白血病治疗进展.ppt

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1、RR白血病治疗进展白血病治疗进展 中山大学附属三院血液科 刘加军刘加军 2008.7RR急性髓细胞白血病的治疗联合化疗联合化疗诱导分化治疗诱导分化治疗:ATRA,9-cis-RA,VitD3,PB造血干细胞移植造血干细胞移植免疫治疗免疫治疗:tumor vaccine,DBI基因治疗基因治疗:Modifying tumor,immune response,Modulation of chemo-sensitivity靶向治疗：靶向治疗：ATRA,As2O3,Anti-CD33,Gleevec RR诱 导 治 疗瑞金医院报告：瑞金医院报告：目前标准治疗方案：目前标准治疗方案：DA 柔红霉素柔红霉

2、素 45mg/m2 d1d3 阿糖胞素阿糖胞素 200mg/m2 d1d7 M3 诱导分化治疗：砷剂诱导分化治疗：砷剂 维甲酸维甲酸 RR多中心随机对照研究诱导方案有如下多中心随机对照研究诱导方案有如下：IdaAMSAAclaMTNIda 812 mg/mmg/m2 2 d1d3MTN 812 mg/mmg/m2 2 d1d3 Acla 20 mg mg 40 mg/d mg/d d1d3AMSA 75 mg mg 100 mg/dmg/d d1d5d7 与与DNRDNR联合使用联合使用RR诱导治疗的改进诱导治疗的改进目前建议初治患者目前建议初治患者 1.应用更大剂量柔红霉素应用更大剂量柔红霉

3、素 2.应用其他蒽环类或蒽醌类应用其他蒽环类或蒽醌类:Ida、MTN多年来，有多种多年来，有多种3+7变异方案的使用变异方案的使用 但结果（但结果（CR率）大致相同率）大致相同RR强化诱导治疗强化诱导治疗方法：大剂量方法：大剂量Ara-c 或添加或添加Vp-16结果：对结果：对CR率并无影响率并无影响 但可影响无病存活，延长持续但可影响无病存活，延长持续 缓解（缓解（CR)时间时间RR诱导治疗建议诱导治疗建议目前目前:对初治对初治AML患者均推荐患者均推荐3+7方案方案 包括有不良细胞遗传学特征包括有不良细胞遗传学特征 以及其他继发性白血病以及其他继发性白血病尽管报导其他诱导治疗较佳，但无资料

4、尽管报导其他诱导治疗较佳，但无资料证实这些方案优于标准证实这些方案优于标准3+7方案方案RR缓解后治疗据不同预后因素采用不同缓解后治疗据不同预后因素采用不同缓解后治疗预后因素预后因素:细胞遗传学细胞遗传学 是影响预后的主要因素是影响预后的主要因素 低危、中危、高危低危、中危、高危RRAML患者核型与预后关系核型异常 5Y存活(%)t(15;17)65t(8;21)65 inv(16)65正常 45 8三体 4511q23 45-7 10155q-1015复合性(3)1015RR诱导及缓解后治疗(细胞遗传学)低危低危 中危中危 高危高危诱导 标准7+3或类似方案缓解后HLA相合供者 HD Ara

5、-c 仅早行Allo异植 23疗程无供者 APSCT HD Ara-c HD Ara-c 23疗程 23疗程 自身移植 +自身移植今后研究强烈化疗或自身移植 应用无关或半前给予单抗治疗 相关供体RR伴有利细胞遗传学改变的伴有利细胞遗传学改变的AMLAML缓解后资料分析：缓解后资料分析：诱导治疗诱导治疗CR率率:85%左右左右强烈的诱导缓解后治疗强烈的诱导缓解后治疗:5年年OS为为50%一般认为：一般认为：HDAra-c是最成功缓解后治疗是最成功缓解后治疗 RR异基因移植缺乏随机对照研究证实其疗佳相对较高移植相关死亡率异基因移植不可被推荐为本组患者的标准治疗小移植和依赖于GVL免疫作用的疗效有待

