药理学 24.作用于血液及造血器官的药物.ppt

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1、第第24章章 作用于凝血系统药作用于凝血系统药影响凝血功能药影响凝血功能药生理止血三部分功能活动生理止血三部分功能活动1、血管收缩、血管收缩2、血管内膜损伤，激活血小板及凝、血管内膜损伤，激活血小板及凝 血系统血系统3、纤维蛋白与血小板组成止血栓、纤维蛋白与血小板组成止血栓内源性凝血系统外源性凝血系统 激肽释放酶（Ka）前激肽释放酶（K）HMWKaHMWKHMWKCa2+aaaCa2+磷脂a-a复合物aaaCa2+磷脂a 凝血酶原激活物（a-Ca2+-a）PL纤维蛋白原纤维蛋白aCa2+a交联纤维蛋白凝块Ca2+aCa2+组织损伤a-复合物 蛋白 CThrombomodulin 血管内皮细胞活

2、性蛋白C口服抗凝药作用点可被活性蛋白C下调肝素作用点图29-1 凝血过程及抗凝血药的作用靶点a一、一、血液凝固与凝血因子血液凝固与凝血因子 血液凝固因子和同义名血液凝固因子和同义名因子因子 同义名同义名 纤维蛋白原纤维蛋白原（fibrinogenfibrinogen）凝血酶原凝血酶原（prothrombinprothrombin）组织凝血激酶组织凝血激酶（tissue thromboplastintissue thromboplastin）Ca Ca2+2+前加速素前加速素(proaccelerinproaccelerin)前转变素前转变素（proconvertinproconvertin）抗

3、血友病因子抗血友病因子(antihemophilic factor,AHFantihemophilic factor,AHF)Struart-Prower factorStruart-Prower factor 血浆凝血激酶前质血浆凝血激酶前质(plasma thromboplastin plasma thromboplastin antecedent,PTA antecedent,PTA)接触因子接触因子（hageman factorhageman factor）纤维蛋白稳定因子纤维蛋白稳定因子(fibrin-stabilizing factorfibrin-stabilizing fact

4、or)维生素维生素K K（vitamin Kvitamin K）【药理作用药理作用】维生素K是-羧化酶的辅酶，主要作 用是参与肝合成凝血因子、抗凝 血蛋白C和抗凝血蛋白S等的活化过程，促进这些 凝血因子前体蛋白分子氨基末端第10个谷氨酸残 基的-羧化作用，使这些因子具有活性，与 Ca2+结合，再与带有大量负电荷的血小板磷脂结 合，使血液凝固正常进行。促凝血药促凝血药 【临床应用临床应用】主要用于梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、早产儿 新生儿出血等患者及香豆素类、水杨酸类药物或 其他原因导致凝血酶原过低而引起的出血者，亦 可用于预防长期应用广谱抗菌药继发的维生素K缺 乏症。Vitamin K Vit

5、amin K 1.1.抗凝血药抗凝血药肝素、低分子肝素肝素、低分子肝素香豆素类香豆素类枸橼酸钠枸橼酸钠2.2.纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药 （1 1）纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶、阿尼）纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶、阿尼 普酶及组织型纤溶酶原激活剂。普酶及组织型纤溶酶原激活剂。（2 2）纤维蛋白溶解抑制药：氨甲苯酸）纤维蛋白溶解抑制药：氨甲苯酸3.3.抗血小板药抗血小板药影响凝血功能药影响凝血功能药 肝素肝素 【体内过程体内过程】肝素是带大量阴电荷的大分子，不易通过生物 膜，口服不被吸收，常静脉注射给药。肝素抗 凝活性t1/2因给药剂量而异，静脉注射

6、100U/kg、400U/kg、800U/kg，抗凝活性t1/2分别为1h、2.5h和5h。肺气肿、肺栓塞及肝、肾功能严重障 碍患者，t1/2明显延长。抗凝血药抗凝血药 【药理作用药理作用】在体内、体外肝素均有强大抗凝作用 静脉注射后，抗凝作用立即发生，可 灭活多种凝血因子。肝素的抗凝作用主要依赖于抗凝血酶（antithrombin，AT-）。肝素分子与AT-结合后，使AT-构型改变，活性部位充分暴露，并迅速(加速1000倍）与因子a、a、a、a、Ka、纤溶酶等结合，并抑制这些因子。肝素肝素【药理作用药理作用】抗凝作用外，肝素还具有：抗凝作用外，肝素还具有：使血管内皮释放脂蛋白酯酶，水解血中乳

