究人才梯研究人才梯队队已已已已经经初步形成初步形成初步形成初步形成，结结构比构比较较合理，学科合理，学科带头带头人以国内培人以国内培养占据养占据绝对优

16、势绝对优势；项项目目资资金投入相差很大，金投入相差很大，总总体上投体上投体上投体上投入力度不入力度不入力度不入力度不够够，政府，政府资资金支持仍居主金支持仍居主导导地位；自主开地位；自主开发发项项目的目的专专利申利申利申利申请请数量很少数量很少数量很少数量很少，反映出，反映出专专利意利意识识不不强强；各；各地区地区对对生命生命生命生命伦伦理理理理认认知有明知有明知有明知有明显显差异差异差异差异，半数以上，半数以上单单位未位未设设立医学立医学伦伦理委理委员员会。会。从研究文献从研究文献从研究文献从研究文献发发表情况看表情况看表情况看表情况看，我国，我国干干干干细细胞胞胞胞研究文献数量已研究文献数

17、量已经经接近美国，接近美国，基因治基因治基因治基因治疗疗和和和和组织组织工工工工程程程程方面研究文献量已方面研究文献量已经经超超过过美国，但美国，但基因基因基因基因诊诊断断断断文献量文献量远远远远落后于美国。落后于美国。2828.生物制生物制药的研究内容的研究内容 n n(1)(1)发发酵工程制酵工程制药药 n n(2)(2)基因工程制基因工程制药药 n n(3)(3)细细胞工程制胞工程制药药 n n(4)(4)酶酶工程制工程制药药 2929.发酵工程制药n n 发发酵工程制酵工程制药药是指利用微生物代微生物代谢过谢过程程生产药物的技术。此此类药类药物物有抗生素、维生素、氨基酸、核酸有关物质、

18、有机酸、辅酶、酶抑制剂、激素、免疫调节物质以及其他生理活性物质。主要研究主要研究微生物菌微生物菌种种筛选筛选和改良改良、发发酵工酵工艺艺的研究的研究、产产品后品后处处理理即分离纯化等问题。当今重组DNA技术在微生物菌种改良中起着越来越重要的作用。3030.基因工程制基因工程制药n n基因工程制基因工程制药药是指利用是指利用重重重重组组组组DNADNADNADNA技技技技术术术术生生产产蛋白蛋白质质或多或多肽类药肽类药物。物。这这些些药药物常是一些人体内的活性因物常是一些人体内的活性因子，如干子，如干扰扰素、胰素、胰岛岛素、白素、白细细胞介素胞介素2 2、EPOEPO等。等。主主主主要研究要研究

19、要研究要研究相相相相应应应应基因的基因的基因的基因的鉴鉴鉴鉴定定定定、克隆克隆克隆克隆、基因基因基因基因载载载载体的构建与体的构建与体的构建与体的构建与导导导导入入入入、目的目的目的目的产产产产物的表达物的表达物的表达物的表达及及分离分离分离分离纯纯纯纯化化化化等等问题问题。现现在正在正兴兴起的基因治起的基因治疗疗是是这这技技术术的一个新的一个新领领域。域。n n 1989 1989年，我国批准了第一个在我国生年，我国批准了第一个在我国生产产的基因的基因工程工程药药物物重重组组人干人干扰扰素素lblb，标标志着我国生志着我国生产产的基因工程的基因工程药药物物实现实现了零的突破。重了零的突破。重

20、组组人干人干扰扰素素lblb是世界上第一个采用中国人基因克隆和表达的是世界上第一个采用中国人基因克隆和表达的基因工程基因工程药药物，也是我国自主研制成功的物，也是我国自主研制成功的拥拥有自主有自主知知识产权识产权的基因工程一的基因工程一类类新新药药。3131.细胞工程制胞工程制药 n n细细胞工程制胞工程制药药是利用动动、植物、植物细细胞培养胞培养生产药物的技术。利用动物细胞培养可生产人类生理活性因子、疫苗、单克隆抗体等产品；利用植物细胞培养可大量生产经济价值较高的植物有效成分，也可生产人活性因子、疫苗等重组DNA产品。现今重组DNA技术已用来构建能高效生产药物的动、植物细胞株系或构建能产生原