6、于进一步确认RR细胞遗传学中危AML患者缓解后治疗55-65岁有HLA相合家庭供者 推荐异基因移植治疗无HLA相合兄妹：HD Ara或类似方案RR中危AML患者缓解治疗异基因移植对有相合兄妹供者为最佳治疗方法从复发率最低可判断大宗回顾性研究：三年存活率65%三年复发率18%但美国研究组未证实上述结论 (样本较小)移植时间以尽早为好RR中危AML患者缓解后治疗大剂量化疗HD Ara-c:1.5g/m23g/m2 三个疗程为佳最佳HD Ara-C时限和总剂量 目前尚无定论 RR自身移植对中危AML患者 复发率 5年存活 HD Ara-c+Auto 35%55%HD Ara-c 55%48%自身移植

7、前所需HD Ara-c疗程和强度尚无明确概念2个疗程大剂量化疗后收集干细胞可达最低移植相关死亡率目前正结合抗CD33单抗RR伴不利遗传学改变AML型最初反应率可最初反应率可50%,但总的长期存活仍但总的长期存活仍很差很差,无论采用何种方法无论采用何种方法有有HLA家庭供者家庭供者,诱导缓解后仅早行异基诱导缓解后仅早行异基因移植因移植RR大剂量大剂量 Ara-cAra-c初诊，原发性耐药细胞仅占初诊，原发性耐药细胞仅占1/106以下以下 故诱导治疗标准剂量故诱导治疗标准剂量Ara-c一般均有效一般均有效,而而HD Ara-c并不提高并不提高CR率率病程长，复发多，耐药细胞病程长，复发多，耐药细胞

8、 HD Ara-c 克服耐药细胞株克服耐药细胞株RRFLAG方案治疗AMLRR标准标准FLAGFLAG方案方案Fludarabine:30mg/m2 30Min静滴静滴 第第1-5天天Ara-C 2g/m2 4小时静脉滴注小时静脉滴注 第第1-5天（天（Flu开始输注开始输注4小时后）小时后）G-CSF 300ug 第第0-6天或直到中性粒细天或直到中性粒细胞恢复胞恢复RRFLAGFLAG方案的理论方案的理论基础基础RRFLUFLU有效提高有效提高AraAra-CTP-CTP浓度浓度0481216202428323640444802004006008001000AraAra-C-CAraAra

9、-C-C福达华福达华福达华福达华A Ar ra a-C CT TP P u uMM小小小小 时时时时RRG-CSFG-CSF的作用的作用G-CSF使白血病原始细胞进入周期使白血病原始细胞进入周期增加白血病细胞对增加白血病细胞对Ara-CTP的敏感性的敏感性Flu+HD Ara-C可致严重骨髓抑制，可致严重骨髓抑制，G-CSF可刺激中性粒细胞恢复可刺激中性粒细胞恢复RRFLAGFLAG治疗复发难治性治疗复发难治性AMLAML的结果的结果RRMD Anderson Cancer CenterMD Anderson Cancer Center的的FAFA方案治疗复发难治方案治疗复发难治AMLAML方

10、案：方案：Fludara:30mg/m2,0.5 h,iv(Ara-C前前4小时小时)Ara-C:0.5g/m2/h2-6h/d6 iv(1-3g/m2/d)RR结论：结论：在缓解时间在在缓解时间在1年以上的复发年以上的复发AML病例中，病例中，FA方案的诱导治疗取得明显优于中剂量方案的诱导治疗取得明显优于中剂量或高剂量或高剂量Ara-C方案的完全缓解率。方案的完全缓解率。推荐推荐Ara-C剂量：剂量：2.0g/m2/d,1-5d更进一步的研究，可以加用更进一步的研究，可以加用G-CSF。RR组别组别NoCR（%）22月时存活率月时存活率（%）6月后复发月后复发2181526月内复发月内复发4

11、43011RAEBT185650合计合计8355.637.6BM抑制、发热抑制、发热95%，16%死于感染、死于感染、ANC、Plt恢复分别需要恢复分别需要32、41天。天。英国多中心、开放性非随机性对照英国多中心、开放性非随机性对照FLAGFLAG方方案案期临床试验：期临床试验：8383例例AMLAMLRRFLAGFLAG方案方案治疗治疗难治、复发难治、复发AMLAML（上海研究组）（上海研究组）入组患者共计入组患者共计51例。例。标准方案治疗病例标准方案治疗病例37例，男性例，男性21例，女例，女性性16例。中位年龄例。中位年龄39岁。岁。非标准方案治疗病例非标准方案治疗病例14例，均为例

