第二章 第5、6节镇痛药和中枢兴奋药-制药.ppt

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1、药物化学第二章第二章 中枢神经系统用药中枢神经系统用药第五节第五节 镇痛药镇痛药2教学要求教学要求1.熟悉镇痛药的结构类型和作用机制。熟悉镇痛药的结构类型和作用机制。2.掌握吗啡的结构、化学名、理化性质、掌握吗啡的结构、化学名、理化性质、用途。用途。3.熟悉哌替啶的结构、化学名及用途。熟悉哌替啶的结构、化学名及用途。4.熟悉镇痛药的构效关系。熟悉镇痛药的构效关系。3疼痛疼痛作用于身体的伤害性刺激作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映在脑内的反映 保护性警觉机能保护性警觉机能 许多疾病的常见症状许多疾病的常见症状剧烈疼痛可造成血压降低，呼吸衰竭，剧烈疼痛可造成血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克甚至导

2、致休克 4镇痛药镇痛药对对痛觉中枢痛觉中枢有有选择性抑制选择性抑制作用，使疼作用，使疼痛减轻或消除的药物痛减轻或消除的药物不影响不影响 意识意识 不干扰不干扰 神经冲动的传导神经冲动的传导 不影响不影响 触觉及听觉等触觉及听觉等5解热镇痛药与镇痛药解热镇痛药与镇痛药作用部位作用部位 外周外周 中枢中枢作用靶点作用靶点 环氧合酶环氧合酶 阿片受体阿片受体解热镇痛药不能代替吗啡类使用解热镇痛药不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用它只对慢性钝痛有良好的作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性无成瘾性6作用分类作用分类阿片受体阿片受体激动剂激动剂 阿

3、片受体阿片受体部分激动剂部分激动剂（混合型激动（混合型激动-拮抗剂）拮抗剂）阿片受体阿片受体拮抗剂拮抗剂 7吗啡吗啡MorphineMorpheus n.希神摩尔莆神(睡梦之神),催眠物8阿片成分阿片成分 吗啡吗啡10%可待因可待因 0.5%蒂巴因蒂巴因 0.2%罂粟碱罂粟碱 1.0%那可丁那可丁 6.0%9发展发展-Timeline1804提取分离得提取分离得吗啡吗啡1847确定分子式确定分子式1927阐明阐明化学结构化学结构1952全合成成功全合成成功1968证明绝对构型证明绝对构型C18H22NO3OOHNHO10结构和命名结构和命名17-甲基甲基-4,5-环氧环氧-7,8-二脱氢二脱氢

4、 吗啡吗啡喃喃-3,6-二醇盐酸盐二醇盐酸盐 三水合物三水合物吗啡喃吗啡喃11结构特点结构特点部分氢化部分氢化菲核菲核(phenanthrene)五个环五个环组成的刚性分子组成的刚性分子 整个分子呈整个分子呈 T型型 1234567891012酸碱性酸碱性 吗啡为两性物质吗啡为两性物质1.叔氮原子呈碱性叔氮原子呈碱性(pKa 8.0)，能与酸生成稳定的盐，能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等 2.3位酚羟基显弱酸性位酚羟基显弱酸性(pKa 9.9)，可与可与NaOH及及Ca(OH)2溶液成盐溶液成盐溶解，不与溶解，不与NH4OH成盐溶解成盐溶解13稳定性

5、稳定性1：还原性：还原性含酚及氮杂环含酚及氮杂环吗啡及其盐类易被氧化吗啡及其盐类易被氧化 吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色 双吗啡双吗啡（伪吗啡）（伪吗啡）N-氧化吗啡氧化吗啡氧化氧化14稳定性稳定性2：脱水及分子重排：脱水及分子重排生成生成阿朴吗啡阿朴吗啡 对呕吐中枢有显著兴奋作用对呕吐中枢有显著兴奋作用 临床上用作临床上用作催吐剂催吐剂 H OH ONNH O+H OHH O吗啡吗啡阿朴吗啡阿朴吗啡15吗啡的鉴别反应吗啡的鉴别反应a.中性三氯化铁试液中性三氯化铁试液=蓝色蓝色b.甲醛硫酸试液甲醛硫酸试液=蓝紫色蓝紫色c.钼酸铵硫酸溶液钼酸铵硫酸溶液=紫色