21、植物中没有的新结构化合物的植物细胞系。它主要研主要研究究动动、植物、植物细细胞高胞高产产株系的株系的筛选筛选、培养条培养条件的件的优优化化以及产产物的分离物的分离纯纯化化等问题。3232.酶工程制工程制药n n酶酶工程制工程制药药是将酶酶或活或活细细胞固定化胞固定化后用于药品生产的技术。它除了能全程合成药物分子外，还能用于药物的转化，如我国成功地利用微生物两步转化法生产维生素C。它主要研究主要研究酶酶的来源的来源、酶酶(或或细细胞胞)固定化固定化、酶酶反反应应器器及相相应应操作条件操作条件等。酶工程生产药物具有生产工艺结构紧凑、目的产物产量高，产物回收容易，可重复生产等优点。酶工程作为发酵工程

22、的替代者，其应用具有广阔的前景。3333.生物技生物技术制制药的特性的特性v高技高技术v高投入高投入v长周期周期v高高风险v高收益高收益34.三、新型生物三、新型生物药物研制的理物研制的理论和方法和方法（一）（一）概述概述（二）（二）新新药研究和开研究和开发的主要的主要过程程（三）（三）先先导化合物的化合物的寻找找35.（一）概述（一）概述v新型生物新型生物药药物物是指利用是指利用生物体或生物生物体或生物过过程程产产生的生的结结构新构新颖颖的的药药物。物。v结结构新构新颖颖是指与以前是指与以前药药物有着不同的化学物有着不同的化学结结构，是一种新的化学构，是一种新的化学实实体体(New chem

23、ical(New chemical entityentity，简简称称NCE)NCE)。这类这类新型生物新型生物药药物国家物国家认认定定为为一一类类新新药药。国。国际际上所上所说说的新的新药药开开发发就就是指开是指开发发NCENCE药药物。物。36.生物生物药物分物分类v根据根据NCE来源分来源分v一一类类是是利用重利用重组组DNA技技术术，向大，向大肠肠杆菌、酵母、杆菌、酵母、动动物、物、植物植物细细胞中胞中导导入目的基因，入目的基因，构建重构建重组细组细胞胞，生，生产产目的目的基因基因编码编码的蛋白的蛋白质类质类、多、多肽类药肽类药物或疫苗，或将一些物或疫苗，或将一些特殊基因及基因片段特殊

24、基因及基因片段导导入宿主入宿主细细胞后使宿主胞后使宿主细细胞胞产产生生原来不能原来不能产产生的蛋白生的蛋白质质，获获得新功能，或阻遏宿主得新功能，或阻遏宿主细细胞基因的复制、胞基因的复制、转录转录、翻、翻译译等，抑制其功能，甚至等，抑制其功能，甚至杀杀死宿主死宿主细细胞，胞，这这就是常就是常说说的基因治的基因治疗疗。v另一另一类类是是利用微生物、利用微生物、动动植物或植物或酶酶生生产产的非上述的非上述药药品，品，通通过过筛选筛选可可获获得得这类这类新新药药的的NCE的的先异物先异物(Lead compound)。这类药这类药物种物种类类繁多，包括繁多，包括传统传统的利用的利用发发酵工程生酵工程

25、生产产的的药药物和直接从物和直接从动动植物中提取的天然植物中提取的天然药药品品等。等。37.（二）新（二）新药研究和开研究和开发的主要的主要过程程v(1)确定研究确定研究计计划划 要综合考虑医疗、市场、化学的评估，文献状况，专利的检索，结构的选择，合成的前景等因素。v(2)准准备备化合物化合物 文献研究，合成或分离，结构鉴定，标准化，专利申请，对研究目标的复核等。v 以上两个环节需占用l2年的时间，需准备60008000个化合物供筛选。38.v(3)药药理理筛选筛选。v(4)化学化学试验试验 活性成分的分析。v(5)临临床前床前期期(Preclinical I)进一步药理研究包括毒性(2种动物