12、，均为Ara-C剂剂量过小（量过小（1g/天）。其中男性天）。其中男性8例，女例，女性性6例。中位年龄例。中位年龄43岁。岁。RR治疗反应治疗反应标准方案病例标准方案病例非标准方案病例非标准方案病例完成完成1次疗程病例数次疗程病例数3013完成完成2次疗程病例数次疗程病例数71合计疗程总数合计疗程总数4415病例最终疗效病例最终疗效CR20（54.05%）1（7.69%）PR3（8.11%）2（15.38%）OR（CR+PR）23（62.16%）3（23.08%）第一疗程疗效第一疗程疗效CR18（48.65%）1（7.69%）PR5（13.51%）2（15.38%）OR（CR+PR）23（62

13、.16%）3（23.08%）注：标准方案病例组最终疗效和一疗程疗效的注：标准方案病例组最终疗效和一疗程疗效的CR率均显著高于非标准方率均显著高于非标准方案病例组（案病例组（P0.01），），OR率也高于非标准方案病例组（率也高于非标准方案病例组（P0.025）RR安全性及副反应安全性及副反应胃肠道反应：胃肠道反应：10例例静脉炎：静脉炎：1例例心脏损害：心脏损害：1例例均可耐受完成治疗均可耐受完成治疗RR结结 论论37例复发难治例复发难治AML患者患者OR率为率为62.16%，其，其中中CR率为率为54.05%，一疗程，一疗程CR率为率为48.65%。FLAG方案可作为方案可作为AML患者二线

14、治疗的选择。患者二线治疗的选择。Ara-C剂量不足，骨髓抑制不严重可影响疗效。剂量不足，骨髓抑制不严重可影响疗效。化疗时是否合用化疗时是否合用G-CSF 对疗效影响不显著对疗效影响不显著。RRFLAGFLAG方案在一线治疗方案在一线治疗AMLAML的应用的应用RR入组标准入组标准134134例入组例入组高危高危MDS(91MDS(91例，平均年例，平均年龄龄6464岁岁)或或老年老年AML(43AML(43例，平均年例，平均年龄龄6767岁岁)巩固化疗：Daunorubicin:45mg/m2 1-3dAra-C:200mg/m2 1-7dCR或PRG.Ossenkoppele,ASH 200

15、2 Abstract 3130FludaraFludara 25mg/m 25mg/m2 2 1-1-5d 5d AraAra-C 2g/m-C 2g/m2 2 1-5d 1-5dG-CSF G-CSF 化疗开始起化疗开始起AraAra-C 2g/m-C 2g/m2 2 1-5d 1-5dG-CSF G-CSF 化疗开始起化疗开始起R1疗程疗程FLAG与Ara-C单药治疗初治AML和高危MDS的随机对照研究RRFLAGFLAG与与AraAra-C-C单药的细胞内单药的细胞内AraAra-CTP-CTP含量比较含量比较FLAGn6Ara-C+G-CSFn6p值值Ara-C输注后，输注后，白细胞内

16、白细胞内Ara-CTP平均浓度平均浓度183 pmol38.7 pmol.004RR疗效疗效 FLAG Ara-C+GCSF p值值总总CR(%)7165CR AML组（组（%）9571.0262年生存率年生存率%39242年无病生存率年无病生存率%1910FLAGFLAG与与AraAra-C-C单药的疗效比较单药的疗效比较RRFludaraFludara能够明显提高细胞内能够明显提高细胞内AraAra-CTP-CTP浓度，浓度，增强细胞毒作用增强细胞毒作用FLAGFLAG治疗治疗R-AMLR-AML的的CR50%+CR50%+，与其它化疗方案与其它化疗方案无交叉耐药，可用于常规治疗无效的患者

17、无交叉耐药，可用于常规治疗无效的患者FLAGFLAG治疗初治治疗初治AMLAML和高危和高危MDSMDS取得了一定的经取得了一定的经验，值得进一步探索，有可能进一步提高验，值得进一步探索，有可能进一步提高CRCR或或延长生存期延长生存期总总 结结RR成人急性淋巴细胞白血病的化疗成人急性淋巴细胞白血病的化疗 化疗分两个阶段：第一阶段：诱导缓解治疗 目的是迅速、大量减少体内白血病细胞负荷，达到CR。第二阶段：缓解后治疗（包括巩固强化治疗、维持治疗和CNSL防治等），目的是消灭体内残存白血病，延长生存期。RR诱导缓解治疗诱导缓解治疗 VPVP方案：方案：成人成人ALLALL的的CRCR率率50%50