7、糜微粒和 VLDL发挥调血脂作用 抑制炎症介质活性和炎症细胞活动，呈现抗炎作用 抑制血管平滑肌细胞增生，抗血管内膜增生等作用 抑制血小板聚集，这可能是继发于抑制凝血酶的结果 （凝血酶促进血小板聚集）肝素肝素肝素肝素【药理作用药理作用】l激活肝素辅助因子激活肝素辅助因子l促进纤溶系统激活促进纤溶系统激活【临床应用临床应用】1血栓栓塞性疾病。2弥散性血管内凝血（DIC）。3防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周 静脉术后血栓形成。4体外抗凝。肝素肝素【不良反应不良反应】1出血：可用鱼精蛋白对抗。2血小板减少症。3其他 偶有过敏反应，如哮喘、荨麻疹、结膜 炎和发热等。【禁忌证禁忌证】对肝素过敏、有出

8、血倾向、血友病、血小板功 能不全和血小板减少症、紫癜、严重高血压细菌性心内膜 炎、肝肾功能不全、溃疡病、颅内出血、活动性肺结核、孕妇、先兆流产、产后、内脏肿瘤、外伤及术后等用。肝素肝素【药物相互作用药物相互作用】肝素为酸性药物，不能与碱性药物合用；与阿司肝素为酸性药物，不能与碱性药物合用；与阿司 匹林等非甾体类抗炎药、右旋糖酐、双密达莫等匹林等非甾体类抗炎药、右旋糖酐、双密达莫等 合用，可增加出血危险；与糖皮质激素类、依他合用，可增加出血危险；与糖皮质激素类、依他 尼酸合用，可致胃肠道出血；与胰岛素或磺酰脲尼酸合用，可致胃肠道出血；与胰岛素或磺酰脲 类药物合用能导致低血糖；静脉同时给予肝素和类

9、药物合用能导致低血糖；静脉同时给予肝素和 硝酸甘油，可降低肝素活性；与血管紧张素转化硝酸甘油，可降低肝素活性；与血管紧张素转化 酶抑制剂合用可引起高血钾。酶抑制剂合用可引起高血钾。肝素肝素低分子量肝素（低分子量肝素（low molecular weight low molecular weight heparin,LMWHheparin,LMWH）LMWH分子链较短，不能与AT-和凝血酶同时结合形成复合物，因此选择性对a发挥作用，降低出血风险；对血小板影响较少；作用时间长。皮下注射每日1次即可。抗凝血药抗凝血药 香豆素类香豆素类香豆素类（coumarins）是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物

10、质，口服吸收后参与体内代谢发挥抗凝 作用，故称口服抗凝药。常用双香豆素（dicoumarol）、华法林（warfarin，苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol，新 抗凝）等。抗凝血药抗凝血药 【体内过程体内过程】华法林口服吸收快、完全，生物利用度几乎为100%，吸收 后99%以上与血浆蛋白结合，表观分布容积小。tpeak2 8h，但药效的tpeak比达峰时间长。可通过胎盘屏障。在肝 中代谢，代谢物由肾排出，t1/2约40h。作用维持25天。双香豆素口服吸收慢、不规则，吸收后几乎全部与血浆蛋 白结合，与其他血浆蛋白结合率高的药物同服游离药物升 高。抗凝血药抗凝血药 【药理作用及

11、机制药理作用及机制】香豆素类是维生素K拮抗剂，抑制维生素K在肝由环氧化物 向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用，影响含有 谷氨酸残基的凝血因子、的前体、抗凝血蛋 白C和抗凝血蛋白S的羧化作用，使这些因子停留于无 凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。香豆素类体 外抗凝无效。华法林华法林 【临床应用临床应用】口服用于防治血栓栓塞性疾病如心房纤颤和心 脏瓣膜病所致血栓栓塞。【不良反应不良反应】应用过量易致自发性出血，最严重者为颅内出 血，如用量过大引起出血时，应立即停药并缓 慢静脉注射大量维生素K或输新鲜血。抗凝血药抗凝血药 【药物相互作用药物相互作用】阿司匹林、保泰松等使血浆中游离香豆素类浓

12、度 升高，抗凝作用增强。降低维生素K 生物利用度 的药物或各种病理状态导致胆汁减少均可增强香 豆素类的作用。广谱抗生素抑制肠道产生维生素 K的菌群，减少维生素K的生成，增强香豆素类的 作用。肝病时，因凝血因子合成减少也可增强其 作用。肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠、利福 平等能加速香豆素类的代谢，降低其抗凝作用。华法林华法林 抗凝血药抗凝血药枸橼酸钠枸橼酸钠拮抗拮抗Ca2+，用于体外抗凝。用于体外抗凝。大量输血后应注意补钙。大量输血后应注意补钙。纤维蛋白溶解药（fibrinolytics）可使纤维蛋白溶酶原（plasminogen，又称纤溶酶原）转变为纤维蛋白溶酶（plasmin，又称纤溶酶）