26、)及活性成分的稳定性。v(6)临临床前床前期期(Preclinical)进一步药理研究包括亚急性毒性(2种动物)、畸胎学研究、药物动力学、动物体内的吸收和排泄、剂型的研究与开发、包装与保存期的研究。v 以上几个环节占用23年的时间，化合物分别剩下大约20个、18个和12个。39.v(10)注册申注册申请请上市上市 经政府药政部门批准后提供治疗应用。这一过程需23年。v(11)售后售后监测监测(Postmarketing surveillance)v 根据情况进行药理试验、毒性试验、特殊试验和药物动力学试验；对副作用的报告进行收集、评价和鉴别；对药品生产进行质量控制，制剂的生产和包装。v 可见，

27、一个新药的问世要提供6000 8000个化学物质经历9 13年的时间，耗资约2.3亿美元。系统性从纵的方面看主要是若干个环节紧密的衔接和重叠，横的方向主要表现为多种学科相互之间的渗透性和协同性。40.（三）（三）先先导化合物的化合物的寻找找v 在整个新在整个新药的研究和开的研究和开发中，中，先先导化合化合物物的的发现是决定以后研究与开是决定以后研究与开发的首要因的首要因素，要找到一个好的先素，要找到一个好的先导化合物，需要建化合物，需要建立好的立好的筛选模型模型和和寻找尽可能多的化合物找尽可能多的化合物来源来源。先。先导化合物的化合物的筛选是一是一项复复杂的系的系统工程，常需要工程，常需要对几

28、个学科同几个学科同时进行研究。行研究。41.v先先导导化合物化合物是指是指具有某种生物活性的化学具有某种生物活性的化学结结构构,由于其活性不由于其活性不强强,选择选择性低性低,吸收性差吸收性差,或或毒性毒性较较大等缺点大等缺点,不能直接不能直接药药用。但作用。但作为为新的新的结结构构类类型和型和线线索物索物质质,对对其其进进行行结结构构变换变换和修和修饰饰,可得到具有可得到具有优优良良药药理作用的理作用的药药物。物。42.43.先先导化合物的化合物的寻找找1筛选模型的确定模型的确定2.先先导化合物来源化合物来源44.v 1筛选筛选模型的确定模型的确定v 筛选筛选模型的模型的核心核心是是药药物作

29、用靶物作用靶，如，如细细菌、菌、动动物、物、酶酶和和细细胞表面受体等。胞表面受体等。v(1)用用动动物物细细胞和胞和组织组织建立的建立的筛选筛选模型模型v(2)酶酶抑制抑制剂剂的的筛选筛选v(3)受体拮抗受体拮抗剂剂的的筛选筛选45.筛选模型模型v(1)(1)用用动动物物细细胞和胞和组织组织建立的建立的筛选筛选模型模型 其中其中包括下列物包括下列物质质的的筛选筛选：v 抗抗肿肿瘤活性物瘤活性物质质：观观察察细细胞形胞形态态的的变变化，化，测测定体外定体外细细胞毒性胞毒性LCLC5050值值。v 免疫抑制免疫抑制剂剂：测测定定对对淋巴淋巴细细胞增殖反胞增殖反应应的抑制作用。的抑制作用。v 神神经

30、营经营养因子养因子样样物物质质：以神：以神经细经细胞的分胞的分化，如以神化，如以神经轴经轴突的伸突的伸长为长为指指标标。v 血管生成抑制血管生成抑制剂剂：以：以鸡绒鸡绒毛膜尿囊膜和毛膜尿囊膜和动动物角膜物角膜为为材料，材料，观观察察对对新血管生成的抑制作新血管生成的抑制作用。用。46.筛选模型模型v(2)(2)酶酶抑制抑制剂剂的的筛选筛选 v 已已经经建立了大量的建立了大量的酶酶抑制抑制剂剂的的筛选筛选模型，模型，主要有以下主要有以下6 6种：（种：（抗癌、抗病毒抗癌、抗病毒）v蛋白分解蛋白分解酶酶抑制抑制剂剂v细细胞膜胞膜酶酶抑制抑制剂剂v糖苷水解糖苷水解酶酶抑制抑制剂剂v儿茶酚胺合成儿茶酚