18、%。VDPVDP方案：方案：CRCR率可增至率可增至7272-89-89。VDCPVDCP方案：方案：CRCR率可增至率可增至8080左右。左右。VDLPVDLP或或VALPVALP方案：方案：VCR、DNR(或Adr)、L-asp和Pred四药联合成为ALL最获公认和广泛使用的诱导治疗方案,CR率70-94。RR成人成人ALLALL的疗效的疗效 研究组 年代 病例数 CR率 LFSGMALL02/84 1993 562 75%39%at 7yCALGB 1998 198 85%36%at 3yMRC/ECOG 1999 920 89%MDACC 2000 204 91%38%at 5yNet

19、herlands 2001 193 82%35%at 5yGIMEMA0288 2002 794 82%29%at 9yRRAbbreviationsAbbreviationsCALGB:Cancer and Leukemia Group BGMALL:Germany ALL GroupECOG:Eastern Cooperative Oncology Group MRC UK Medical Research CouncilMDACC:The University of Texas M.D.Anderson Cancer Center.RR天津血研所天津血研所ALLALL治疗方案治疗方案1诱

20、导治疗：诱导治疗：VDCLP方案方案（I）2早期巩固强化治疗早期巩固强化治疗 ACAMML方案（方案（II）B大剂量大剂量MTX方案方案（III）CMA方案（方案（IV）3CNS白血病预防治疗白血病预防治疗RRMDACC CNSLMDACC CNSL预防措施：预防措施：MTX 12mg d2,AraC 100mg d8(每疗程每疗程)高危组：高危组：IT 16次次低危组：低危组：IT 4次次未知危险组：未知危险组：IT 8次次(在第在第2-4疗程完成疗程完成)有神经根浸润症状者放疗：有神经根浸润症状者放疗：24-30Gy（10-12次）次）RR晚期强化（天津血研所）晚期强化（天津血研所）ACO

21、AT(VM26)P方案（方案（V）BVDLP方案方案（VI）C大剂量大剂量MTX方案方案（VII）DAA(Amsa+AraC)方案方案（VIII）RR维持治疗（天津血研所）维持治疗（天津血研所）每月每月1疗程，疗程，A、B方案交替进行，至缓解后方案交替进行，至缓解后3年。年。AVMMP方案方案 VCR 2mg，IV，第，第1天，天，6-MP 60 mg/M2/天，天，PO，第，第1-14天，天，MTX 20 mg/M2/天，天，PO，第，第8、15天，天，Pred 1 mg/Kg，PO，第，第1-14天。天。BMM方案方案 6-MP 60 mg/M2/天，天，PO，第，第1-14天，天，MTX

22、 20 mg/M2/天，天，PO，第，第8、15天。天。RR天津血液病医院病例资料天津血液病医院病例资料1997年年6月至月至2005年年12月收住的初治成人月收住的初治成人ALL患者患者191例，采用例，采用FAB及及MIC分型诊断分型诊断标准确诊。标准确诊。男性男性106例例 女性女性85例例 中位年龄中位年龄 28(1469)岁岁 中位中位WBC 13.36(0.74-1200)109/L 中位血红蛋白中位血红蛋白 77.5(34194)g/L 中位血小板中位血小板 47(3.00328)109/L RR免疫表型特点(168例)B-ALL 147例例(87.5%)pro-B-ALL 35

23、例例(23.8%)Common B/pre B-ALL 112例例(76.2%)*My+B-ALL 25例例(17%)T-ALL 21例例(12.5%)RR染色体核型分布染色体核型分布 共共129129例例,占占67.5%67.5%正常核型正常核型 4747例例(36.4%)(36.4%)异常核型异常核型 8282例例(63.6%)(63.6%)数量异常数量异常 2222例例(17.1%)(17.1%)复杂核型复杂核型 5 5例例(3.9%)(3.9%)t(9:22)t(9:22)易位易位 2323例例(17.8%)(17.8%)其他核型异常其他核型异常 3232例例(24.8%)(24.8%