13、，纤溶酶通过降解纤维蛋白和纤维蛋白原而限制血栓增大和溶解血栓。故又称血栓溶解药（thrombolytics）。纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药链激酶（链激酶（streptokinasestreptokinase）与内源性纤维蛋白溶酶原结合成复合物，并促使纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶，纤溶酶迅速水解血栓 中纤维蛋白，导致血栓溶解。纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药尿激酶（尿激酶（urokinaseurokinase）可直接激活纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶，发挥溶血栓作用。适应证和不良反应及禁忌证同链激酶。尿激酶无抗原性，不引起过敏反应，可用于对链激酶过敏者。纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药阿尼普酶（阿尼普酶（an

14、istreplaseanistreplase）进入血液后弥散到血栓含纤维蛋白表面，通 过复合物的赖氨酸纤溶酶原活性中心与纤维 蛋白结合，缓慢脱掉乙酰基后，血栓上纤维 蛋白表面的纤溶酶原为纤溶酶而发挥溶解血 栓作用。很少引起全身性纤溶活性增强，故 出血少。用于急性心肌梗死，可改善症状，降低病死率，亦可用于其他血栓性疾病。纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药组织型纤溶酶原激活剂（组织型纤溶酶原激活剂（tissuse tissuse plasminogen activator,t-PAplasminogen activator,t-PA）t-PA在靠近纤维蛋白-纤维蛋白溶酶原相结合的部位，通过其赖氨酸残基与

15、纤维蛋白结合，并激活与纤维蛋白结合的 纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶。纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药 纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药纤溶药应在血栓形成纤溶药应在血栓形成68h内应用，内应用，纤维蛋白溶解抑制药纤维蛋白溶解抑制药 氨甲苯酸（aminomethylbenzoic acid,PAMBA）又称对羧基苄胺，结构与赖氨酸类似，能竞争性抑制纤维蛋白溶酶原激活因子，使纤维蛋白溶酶原不能转变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血。主要用于纤维蛋白溶解症所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲状腺及肾上腺等手术所致的出血及产后出血、前列腺肥大出血及上消化道出血等。纤维蛋白溶解抑制药纤维蛋白溶解抑制药 血小

16、板止血功能血小板止血功能一、血小板的粘附与聚集一、血小板的粘附与聚集 粘附相关因素粘附相关因素血小板膜糖蛋白血小板膜糖蛋白I(GPI)I(GPI)、内皮下组织胶原、内皮下组织胶原 聚集相关因素聚集相关因素ADP是使血小板聚集的最重要物质是使血小板聚集的最重要物质前列腺素（前列腺素（PGE2)(促血栓素（促血栓素（TXA2形成）形成）抗血小板药又称血小板抑制药，即抑制血小板抗血小板药又称血小板抑制药，即抑制血小板黏附、聚集以及释放等功能的药物。黏附、聚集以及释放等功能的药物。根据作用机制可分为：根据作用机制可分为：抑制血小板代谢的药物，如阿司匹林、苯磺唑 酮、苯酸咪唑（dazoxiben UK-

17、37248）、蒎 TXA2（pinane TXA2）等；阻碍ADP介导的血小板活化的药物；凝血酶抑制药；GPb/a受体阻断药。抗血小板药抗血小板药 一、抑制血小板代谢的药物一、抑制血小板代谢的药物 （一）环氧酶抑制药（一）环氧酶抑制药 阿司匹林 与COX-1氨基酸序列第530位丝氨酸残基结合使 之乙酰化，不可逆的抑制COX-1的活性，从而抑制血小板 和血管内膜TXA2的合成。每日给予小剂量阿司匹林可防治 冠状动脉性疾病、心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓形成和 肺梗死等。能减少缺血性心脏病发作和复发的危险，也可 使一过性脑缺血发作患者的卒中发生率和死亡率降低。抗血小板药抗血小板药 （二）（二）TXA

18、2TXA2合酶抑制药和合酶抑制药和TXA2TXA2受体阻断药受体阻断药 TXA2合酶抑制药可抑制TXA2的形成，导致环内过氧化物 （PGG2、PGH2）蓄积，从而促进PGI2生成。从药理学角度 具有阻断TXA2受体和抑制TXA2合酶双重作用的制剂会有 更高的疗效。利利多多格格雷雷（ridogrelridogrel）为强大的TXA2合酶抑制药并具中 度的TXA2受体拮抗作用，对血小板血栓和冠状动脉血栓的作用比水蛭素及阿司匹林更有效。对急性心肌梗死患者的血管梗死率、复灌率及增强链激酶的纤溶作用等与阿司匹林相当。不良反应较轻。抗血小板药抗血小板药 （三）磷酸二酯酶（三）磷酸二酯酶(ADP)抑制药抑制