31、胺合成酶酶抑制抑制剂剂v胆固醇生物合成胆固醇生物合成酶酶HMGCoAHMGCoA还还原原酶酶抑制抑制剂剂v其他其他酶酶抑制抑制剂剂。47.筛选模型模型v(3)(3)受体拮抗受体拮抗剂剂的的筛选筛选 其中包括下列拮抗其中包括下列拮抗物物质质的的筛选筛选：v速激速激肽肽(Tachykinin，TK)：以：以3H标记标记的物的物质质与其受体与其受体结结合的抑制率合的抑制率为为指指标标。v内皮素内皮素(Endothelin，ET)：观观察内皮素察内皮素使血使血管收管收缩缩与其受体与其受体结结合的抑制率。合的抑制率。心血管系心血管系统统疾病疾病v缩缩胆囊素胆囊素(Cholecystokinin，CCK)

32、：以：以125I标记标记的的CCK与其受体与其受体结结合的抑制率合的抑制率为为指指标标。v心房心房纳纳利尿利尿肽肽(ANP)：以：以125I标记标记的的ANP与与其受体其受体结结合的抑制率合的抑制率为为指指标标。48.筛选模型模型v兴奋兴奋性氨基酸性氨基酸(EAA)：观观察察EAA与其受体与其受体结结合的抑制率。合的抑制率。v白三白三烯烯B4(LTB4)：以人多形核白：以人多形核白细细胞胞(PMN)为为LTB4的受体，的受体，观观察其抑制率。察其抑制率。v其他激素受体与其他激素受体与C5av 现现今今筛选筛选靶已靶已扩扩展到展到基因水平基因水平，开始考，开始考虑虑以基因复制、以基因复制、转录转

33、录因子、凋亡基因因子、凋亡基因为为治治疗疗的的对对象。象。49.2.先先导导化合物来源化合物来源v从化学从化学库库或天然或天然产产物中物中筛选筛选v 化学化学库库是指用特殊合成方式随机合成是指用特殊合成方式随机合成结结构多构多样样的化合物群体，它的多的化合物群体，它的多样样性可以得到性可以得到较较充分的保充分的保证证，但不能得到，但不能得到结结构独特的化合构独特的化合物。物。v与受体与受体结结合的合的结结构构设计设计（合理新（合理新药设计药设计）合合理理药药物物设设计计(理理性性的的药药设设计计)则则是是基基于于受受体体三三维维立立体体结结构构的的认认识识，通通过过计计算算机机辅辅助助分分子子

34、设设计计(Computer aid molecular design)全全程程合成新分子。合成新分子。50.先先导化合物来源化合物来源 现今今从从生生物物中中筛选新新药重重点点放放在在微微生生物物。化合物的多化合物的多样性与以下有关：性与以下有关：微生物的种：微生物的种：决定微生物合成的潜在能力；决定微生物合成的潜在能力；发酵酵条条件件：调整整发酵酵参参数数可可以以巧巧妙妙地地促促进不不同同次次级代代谢产物的物的产生；生；地理区域地理区域；生生态学学环境：境：最好收集新最好收集新鲜的野生菌种。的野生菌种。51.先先导化合物来源化合物来源v 除了微生物外，除了微生物外，现在人在人们也开始关注也开

35、始关注植物、植物、动物和海洋生物。物和海洋生物。v 植物方面植物方面，寻找人找人们所使用的所使用的药用植物用植物，增加新增加新药发现的机会。的机会。v 在在人人类和和动物方面物方面，则关注自身免疫系关注自身免疫系统。已从人。已从人类和和动物的吞噬物的吞噬细胞中分离得胞中分离得到到许多具潜在抗菌作用的蛋白多具潜在抗菌作用的蛋白质和多和多肽。它它们有望用作抗菌有望用作抗菌药物。物。52.先先导化合物来源化合物来源v 海洋生物海洋生物可可为新化合物的新化合物的筛选提供丰富提供丰富的的资源。目前，海洋天然源。目前，海洋天然产物的研究集中在物的研究集中在大型固着大型固着无脊椎无脊椎动物和藻物和藻类上，因