24、)*t(9:22)/BCR-ABLt(9:22)/BCR-ABL+病例病例 2828例例(21.7%)(21.7%)RRRR疗效和影响因素疗效和影响因素共共166166例患者接受治疗，例患者接受治疗，149149例患者为例患者为VDCPVDCP、VDLPVDLP、VDCLPVDCLP方案诱导治疗。方案诱导治疗。中位随访时间中位随访时间17(117(197)97)个月个月中位中位DFSDFS为为13(113(197)97)个月个月中位中位OSOS为为19(119(197)97)个月个月 RR预后危险因素分析预后危险因素分析CoxCox回归分析显示年龄、回归分析显示年龄、WBCWBC计数、血计数、

25、血清乳酸脱氢酶水平、染色体核型、巩清乳酸脱氢酶水平、染色体核型、巩固疗程数为影响生存的预后因素。固疗程数为影响生存的预后因素。年龄年龄4040岁、岁、WBC40WBC4010109 9/L/L、遗传学存、遗传学存在在t(9:22)t(9:22)易位及巩固疗程数不足易位及巩固疗程数不足4 4疗疗程为预后不良因素。程为预后不良因素。RR不同诱导缓解治疗组患者的OS曲线RR不同诱导缓解治疗组患者的不同诱导缓解治疗组患者的DFSDFS曲线曲线RR不同年龄组患者的0S曲线RR不同年龄组患者的DFS曲线RR免疫表型和预后的关系类型 病例数 DFS(%)OS(%)1y 3y P 1y 3y PB细胞 126

26、 57.2 26.1 67.5 35.4T细胞 23 50.0 28.6 0.62 71.4 35.1 0.89RR不同免疫表型患者的不同免疫表型患者的DFSDFS曲线曲线RR不同免疫表型患者的OS曲线RR不同染色体核型组患者的DFS曲线 RR不同巩固疗程组患者的DFS曲线 RR不同巩固疗程组患者的OS曲线RR结结 论论 1.1.我国我国ALLALL中中pro-B-ALLpro-B-ALL比例较高比例较高2.VDCLP2.VDCLP方案的缓解率和其他方案方案的缓解率和其他方案无明显差异，但生存情况较其他方无明显差异，但生存情况较其他方案为好。案为好。3.3.影响影响ALLALL预后的因素和国外

27、文献预后的因素和国外文献报道相似。报道相似。RR慢性髓细胞白血病的靶向治疗慢性髓细胞白血病的靶向治疗:过去过去,现在和未来现在和未来RRCMLCML的四个第一的四个第一命名命名-白血病白血病*肿瘤标志染色体肿瘤标志染色体-Ph染色体染色体,t(9;22)(q34;q11)*分子发病基础分子发病基础-P210 bcr-abl*基因产物靶向治疗基因产物靶向治疗-甲磺酸伊马替甲磺酸伊马替尼尼RRCML的发病机制RRPh chromosomePh chromosomeBCRBCRABLABLCML费城染色体费城染色体 (Ph)(Ph)导致导致CMLCMLRRCMLCML治疗史治疗史1845 描述描述/

28、命名命名 1865 有机砷治疗有机砷治疗1920-1950 脾区放射脾区放射/切除切除1950 马利兰马利兰1960 羟基脲羟基脲,1970 Allo-BMT-治愈治愈1980 IFN -CyR 1998 STI571 (甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼,Gleevec,格列卫格列卫)RRCML临床分期慢性期慢性期中位 46 年稳定加速期加速期中位持续时间达到 1 年急变期急变期中位生存36 月进展期进展期RR伊马替尼伊马替尼 (格列卫格列卫)临床疗效临床疗效 慢性期慢性期 CML伊马替尼：伊马替尼：血液学缓解率血液学缓解率：94%细胞遗传学缓解率：细胞遗传学缓解率：83%干扰素干扰素+Ara-C

