起始胰岛素的选择课件.pptx

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1、 起始胰岛素的选择PP-HI-CN-1509Yellow CCI病例特点1）男性,66岁。2）主因“发现血糖升高8余年,，视物模糊2月余”收入院。患者8余年前在我院确诊为2型糖尿病，曾口服“阿卡波糖，二甲双胍，格列奇特”等药物降糖治疗,自述血糖控制尚可。近1年口服降糖药为：亚莫利：6mg,QD；阿卡波糖50mg，Tid；二甲双胍 500mg,Tid。2月前无明显诱因出现视物模糊，无其他伴随症状。为进一步诊治就诊于我科以“2型糖尿病”收住院治疗。门诊化验检查结果示：随机血糖：15.6 mmol/L尿常规：尿糖（4+）尿酮（-）Pro(+)血常规:WBC:7.09x109/L,N:76.2%,HB

2、:12.6g/L,PLT:258x109/L病例特点电解质:血K:4.3 mmol/L；Na:138.6 mmol/L Cl:100.6 mmol/L肝功能、肾功能：未见异常；eGFR 95ml/minGHbA1c 8.9%腹部超声：胆囊多发结石病例特点既往史高血压10年，规律服用“拜新同”，最高180/100 mmHg，平素130-140/80-90 mmHg。胆结石5年。个人史吸烟20年，20支/日；饮酒10余年，3-4两/日，已戒酒2年。家族史母亲高血压、糖尿病。入院后体格检查T:36.5 P:90 次/分 R:18次/分 BP:140/70mmHg BMI:26.4kg/m2精神弱，平

3、卧位，颈软，无颈静脉怒张，甲状腺无肿大。两肺未闻及干湿啰音。心界不大，心音有力，心律齐，心率90次/分，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平坦，全腹软，无压痛及反跳痛，Murphy征(-)，肝脾肋下未及。双足背动脉搏动正常。初步诊断2型糖尿病 DKD？DR？原发性高血压病（3级 很高危）胆结石化验及辅助检查1）总胆固醇:7.67 mmol/L，甘油三酯:3.3 mmol/L，LDL-c:5.52 mmol/L,HDL-c:0.8 mmol/L。2）心肌酶、凝血全项、乙肝、丙肝、甲状腺功能（-）3）三联抗体（-）4)尿ACR 45mg/g，肾小管指标（-）5）0 03030606012012018

4、0180OGTT(mmol/L)8.917.518.215.313.2INS(mIU/L)10.3518.7219.5622.0025.71C-P(ng/mL)1.021.982.012.352.87化验及辅助检查ECG：大致正常。眼底检查：视网膜病变-期。UCG：未见异常。TCD：脑动脉硬化。下肢、颈动脉彩超：多发动脉斑块，未见狭窄。入院后明确诊断2型糖尿病 DKD（III期）DR （III期）高脂血症原发性高血压病（3级 很高危）胆囊多发结石 治疗方案降糖：胰岛素泵+二甲双胍0.5 Tid降压、降尿蛋白：ARB类药物（氯沙坦100 mg QD）降脂：他汀类（立普妥20 mg QN）抗血小板

5、：拜阿司匹林0.1 QD改善微循环：羟苯磺酸钙片0.5 Tid降糖治疗经过早前早后2h午前午后2h晚前晚后2h睡前/3AM胰岛素使用2015.5.610.214.511.313.510.414.810.5/8.8基础量14 IU,5-4-5 IU2015.5.79.712.510.311.69.911.49.8/8.2基础量18 IU,6-6-6 IU2015.5.98.210.38.79.87.29.610.3/7.5基础量22 IU,8-6-6 IU2015.5.116.59.27.08.36.27.87.4/6.3基础量24 IU,8-6-7 IU治疗转归经上述治疗患者血糖平稳下降。住院