6、紫色蓝色蓝色绿色绿色16理化性质理化性质外观性状等外观性状等白色针状结晶或结晶性粉末，无臭白色针状结晶或结晶性粉末，无臭溶解性溶解性水中溶解，乙醇中略溶，氯仿或乙醚水中溶解，乙醇中略溶，氯仿或乙醚中几乎不溶中几乎不溶酸碱性酸碱性两性物质两性物质稳定性稳定性1.具有还原性，易被氧化；具有还原性，易被氧化；2.酸性溶酸性溶液中加热可脱水并分子重排。液中加热可脱水并分子重排。鉴别反应鉴别反应多种颜色鉴别反应。多种颜色鉴别反应。17吸收与代谢吸收与代谢 吸收吸收 1.口服易自口服易自胃肠道胃肠道吸收吸收 2.肝脏首过效应显著，生物利用度低肝脏首过效应显著，生物利用度低 故常皮下和肌肉注射故常皮下和肌肉

7、注射 代谢代谢 1.6070%的吗啡在肝脏与葡萄糖醛酸结合的吗啡在肝脏与葡萄糖醛酸结合 2.1%脱甲基生成去甲基吗啡脱甲基生成去甲基吗啡-活性低、毒性大活性低、毒性大 3.20%为游离型主要经肾脏排出为游离型主要经肾脏排出 18作用作用镇痛、镇咳和镇静作用镇痛、镇咳和镇静作用 用于抑制剧烈疼痛用于抑制剧烈疼痛麻醉前给药麻醉前给药 19作用机制作用机制自七十年代初，证实脑中存在自七十年代初，证实脑中存在阿片受阿片受体体以及各种镇痛药与受体的亲和力和以及各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关镇痛效力相关 阿片受体分为阿片受体分为、和和四种四种 不同受体兴奋产生各自的生物效应不同受体兴奋产生各自的生

8、物效应 20吗啡的机制吗啡的机制吗啡是吗啡是、三种受体的激动剂三种受体的激动剂 作用强度作用强度 21结构改造药物结构改造药物可待因可待因海洛因海洛因氢可酮氢可酮22可待因可待因17-甲基甲基-3-甲氧基甲氧基-4，5-环氧环氧-7，8-二去氢二去氢吗啡喃吗啡喃-6-醇磷酸盐倍半水化醇磷酸盐倍半水化合物合物23作用作用体内镇痛活性为吗啡的体内镇痛活性为吗啡的20%，体外活性仅，体外活性仅0.1%镇痛镇痛药和药和镇咳镇咳药，适用于中度疼痛，作为中药，适用于中度疼痛，作为中枢麻醉性镇咳药枢麻醉性镇咳药临床上最有效的镇咳药之一临床上最有效的镇咳药之一 有轻度成瘾性有轻度成瘾性 24盐酸纳洛酮盐酸纳洛

9、酮阿片受体阿片受体 纯拮抗剂纯拮抗剂 拮抗强度拮抗强度 为为 解毒剂解毒剂用作用作 麻醉药过量时麻醉药过量时工具药物工具药物 吗啡受体研究吗啡受体研究25盐酸哌替啶盐酸哌替啶 杜冷丁（杜冷丁（Dolantin）1-甲基甲基-4-苯基苯基-4-哌啶甲酸乙酯哌啶甲酸乙酯盐酸盐盐酸盐12326结构特点结构特点相当于吗啡相当于吗啡Morphine A、D环类似物环类似物 27临床作用临床作用阿片阿片 受体受体 激动剂激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛用于各种剧烈疼痛的止痛 镇痛活性镇痛活性 为为Morphine的的1/10 但成瘾性亦弱，不良反应少但成瘾性亦弱，不良反应少28哌替啶作用特点哌替啶作用特点起