29、:血液学缓解率血液学缓解率：55%细胞遗传学缓解率：细胞遗传学缓解率：20%RRFDA Approval,May 2001RR伊马替尼治疗伊马替尼治疗CMLCML失效失效复发复发/进展率进展率慢性期慢性期 一线治疗一线治疗 16%(42个月个月)慢性期慢性期 IFN治疗失败治疗失败 26%加速期加速期 73%(48个月个月)急变期急变期 95%对于大多数伊马替尼耐药或不能耐受的患者，有对于大多数伊马替尼耐药或不能耐受的患者，有效的治疗选择非常有限效的治疗选择非常有限RR伊马替尼临床耐药与伊马替尼临床耐药与 BCR-ABL BCR-ABL激酶活性的恢复相关激酶活性的恢复相关机制机制一个或多个克隆

30、的过度生长导致与伊马替一个或多个克隆的过度生长导致与伊马替尼耐药相关的尼耐药相关的BCR-ABL激酶区突变激酶区突变通过基因扩增引起通过基因扩增引起BCR-ABL过量生成过量生成不依赖于不依赖于BCR-ABL的作用机制的作用机制RRNew Drug:New Drug:达沙替尼达沙替尼(BMS-354825)(BMS-354825)达沙替尼达沙替尼（Dasatinib）:是一种与伊马是一种与伊马替尼在结构上无关的替尼在结构上无关的BCR-ABL抑制剂抑制剂达沙替尼的体外活性明显超过伊马替尼达沙替尼的体外活性明显超过伊马替尼 达沙替尼是一种抑制达沙替尼是一种抑制SRC、ABL、KIT和和PDGFR

31、活性的多靶点激酶抑制剂活性的多靶点激酶抑制剂RR慢性期慢性期 CML加速期加速期 CML髓细胞急变期髓细胞急变期 CML缓解率缓解率完全血液学缓解完全血液学缓解主要血液学缓解主要血液学缓解(CHR+NEL)主要血液学缓解主要血液学缓解(CHR+NEL)主要细胞遗传学缓解主要细胞遗传学缓解主要细胞遗传学缓解主要细胞遗传学缓解主要细胞遗传学缓解主要细胞遗传学缓解完全细胞遗传学缓解完全细胞遗传学缓解完全细胞遗传学缓解完全细胞遗传学缓解完全细胞遗传学缓解完全细胞遗传学缓解51%90%40%34%25%59%31%31%25%淋巴细胞急变期淋巴细胞急变期 CML/Ph+ALL主要血液学缓解主要血液学缓解

32、(CHR+NEL)主要细胞遗传学缓解主要细胞遗传学缓解完全细胞遗传学缓解完全细胞遗传学缓解36%48%40%达沙替尼治疗达沙替尼治疗CML II 期临床试验期临床试验:疗效总结疗效总结RRII II 期临床试验期临床试验:结果12周主要细胞遗传学缓解CCyR:完全细胞遗传学缓解完全细胞遗传学缓解.PcyR:部分细胞遗传学缓解部分细胞遗传学缓解.0510152025303540达沙替尼达沙替尼(n=101)伊马替尼伊马替尼(n=49)%patientsPCyRCCyR142182135%29%RR血液学不良反应血液学不良反应9%18%58%54%8%18%38%14%01020304050607

33、0贫血贫血白细胞减少白细胞减少中性粒细胞减少中性粒细胞减少血小板减少血小板减少%of patients达沙替尼达沙替尼(n=101)伊马替尼伊马替尼(n=49)RR结结 论论对于伊马替尼对于伊马替尼400600 mg耐药的患者，达耐药的患者，达沙替尼可有效地替代伊马替尼沙替尼可有效地替代伊马替尼800 mg治疗治疗达沙替尼治疗可取得更佳的缓解达沙替尼治疗可取得更佳的缓解 CCyR：21%vs 8%伊马替尼伊马替尼800 mg组中断治疗更常见组中断治疗更常见 由于毒性中断治疗：由于毒性中断治疗：18%vs 7%由于缺乏缓解或疾病进展中断治疗：由于缺乏缓解或疾病进展中断治疗：55%vs 8%需要更长期的随访以进一步明确缓解率和疗需要更长期的随访以进一步明确缓解率和疗效持续时间效持续时间RR2006年6月28日达沙替尼获得美国FDA批准伊马替尼耐药的伊马替尼耐药的 CML慢性期慢性期,加速期和急变期加速期和急变期CML伊马替尼不能耐受的伊马替尼不能耐受的 CML伊马替尼耐药和不能耐受的伊马替尼耐药和不能耐受的BCR-ABL（）（）ALLRR谢 谢