6、降糖方案：停用胰岛素泵（45 IU/日），换用优泌乐25 早18 IU,晚18 IU+二甲双胍0.5 Tid出院后2周后复诊：优泌乐25 早20 IU,晚18 IU+二甲双胍0.5Tid 餐前血糖6-7，餐后2h血糖7-9半年后GHbA1c 6.8%，1年后6.9%体重无变化，低血糖罕见（进餐晚）口服降糖药失效后该如何选择起始胰岛素？东西方指南侧重不同胰岛素治疗方案基础胰岛素（通常联合二甲双胍和/或其他非胰岛素制剂）FBG未达标或PPG漂移主餐前加用1次速效胰岛素注射转变成每日2次预混胰岛素未达标：考虑基础+餐时未达标：考虑基础+餐时餐前加用2次速效胰岛素注射（基础+餐时）123+注射次数复杂

7、性低中高不灵活灵活性更灵活2016 ADA/EASD指南倾向于优先推荐基础胰岛素Inzucchi SE,et al.Diabetes Care.2015 Jan;38(1):140-9.CDS指南同等推荐预混、基础胰岛素作为起始胰岛素中国2型糖尿病防治指南（2013年版）较大剂量多种口服药联合治疗HbA1c7%胰岛素起始治疗方案基础胰岛素睡前注射（中效人胰岛素/长效胰岛素类似物）或预混胰岛素每日12次（预混人胰岛素/预混胰岛素类似物）预混胰岛素/预混胰岛素类似物在中国使用占据主导地位38.06%31.26%10.13%7.03%13.52%预混人胰岛素预混胰岛素类似物基础胰岛素基础餐时方案其他

8、使用口服降糖药血糖控制欠佳的中国2型糖尿病患者起始胰岛素治疗现状6969.32%.32%的患者使用预混胰岛素纪立农等.中国糖尿病杂志 2011;79(10):746-751如何理解中西方指南的差异和来自市场的反馈？中国传统饮食结构以谷物为主，能量多由碳水化合物组成，脂肪、蛋白质摄入相对较少中国居民每日饮食能量摄入占比12%33%55%蛋白质脂肪碳水化合物平均能量摄入量：2200kcal/day蛋白质 65g（260kcal）脂肪 80g（720kcal）碳水化合物 301g（1204kcal)中国2型糖尿病患者的以碳水化合物饮食为主西方人饮食中国人饮食中国居民营养与慢性病状况报告（2015）h

9、ttp:/与白种人相比，中国人发展糖尿病的风险更高而BMI指数更低每1000人-年的糖尿病发生率南亚24BMI(kg/m2)中国25黑人26白种人30南亚中国黑人白种人Chiu M et al.Diabetes Care 2011;34(8):1741-8.Tips：研究发现，TCF7L2基因 rs7903146 位点 TT/TC 基因型和 rs12255372 位点 TT/TG 基因型，以及 KCNQ1 基因 rs2237892 位点 CC/TC 基因型均能够增加T2DM 的发病风险22030%35%2030%罕见TCF7L2基因多样性KCNQ1基因多样性白种人亚洲人白种人亚洲人东西方人群与

10、糖尿病风险有关的基因不同1.Hu FB.Diabetes Care.2011;34(6):1249-1257.2.张留伟,等.中国慢性病预防与控制,2010;6:554-559.东亚2型糖尿病患者细胞功能低于白种人NGTIGRT2DM10008006004002000非洲人高加索人东亚人AIRg(pmol/L)AIRg,对葡萄糖的急性胰岛素反应;NGT,正常糖耐量;IGR,葡萄糖调节受损Kodama K et al.Diabetes Care 2013;36(6):1789-96.p=0.0011p=0.0025华裔美国人 非西班牙裔白种人日裔美国人 非西班牙裔白种人（校正腰围、IGF患病率、

11、甘油三酯等因素）Torrens JI,et al.Diabetes Care.2004 Feb;27(2):354-61.华裔及日裔美国人细胞功能低于白种人40%31%29%中国2型糖尿病患者以餐后血糖升高为主1.DECODE Study Group.BMJ 1998,317(7155):371-375.2.Qiao Q et al.Diabetologia 2000,43(12):1470-1475.单纯空腹血糖升高单纯餐后血糖升高空腹及餐后血糖升高DECODA研究（亚洲）2DECODE研究（欧洲）118%45%37%谷类亚洲人欧洲人血糖增量（mmol/L)餐后时间（分钟)食用谷类后，亚洲人