10、效快，作用时间短起效快，作用时间短 常用于分娩疼痛常用于分娩疼痛对新生儿呼吸抑制作用影响较小对新生儿呼吸抑制作用影响较小 具有解痉作用具有解痉作用 口服效果较吗啡好口服效果较吗啡好 29镇痛药的结构特征镇痛药的结构特征平坦的芳环平坦的芳环 碱性中心碱性中心 碱性中心和平坦结构在碱性中心和平坦结构在同一平面上同一平面上有哌啶类的空间结构有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方烃基突出于平面的前方。30三点结合的受体图象三点结合的受体图象平坦的结构平坦的结构平坦的芳环平坦的芳环 阴离子部位阴离子部位 方向合适的空穴，方向合适的空穴，与哌啶环相适应与哌啶环相适应 碱性中心，碱性中心碱性中心，碱性中心

11、和平坦结构在同一平面上和平坦结构在同一平面上 有哌啶或类似于哌啶有哌啶或类似于哌啶的空间结构。而烃基突的空间结构。而烃基突出于平面的前方出于平面的前方受体受体配体配体药物化学第二章第二章 中枢神经系统用药中枢神经系统用药第六节第六节 中枢兴奋药中枢兴奋药321.掌握咖啡因的结构、理化性质、体内代谢及掌握咖啡因的结构、理化性质、体内代谢及用途。用途。2.了解吡拉西坦的结构、化学名及用途。了解吡拉西坦的结构、化学名及用途。33依作用部位分类依作用部位分类1.兴奋兴奋大脑皮层大脑皮层的药物的药物(精神兴奋药精神兴奋药)咖啡因等咖啡因等2.兴奋兴奋延髓呼吸中枢延髓呼吸中枢 尼可刹米、洛贝林等尼可刹米、

12、洛贝林等3.促进促进大脑功能大脑功能恢复的药物恢复的药物 吡拉西坦等吡拉西坦等34咖啡因咖啡因Caffeine三甲基黄嘌呤三甲基黄嘌呤1,3,7-三甲基三甲基-3,7-二氢二氢-1H-嘌呤嘌呤-2,6-二酮二酮一水合物一水合物1867543293,7-二氢二氢-1H-嘌呤嘌呤-2,6-二酮，二酮，又名黄嘌呤又名黄嘌呤35母体母体9H-嘌呤嘌呤1H-嘌呤嘌呤3H-嘌呤嘌呤7H-嘌呤嘌呤嘌呤嘌呤 C5H4N436来源来源存在于咖啡豆及茶叶中存在于咖啡豆及茶叶中 早年从植物中提取早年从植物中提取 现多采用现多采用全合成全合成方法制备方法制备 37饮食中的咖啡因饮食中的咖啡因含咖啡因：含咖啡因：45m

13、g/250ml红茶含咖啡因：红茶含咖啡因：100-470mg/L绿茶含咖啡因：绿茶含咖啡因：85mg/L速溶咖啡含咖啡因：速溶咖啡含咖啡因：130-400mg/L含咖啡因：含咖啡因：50mg/250ml 含咖啡因：含咖啡因：100-210mg/kg38半合成半合成茶碱茶碱甲基化甲基化(7-甲基甲基-茶碱茶碱)咖啡因咖啡因39理化性质理化性质1.碱性碱性2.水解开环水解开环3.鉴别反应鉴别反应40碱性碱性极弱极弱pKa(HB+)0.6与强酸不能形成稳定的盐与强酸不能形成稳定的盐如盐酸、氢溴酸如盐酸、氢溴酸咖啡因可与有机酸或其碱金属盐等形成咖啡因可与有机酸或其碱金属盐等形成复复盐盐，加大水中溶解度