36、上，因为这些生些生物相物相对容易容易识别和采集。和采集。v注意：新注意：新药的研究与开的研究与开发不是先不是先导物与新物与新药的一一的一一对应关系。新关系。新药的研究与开的研究与开发是一个是一个将将化学化学结构构研究与研究与生物活性生物活性研究研究连接起来的接起来的创造性造性过程，是不断地程，是不断地对初始治初始治疗概念概念进行行发展和完善的展和完善的过程。程。53.四、生物制四、生物制药技技术新新进展展（一）（一）人人类类基因基因组组研究与未来研究与未来药药学学（二）（二）抗体工程抗体工程（三）（三）转转基因技基因技术术（四）（四）海洋海洋药药物物(五五)生物技生物技术术制制药药工工业发业发

37、展展动态动态54.（一）（一）人人类基因基因组研究与未来研究与未来药学学v人人类现类现有的有的20352035类类，1800018000种疾病，都直接或种疾病，都直接或间间接与基接与基因有关。可分因有关。可分为为三大三大类类，单单基因疾病、多基因病、基因疾病、多基因病、获获得得性基因病性基因病。人。人类类基因基因组组的研究成果、可以大大提高人的研究成果、可以大大提高人类类对对基因受基因受损损和人和人类类疾病的关系的了解，从以下几方面促疾病的关系的了解，从以下几方面促进进未来未来药药学的学的发发展。展。v(1)(1)基因基因诊诊断断 基因基因图谱图谱的最大最直接用途当属医的最大最直接用途当属医疗

38、疗诊诊断，特断，特别别像心像心脏脏病等源于病等源于遗传遗传基因基因变变异的疾病。异的疾病。v(2(2）基因治基因治疗疗 基因治基因治疗疗是指将是指将遗传遗传物物质导质导入入载载体或体或受体受体细细胞，通胞，通过过替代缺陷基因、修正替代缺陷基因、修正错误错误基因，基因，对对抗异抗异常基因，常基因，调节调节基因基因产产物的表达方式以物的表达方式以实现实现治治疗疗疾病目的疾病目的的一种治的一种治疗疗方法。方法。人人们们可以根据引起疾病的基因缺陷，可以根据引起疾病的基因缺陷，通通过过定向定向纠纠正、替正、替换换那些那些错误错误基因，达到治病的目的。基因，达到治病的目的。55.v(3)(3)基因基因组药

39、组药物学物学 通通过过研究个体研究个体对对包括包括药药物在内的外界化学物物在内的外界化学物质质（有毒外源物（有毒外源物)反反应应的的遗传遗传多多样样性和差异性，达到科学合理用性和差异性，达到科学合理用药药的目的。的目的。v(4)(4)发现发现和开和开发发新的蛋白新的蛋白质质和多和多肽类药肽类药物物。v(5)(5)提供提供大量大量药药物作用物作用新的靶点新的靶点，供新，供新药药的的筛选筛选、研究用。、研究用。56.（二）抗体工程（二）抗体工程v1.1.抗体工程的抗体工程的发发展展 v 多克隆抗体多克隆抗体：将某种天然抗原：将某种天然抗原经经各种途径免疫各种途径免疫动动物，成熟的物，成熟的B B细

40、细胞克隆受到抗原刺激后，便胞克隆受到抗原刺激后，便产产生抗体并将之分泌到血清和体液中，生抗体并将之分泌到血清和体液中，这这种抗体种抗体实实际际上是一种混合物；上是一种混合物；v单单克隆抗体克隆抗体：19751975年年KohlerKohler和和MilsteinMilstein首次用首次用B B淋巴淋巴细细胞胞杂杂交瘤技交瘤技术术制制备备出均一性的出均一性的针对针对某一特某一特定定抗原决定簇抗原决定簇的的单单克隆抗体，即克隆抗体，即第二代抗体或第二代抗体或细细胞工程抗体胞工程抗体，但具有鼠源性，但具有鼠源性，进进入人体后会引起入人体后会引起人抗抗体反人抗抗体反应应(HAMA(HAMA反反应应)