12、比欧洲人餐后血糖增量高63%亚洲人：谷类 GI 为 77（95%CI 66-90）；欧洲人：谷类 GI 为 61（95%CI 55-67），两组 P=0.01Venn BJ,et al.Diabet Med 2010;27(10):1205-8.4.543.532.521.510.500153045607590105120中国2型糖尿病患者血糖波动极易受进食影响Monnier研究11234501020304050607080PPGFPG(7.3）(7.3-8.4)(8.5-9.2)(9.3-10.2)(10.2)a,bTTTTTTTTTTbccaa贡献（%）糖化血红蛋白水平a：餐后血糖与空腹血

13、糖相比有显著差异b：与其它所有糖化血红蛋白水平相比有显著差异c：与第5组有显著差异许惠恒研究2东亚人群PPG对于整体血糖达标的贡献度高*餐后血糖与空腹血糖相比有显著差异 与其它糖化血红蛋白相比有显著差异1234501020304050607080FPGPPG(7.1%)(7.1-7.5%)(7.6-8.0%)(8.1-8.7%)(8.8-12.7%)TTTTTTTTTT*P0.001 P0.05*贡献（%）糖化血红蛋白水平1.Monnier L，et al.Diabetes Care.2003 Mar;26(3):881-5.2.Wang JS,et al.Diabetes Metab Res

14、 Rev 2011;27(1):79-84.2型糖尿病东“邪”西“毒”，治疗应个体化中国2型糖尿病治疗应量体裁衣个体化胰岛素治疗东“邪”西“毒”达标率低高碳水化合物饮食血糖波动更易受进食影响 细胞功能差餐后血糖升高为主预混胰岛素为主高脂高蛋白饮食空腹血糖升高为主基础胰岛素为主国人素以米面为食，与西方相较，其血糖反应更强，且病情复杂交错，不得一概而论。预混胰岛素 vs.基础胰岛素，如何选择？基础胰岛素对餐后血糖控制不足FPG(mg/dL)治疗周甘精胰岛素NPHHbA1c(%)甘精胰岛素NPH治疗周胰岛素剂量达到充分调整：甘精+OADs组 0.480.01 IU/kg/dNPH+OADs组 0.4

15、2 0.01 IU/kg/d空腹血糖达到控制目标：甘精+OADs组 6.5 mmol/LNPH+OADs组 6.7mmol/L(p=ns)仍有大量患者没有达到HbA1c7%的目标：甘精+OADs组 42%NPH+OADs组 42.7%(p=ns)Riddle MC,et al.Diabetes Care.2003 Nov;26(11):3080-6.DURABLE研究：预混胰岛素起始方案的疗效优于基础胰岛素 Buse JB,et al.Diabetes Care.2011 Feb;34(2):249-55.自达标测试起维持HbA1c目标的时间(月)维持达标患者比例 0 6 10 14 18 2

16、2 26 30 10.80.60.40.20整体人群 N892P=0.040 LM25+OADGL+OAD*P65岁的老年人群中，在维持阶段，两组总体低血糖，和严重低血糖发生率均无统计学差异。LM25+OADGL+OAD Buse JB,et al.Diabetes Care.2011 Feb;34(2):249-55.4T研究：预混胰岛素组降糖疗效更显著HbA1c变化（%）OR值基础vs预混基线 8.5 52w6.50.5（0.241.03）基线 8.5 52w6.50.21（0.070.65）*时间（月）HbA1c(%)预混基础对HbA1c水平的降低作用：预混基础对于基线血糖较高的患者，预

17、混胰岛素的降糖效应较基础胰岛素更为显著Holman RR,et al.N Engl J Med.2007 Oct 25;357(17):1716-30.预混胰岛素是兼顾降糖效果和治疗安全性的平衡之选A图：基线到治疗1年后HbA1c、FPG、PPG，体重的变化B图：低血糖事件发生率（次/人年）Holman RR,et al.N Engl J Med.2007 Oct 25;357(17):1716-30.中国研究：中国患者使用预混胰岛素降HbA1c更佳治疗16周后HbA1c的改善情况120-1-2-3-1.66-1.75-2.21-2.61HbA1c自基线的改变(%)胰岛素类似物人胰岛素基础胰岛