19、药 双嘧达莫（dipyridamole）通过 抑制磷酸二酯酶活性，增加细胞内cAMP含量。增强PGI2活性。激活腺苷活性，进而激活腺苷酸环化酶活性，使cAMP 增多。轻度抑制血小板的环氧酶，使TXA2合成减少。促进血管内皮细胞PGI2的生成等发挥抗血小板作用。主要用于血栓栓塞性疾病、人工心脏瓣膜置换术后，防止血小板血栓形成。不良反应有胃肠道刺激，由于 血管扩张引起的血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥 等。抗血小板药抗血小板药 二、阻碍二、阻碍ADPADP介导的血小板活化的药物介导的血小板活化的药物 噻氯匹定（噻氯匹定（ticlopidineticlopidine）抑制ADP诱导的-颗粒分泌，从而

20、抑制血管壁损伤的 黏附反应。抑制纤维蛋白原与受体结合 噻氯匹定抑制ADP诱导的 血小板膜GPb/a受体复合物与纤维酶原结合位点 的暴露，因而抑制血小板聚集。拮抗ATP对腺苷酸环化酶的抑制作用等发挥抗血小板 作用。主要用于预防脑中风、心肌梗死及外周动脉血 栓性疾病的复发，疗效优于阿司匹林。不良反应常见 恶心、腹泻、中性粒细胞减少等。抗血小板药抗血小板药 三、凝血酶抑制药三、凝血酶抑制药 凝血酶是最强的血小板激活剂。根据药物对凝血 酶的作用位点可分为：双功能凝血酶抑制药，如水蛭素可与凝 血酶的催化位点和阴离子外位点结合。阴离子外位点凝血酶抑制药，仅能通过催 化位点或阴离子外位点与凝血酶结合，发 挥

21、抗凝血酶作用。抗血小板药抗血小板药 水蛭素（水蛭素（hirudinhirudin）和重组水蛭素（）和重组水蛭素（lepirudinlepirudin）水水蛭蛭素素以以1 1：1 1分分子子比比直直接接与与凝凝血血酶酶的的催催化化位位点点和和阴阴离离子子外外位位点点结结合合抑抑制制凝凝血血酶酶活活性性，抑抑制制凝凝血血酶酶的的蛋蛋白白水水解解功功能能因因此此抑抑制制纤纤维维蛋蛋白白的的生生成成，也也抑抑制制凝凝血血酶酶引引起起的的血血小小板板聚聚集集和和分分泌泌，从而抑制血栓形成。从而抑制血栓形成。抗血小板药抗血小板药 四、血小板膜糖蛋白四、血小板膜糖蛋白b/ab/a受体阻断药受体阻断药 GPb

22、/aGPb/a受受体体拮拮抗抗剂剂阻阻碍碍血血小小板板同同上上述述配配体结合，抑制血小板聚集。体结合，抑制血小板聚集。阿阿昔昔单单抗抗是是较较早早的的PGb/aPGb/a受受体体单单克克隆隆抗抗体体，抑抑制制血血小小板板聚聚集集作作用用明明显显,对对血血栓栓形形成成、溶溶栓栓治治疗疗防防血血管管再再闭闭塞塞有有明明显显治治疗疗作作用。用。抗血小板药抗血小板药 粒细胞集落刺激因子（粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating granulocyte colony stimulating factor,G-CSFfactor,G-CSF）重组人G-CSF称非格司

23、亭（filgrastim）主要作用是刺激粒 细胞集落形成单位（CFU-G），促进中性粒细胞成熟；刺激 成熟的粒细胞从骨髓释出；增强中性粒细胞趋化及吞噬功 能。对巨噬细胞、巨核细胞影响很小。用于自体骨髓移植 及肿瘤化疗后严重中性粒细胞缺乏症。可缩短中性粒细胞 缺乏时间，降低感染的发病率，对先天性中性粒细胞缺乏 症也有效。升高白细胞药升高白细胞药沙格司亭沙格司亭 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulatingfactor,GM-CSF），重组人GM-CSF称沙格司亭（sargramostim）与天然GM-CSF一样，对骨髓细胞有广泛作用。主要用于骨髓移植、肿瘤化疗、某些脊髓造血不良、再生障碍性贫血及艾滋病有关的中性粒细胞缺乏症。