41、；57.v基因工程抗体基因工程抗体：将抗体的基因按不同需要：将抗体的基因按不同需要进行改造和重行改造和重组，然后，然后导入适当的受体入适当的受体细胞中胞中进行表达，便行表达，便产生了生了第三代抗体基因工程第三代抗体基因工程抗体。抗体。基因工程抗体的基因工程抗体的优点点58.2 2 基因工程抗体的基因工程抗体的优优点（与点（与单单克隆抗体相比）克隆抗体相比）v（1 1）通）通过过基因工程技基因工程技术术改造，可以降低抗体的免疫改造，可以降低抗体的免疫原性，使原性，使抗体人源化，抗体人源化，消除消除HAMAHAMA反反应应；v（2 2）基因工程抗体的）基因工程抗体的分子分子质质量一般量一般较较小小

42、，更利于穿，更利于穿透血管壁，透血管壁，进进入病灶的核心部位，从而改善其体内入病灶的核心部位，从而改善其体内药药代代动动力学性力学性质质；v（3 3）利用）利用抗体抗体库库技技术术，不需用抗原免疫，不需用抗原免疫动动物便可以物便可以获获得得针对针对任何一种抗原决定簇的抗体，甚至制任何一种抗原决定簇的抗体，甚至制备备出出用用单单克隆抗体技克隆抗体技术术无法无法实现实现的新型抗体：的新型抗体：v（4 4）可以采用原核、真核表达系）可以采用原核、真核表达系统统以及以及转转基因基因动动植植物生物生产产出大量的基因工程抗体，降低了生出大量的基因工程抗体，降低了生产产成本。成本。59.v 3 3 基因工程

43、抗体的种基因工程抗体的种类类v 基因工程抗体主要分两大基因工程抗体主要分两大类类，即，即大分子大分子抗体抗体和和小分子抗体小分子抗体。前者目的是使鼠。前者目的是使鼠单单抗人抗人源化；而后者源化；而后者则则是使抗体具有更好的通透性，是使抗体具有更好的通透性，易于到达靶部位。易于到达靶部位。v 4 4其他形式的抗体衍生物其他形式的抗体衍生物v(1(1）双特异性抗体双特异性抗体 v(2)(2)双功能抗体双功能抗体 (3)(3)抗体抗体酶酶 （4 4）抗体抗体库库技技术术60.抗体抗体库技技术v抗体抗体库技技术的主的主导思想是将某种思想是将某种动物的所有物的所有抗体可抗体可变区基因克隆在区基因克隆在质

44、粒或噬菌体中表达，粒或噬菌体中表达，利用不同的抗原利用不同的抗原筛选出携出携带特异抗体基因的特异抗体基因的克隆，从而克隆，从而获得相得相应的特异性抗体。的特异性抗体。61.抗体库技术v WinterWinter等人于等人于19941994年建立了年建立了噬菌体抗体噬菌体抗体库库技技术术，它是抗体工程研究，它是抗体工程研究领领域的一次域的一次飞跃飞跃。在在这这之前，基因工程抗体技之前，基因工程抗体技术术只能只能对对已有的已有的单单抗抗进进行改造，而抗体行改造，而抗体库库技技术术的的诞诞生却可以生却可以不通不通过动过动物免疫和物免疫和细细胞融合便可以从抗体胞融合便可以从抗体库库中中筛选筛选得到全新

45、的人源化的抗体，并通得到全新的人源化的抗体，并通过细过细菌菌发发酵或酵或转转基因基因动动植物生植物生产产出来。抗体出来。抗体库库技技术术的的发发展使得抗体工程技展使得抗体工程技术进术进入了一个全新入了一个全新的的时时期。期。62.（三（三）转基因技基因技术v1 1 转转基因基因动动物制物制药药v 转转基因基因动动物（物（transgenic animal)transgenic animal)就是某种目的就是某种目的基因基因导导入入到到哺乳哺乳动动物的受精卵物的受精卵或或胚胎胚胎里，使里，使导导入的基入的基因与受精卵的染色体因与受精卵的染色体DNADNA整合整合在一起，当在一起，当细细胞分裂胞分