18、素预混胰岛素纪立农等,中国糖尿病杂志,2011;19(10):746-751.中国患者中预混胰岛素降FBG和2hBG更佳基础胰岛素预混胰岛素空腹血糖变化餐后2h血糖变化120-1-2-3-4-2.87-2.47-3.25-3.42胰岛素类似物人胰岛素空腹血糖自基线变化(mmol/L)120-1-2-3-4-5-6-4.45-4.23-5.21-5.67胰岛素类似物人胰岛素餐后2h血糖自基线变化(mmol/L)纪立农等,中国糖尿病杂志,2011;19(10):746-751.1210864202.530.024.410.05低血糖发生率(%)总体低血糖严重低血糖12051015202530354

19、04535.1717.2440.726.3HbA1c7%的患者比例HbA1c6.5%的患者比例无低血糖事件HbA1c达标率(%)低血糖发生率无低血糖事件HbA1c达标率中国患者中，预混胰岛素组低血糖发生率略高，但无低血糖达标率也高基础胰岛素预混胰岛素纪立农等,中国糖尿病杂志,2011;19(10):746-751.显著降糖降低餐后血糖更有效起始治疗后达标更持久无低血糖事件达标率高于基础胰岛素DURABLE研究、4T研究、中国学者研究小结预混胰岛素是适合中国T2DM患者的起始胰岛素有效降糖持久达标安心降糖中国患者预混胰岛素起始治疗的优势1.Buse JB,et al.Diabetes Care.

20、2011 Feb;34(2):249-55.2.Holman RR,et al.N Engl J Med.2007 Oct 25;357(17):1716-303.纪立农等,中国糖尿病杂志,2011;19(10):746-751.预混胰岛素餐时比例有所不同，中预混和低预混该如何选择？优泌乐25适合2型糖尿病患者的起始胰岛素治疗DURABLE研究显示，优泌乐25组与甘精胰岛素组相比：优泌乐25治疗后的HbA1c降幅更显著，达标率更高优泌乐25治疗后达标持续时间更长优泌乐25治疗的安全性与基础胰岛素相似优泌乐25适合2型糖尿病患者的起始胰岛素治疗 Buse JB,et al.Diabetes Ca

21、re.2011 Feb;34(2):249-55.临床中预混胰岛素起始治疗的未解决问题 中预混胰岛素类似物可以用作口服药失效后的起始胰岛素？如果可以，中预混和低预混胰岛素，作为起始胰岛素分别适合于何种特点的糖尿病患者？以PPG区分，饮食习惯区分，还是其他？CLASSIFYCLASSIFY研究证实中预混和低预混起始均有效降糖基线26周变化0246810-2-48.607.04-1.528.526.81-1.69P=0.072HbA1c值(%)LM25 BIDLM50 BID(总研究 n=403)(观察时间：26周)LM25 BIDLM50 BID(中国亚组 n=156)(观察时间：26周)HbA

22、1c值(%)基线26周变化0246810-2-48.607.07-1.588.486.54-1.99*P0.001CLASSIFY中国亚组CLASSIFY总研究1.Diabetes Metab Res Rev.2016 May 7.doi:10.1002/dmrr.2816.2.J Diabetes.2016 Jul 1.doi:10.1111/1753-0407.12442.中预混起始HbA1c达标的患者比例更高HbA1c达标的患者百分率(%)1202040608045.926.159.742.37.0%6.5%*P=0.007*P=0.001CLASSIFY中国亚组CLASSIFY总研究1

23、.Diabetes Metab Res Rev.2016 May 7.doi:10.1002/dmrr.2816.2.J Diabetes.2016 Jul 1.doi:10.1111/1753-0407.12442.HbA1c达标的患者百分率(%)1202040608045.02072.452.6*P=0.001 7.0%6.5%*P0.001LM25 BIDLM50 BID(总研究 n=403)(观察时间：26周)LM25 BIDLM50 BID(中国亚组 n=156)(观察时间：26周)中预混起始更显著降低餐后血糖基线LM25基线LM50终点LM25终点LM50(n=403)(观察时间：