14、，加大水中溶解度 41安钠咖安钠咖苯甲酸钠咖啡因苯甲酸钠咖啡因 由于分子间形成氢键，水溶度增大由于分子间形成氢键，水溶度增大可制成可制成注射剂注射剂 42水解性水解性水解开环（酰脲结构）水解开环（酰脲结构）对碱不稳定对碱不稳定与碱共热与碱共热,（开环、脱羧）生成咖啡啶（开环、脱羧）生成咖啡啶 石灰水无影响（用于生产）石灰水无影响（用于生产）43鉴别反应鉴别反应碘试液碘试液反应反应红棕色沉淀红棕色沉淀 在过量的氢氧化钠试液中，沉淀复溶解在过量的氢氧化钠试液中，沉淀复溶解44鉴别反应鉴别反应紫脲酸铵紫脲酸铵反应反应黄嘌呤类生物碱（氧化后缩合）黄嘌呤类生物碱（氧化后缩合）45作用机制作用机制抑制磷酸

15、二酯酶的活性，减少抑制磷酸二酯酶的活性，减少cAMP(环腺环腺嘌呤核苷酸，简称环腺苷酸嘌呤核苷酸，简称环腺苷酸)的分解的分解 加强大脑皮层的兴奋过程加强大脑皮层的兴奋过程 46作用作用用于中枢神经抑制和麻醉药引起的中用于中枢神经抑制和麻醉药引起的中枢性呼吸衰竭，循环衰竭等枢性呼吸衰竭，循环衰竭等 还具较弱的兴奋心脏和利尿作用还具较弱的兴奋心脏和利尿作用 47同类药物同类药物天然存在的黄嘌呤类衍生物天然存在的黄嘌呤类衍生物环取代甲基的多少及位置稍有不同环取代甲基的多少及位置稍有不同可可碱可可碱茶碱茶碱咖啡因咖啡因48药理作用比较药理作用比较中枢兴奋作用中枢兴奋作用Caffeine 茶碱茶碱 可可

16、碱可可碱松弛平滑肌及利尿作用松弛平滑肌及利尿作用茶碱茶碱 可可碱可可碱 Caffeine49吡拉西坦吡拉西坦(Piracetam)脑复康脑复康吡乙酰胺吡乙酰胺2-（2-氧代氧代-吡咯烷吡咯烷-1-基）乙酰胺基）乙酰胺50作用作用-内酰胺类脑功能改善药内酰胺类脑功能改善药 直接作用于大脑皮质直接作用于大脑皮质 有激活、保护和修复神经细胞的作用有激活、保护和修复神经细胞的作用可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力但对重度痴呆者无效但对重度痴呆者无效可用于治疗脑外伤所致记忆障碍及弱智儿童可用于治疗脑外伤所致记忆障碍及弱智儿童 51作用靶点作用靶点通过对通过对谷氨酸受

17、体通道谷氨酸受体通道的调节的调节 能促进海马部位乙酰胆碱的释放，增能促进海马部位乙酰胆碱的释放，增加胆碱能传递加胆碱能传递 52作用特点作用特点对中枢作用的选择性强对中枢作用的选择性强限于脑功能（记忆、意识等）的改善限于脑功能（记忆、意识等）的改善 精神兴奋的作用弱精神兴奋的作用弱无精神药物的副作用无精神药物的副作用无成瘾性无成瘾性53苯乙胺类中枢兴奋药苯乙胺类中枢兴奋药苯丙醇胺苯丙醇胺 PPA安非拉酮安非拉酮芬氟拉明芬氟拉明54苯乙胺类中枢兴奋药苯乙胺类中枢兴奋药含杂环的药物含杂环的药物盐酸盐酸苯甲曲嗪苯甲曲嗪盐酸盐酸哌甲酯哌甲酯盐酸盐酸哌苯甲醇哌苯甲醇55远离毒品，珍爱生命远离毒品，珍爱生命甲基苯丙胺甲基苯丙胺(冰毒冰毒)56 亚甲二氧甲基苯丙胺亚甲二氧甲基苯丙胺(摇头丸摇头丸)