46、裂时时，随着染色体的倍增，随着染色体的倍增，该该目的基因也随之倍增，目的基因也随之倍增，这样这样每每个个细细胞里就都胞里就都带带有有导导入的基因，而且能入的基因，而且能稳稳定地定地遗传遗传到到下一代，下一代，这样这样一种新的个体，称之一种新的个体，称之为转为转基因基因动动物。物。v 已在以下已在以下动动物的物的奶汁奶汁中生中生产产出一些人出一些人类类蛋白蛋白质药质药物：物：牛奶牛奶中有抗凝血中有抗凝血酶酶、纤维纤维蛋白原、人白血清蛋白、胶蛋白原、人白血清蛋白、胶原蛋白、生育激素、乳缺蛋白、糖基原蛋白、生育激素、乳缺蛋白、糖基转转移移酶酶、蛋白、蛋白C C等；等；山羊奶山羊奶中有抗凝血中有抗凝血

47、酶酶原、原、-抗胰蛋白抗胰蛋白酶酶(-AT)(-AT)、生、生育激素、血清白蛋白、育激素、血清白蛋白、组织组织型型纤纤溶溶酶酶原激活原激活剂剂(tPA)(tPA)、单单克隆抗体；克隆抗体；绵绵羊奶羊奶中有抗胰蛋白中有抗胰蛋白酶酶、凝血因子、凝血因子、纤纤维维蛋白原、蛋白蛋白原、蛋白质质C C；猪奶猪奶中亦有蛋白中亦有蛋白质质C C、凝血因子、凝血因子、纤维纤维蛋白原、血蛋白原、血红红蛋白。蛋白。63.（三（三）转基因技基因技术v2 2 转转基因植物制基因植物制药药v 利用利用转转基因植物作基因植物作为为生物反生物反应应器生器生产药产药用蛋白，用蛋白，这这是最近十几年来是最近十几年来发发展起来的

48、一个展起来的一个值值得关注的研究得关注的研究领领域。目前科学家已域。目前科学家已较较成功成功地采用了番茄、地采用了番茄、马铃马铃薯、薯、莴莴苣、香蕉等苣、香蕉等转转基基因植物因植物生生产产口服疫苗口服疫苗，这样这样一方面可以一方面可以避免避免或至少减免部分或至少减免部分纯纯化化过过程程，从而大大降低生，从而大大降低生产产成本，另一方面人成本，另一方面人们们只需食用只需食用这这种种转转基因基因食品就可以食品就可以获获得得满满意的免疫效果，既意的免疫效果，既方便方便又又便宜便宜，而且很，而且很安全安全。64.（四）（四）海洋海洋药物物v 海洋生物海洋生物资资源具有广源具有广阔阔的的综综合利用前景，

49、从海洋合利用前景，从海洋生物体内生物体内获获取有功效的初生代取有功效的初生代谢产谢产物与次生代物与次生代谢产谢产物，可物，可发发展海洋展海洋药药物，海洋生物保健品、海洋生物物，海洋生物保健品、海洋生物化工化工产产品。品。v 国国际际上已研制出一些具有特殊上已研制出一些具有特殊疗疗效的海洋效的海洋药药物物和海洋功能食品。和海洋功能食品。v 我国于我国于1996年正式启年正式启动动国家海洋国家海洋“863”计计划，海划，海洋生物技洋生物技术术作作为为其中的主其中的主题题之一。新型之一。新型抗艾滋病海抗艾滋病海洋洋药药物物911已完成了已完成了临临床前床前药药学、学、药药效学和毒理学研效学和毒理学研

50、究，已究，已获获准准进进入入I期期临临床床试验试验，成，成为为我国具有自主知我国具有自主知识产权识产权的第一个抗艾滋病的第一个抗艾滋病药药物。物。抗抗肿肿瘤新瘤新药药K-001也也已完成了全部已完成了全部临临床前研究。床前研究。甲壳甲壳质质衍生物衍生物916抗抗动动脉脉粥粥样样硬化新硬化新药药已申已申报报了了临临床研究等等。床研究等等。65.(五五)生物技生物技术术制制药药工工业发业发展展动态动态v 生物技术与生物制药联合企业的发展正日益全球化，在生物技术企业发展中美国位居世界榜首v目前主要生物技术公司多分布在美国，如AmgenvGenetics institutevGenzyme,Genen