24、26周)数据为ANCOVA分析自基线至终点LM25与LM50改变的均数P值Pre-mornigPost-morningPre-lunchPost-lunchPre-dinnerPost-dinnerBed-time*早餐前 早餐后 午餐前 午餐后 晚餐前 晚餐后 睡前血糖值(mmol/L)*p0.05,*p0.0011815129630Diabetes Metab Res Rev.2016 May 7.doi:10.1002/dmrr.2816.中预混起始更显著减少餐时血糖波动NS=无显著差异数据为LS均数 SE已计算个体血糖波动；P值来自依据于LM25与LM50之间各餐时的ANOCOVA分析

25、-1.46-2.380.790.84-0.36-1.44-0.36-1.03自基线起血糖波动的变化(mmol/L)早餐中餐晚餐餐时平均*P0.001NS*P0.001*P0.0011.0-2.50.50.0-0.5-1.0-1.5-2.0LM25 BIDLM50 BID(n=403)(观察时间：26周)Diabetes Metab Res Rev.2016 May 7.doi:10.1002/dmrr.2816.中预混和低预混起始低血糖发生率相似TotalNocturnalSevere024685.6610.82806.3430.7310.073低血糖发生率(事件/人/年)P=0.463P=0

26、.688ND 总体低血糖 夜间低血糖 严重低血糖CLASSIFY中国亚组CLASSIFY总研究1.Diabetes Metab Res Rev.2016 May 7.doi:10.1002/dmrr.2816.2.J Diabetes.2016 Jul 1.doi:10.1111/1753-0407.12442.LM25 BIDLM50 BID(总研究 n=403)(观察时间：26周)LM25 BIDLM50 BID(中国亚组 n=156)(观察时间：26周)总体低血糖严重低血糖夜间低血糖100908070605040302010048.80.013.848.70.07.9夜间低血糖所有低血糖

27、 严重低血糖发生过一次以上低血糖的患者比例(%)NSNSNC中预混起始在基数PPG13.5 mmol/L或BG波动4.5*mmol/L的患者中疗效更佳J Diabetes.2016 Jul 1.doi:10.1111/1753-0407.12442.基线PPG13.5 mmol/L基线PPG13.5 mmol/L0-0.5-1-1.5-2-2.5-3-1.2-1.84-1.29-2.6基线PPG中位数=13.5 mmol/L*P0.001P=0.547HbA1c自基线起的变化(%)LM25 BIDLM50 BID(中国亚组 n=156)(观察时间：26周)此处基线PPG定义为基线时早餐后SMB

28、G值。基线BG波动4.4 mmol/L基线BG波动4.4 mmol/L0-0.5-1-1.5-2-2.5-1.43-1.66-1.78-2.31*P=0.001P=0.061HbA1c自基线起的变化(%)基线BG波动中位数=4.4 mmol/L此处基线BG波动定义为早餐前及早餐后SMBG的波动差值。*为了方便临床记忆，将数据简记为4.5 mmol/L选择合适的胰岛素起始治疗方案每日两次预混胰岛素类似物为适合中国2型糖尿病患者的起始胰岛素方案低预混胰岛素优泌乐25与中预混胰岛素优泌乐50，均可作为使用口服降糖药降糖不达标的2型糖尿病患者的起始胰岛素治疗方案，两种治疗方案均安全有效中预混胰岛素优泌

29、乐50对基线BG波动4.5mmol/L，或基线PPG13.5mmol/L的患者控糖效果尤为显著2016年版预混胰岛素临床应用专家共识推荐目前多数中国T2DM患者选择预混胰岛素为胰岛素起始治疗方案。1,2中预混胰岛素主要针对餐后血糖升高明显或者血糖波动较大的患者（如OADs失效后，早餐后血糖13.5 mmol/L或早餐后血糖波动4.4 mmol/L），以及饮食中碳水化合物比例较高的患者。31.纪立农等.中国糖尿病杂志 2011.19(10):746-751.3.预混胰岛素临床应用专家共识（2016年版）2.Ji LN et al.69th Scientific Sessions of the A

30、merican Diabetes Association,New Orleans,Louisiana,June 5-9,2009.Abstract number 2044-PO.2016年版年版预混混胰胰岛素素临床床应用用专家共家共识新的临床问题药物依从性来自临床试验的证据临床实践“真实世界”依从性在糖尿病管理中至关重要，患者依从性的评估不能单纯通过RCT研究获得，还需大量真实世界研究。来自真实世界的医保数据可良好地反映患者的依从性。一项关于天津市医保数据的真实世界研究显示：预混胰岛素患者依从性高于基础胰岛素患者。大数据真实世界研究显示，初始使用预混胰岛素患者依从性更高贺小宁,等.2型糖尿病患

31、者胰岛素依从性及影响因素研究.中华医学会第十四次全国内分泌学学术会议.南京 8月26-29日初始使用胰岛素类似物或预混胰岛素的患者依从性更高（P0.001）。初始使用动物胰岛素患者，依从性低于初始人胰岛素的患者（P0.001）。1.07(1.00,1.14)0.0360.46(0.36,0.59)0.001 0.55(0.45,0.68)0.001 0.79(0.72,0.87)1表示具有该基线特征的患者更依从。总结2型糖尿病东西方存在差异：中国患者高碳水化合物饮食、细胞功能差、餐后血糖升高为主、血糖波动易受进食影响、达标率低、以预混胰岛素为主，中国2型糖尿病治疗应个体化研究证实，预混胰岛素优

32、泌乐25达标持久，优泌乐50强效降糖，起始使用预混胰岛素的患者依从性更高，预混胰岛素适合中国2型糖尿病患者的个体化胰岛素治疗胰岛素起始常见问题举例起始胰岛素的剂量如何计算？对1型和2型糖尿病的胰岛素剂量计算有何区别？糖尿病分型治疗方案起始剂量 IU/(kg.d)1-DM 1MDI缓解阶段T1DM患者通常0.5 青春期前儿童通常需要0.71.0 青春期超过1.0，甚至高达2.0 胰岛素泵治疗一般为0.40.52-DM 2基础胰岛素QD0.2预混胰岛素BID0.20.41.2012年版中国1型糖尿病诊治指南2.2013年版中国2型糖尿病防治指南使用甘精胰岛素QD疗效欠佳的患者，如果想换成预混胰岛素

33、，如何进行剂量转换？有何注意事项？2015 ADA/EASD关于以病人为中心的高血糖管理的立场声明更新指出：基础胰岛素QD治疗后，如FBG达标而血糖未能控制（或剂量0.5 IU/kg/d），可选加用餐时胰岛素，或转换为预混胰岛素 BID。剂量调整与分配：将当前基础胰岛素剂量分为：早餐 晚餐1/21/2或2/31/3Inzucchi SE et al.Diab Care 2015;38:140-149.胰岛素注射可能导致注射部位不良反应，包括可能的脂肪萎缩和脂肪增生，有何方法可以避免此种反应发生？如果发生，该如何处理？将纯度不高的胰岛素注射到皮下脂肪内有时会导致注射部位的脂肪组织萎缩。目前临床使

34、用的胰岛素纯度都比较高，因此这种并发症现在并不常见。如果在受累部位（即脂肪萎缩部位）皮肤周围注射胰岛素，这些受累部位萎缩的脂肪组织在数月到数年的时间内会逐渐得到修复。Image from Adziri Harold Sackey.N Engl J Med 2009;361:e41Ronald Kahn C.Joslin糖尿病学.潘长玉主译.第14版.北京:人民卫生出版社 2007:689.胰岛素注射可能导致注射部位不良反应，包括可能的脂肪萎缩和脂肪增生，有何方法可以避免此种反应发生？如果发生，该如何处理？与脂肪萎缩相反的副作用是脂肪增生，后者亦可发生在胰岛素的注射部位，在这些反复接受胰岛素注射部位的皮下脂肪会逐渐发生肿胀，其对痛觉的敏感性会降低，并出现纤维组织增生。这些病变的部位对胰岛素的吸收作用亦会变得更不稳定、更不可靠。轮换胰岛素注射部位能预防脂肪增生的进展，随着时间推移，增生的脂肪组织会逐渐消退。Image from Stanley Landau.N Engl J Med 2012;366:e9Ronald Kahn C.Joslin糖尿病学.潘长玉主译.第14版.北京:人民卫生出版社 2007:689.感谢聆听