药物杂质研究的基本思路及案例分析.pdf

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1、2010/3/81药物杂质研究的基本 思路及案例分析 药物杂质研究的基本 思路及案例分析 李眉中国医学科学院医药生物技术研究所李眉中国医学科学院医药生物技术研究所药物杂质研究的基本药物杂质研究的基本药物杂质研究的基本 药物杂质研究的基本 思路思路思路思路及案例分析及案例分析及案例分析及案例分析李眉李眉李眉李眉中国医学科学院医药生物技术研究所中国医学科学院医药生物技术研究所中国医学科学院医药生物技术研究所中国医学科学院医药生物技术研究所药物杂志12010/3/82主要内容主要内容?一一一一.概述概述概述概述?二二二二.国内外对药物杂质研究的相关技术国内外对药物杂质研究的相关技术国内外对药物杂质研

2、究的相关技术国内外对药物杂质研究的相关技术要求要求要求要求?三三三三.杂质研究的基本思路杂质研究的基本思路杂质研究的基本思路杂质研究的基本思路药物杂志22010/3/83一一一一.概概概 概 述述述述1.杂质定义、分类及来源杂质定义、分类及来源2.杂质研究的重要性杂质研究的重要性3.目前杂质研究存在的主要问题目前杂质研究存在的主要问题药物杂志32010/3/841.杂质定义、分类及来源杂质定义、分类及来源?杂质定义杂质定义杂质定义杂质定义任何影响药物任何影响药物任何影响药物任何影响药物纯度纯度纯度纯度的物质的物质的物质的物质ICH-药物中存在的，化学结构与该药物不一 致的任何成分药物中存在的，

3、化学结构与该药物不一 致的任何成分1)有毒副作用的物质有毒副作用的物质2)本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物 质本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物 质3)本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质药物杂志42010/3/85?杂质分类杂质分类杂质分类杂质分类有机杂质、无机杂质、残留溶剂有机杂质、无机杂质、残留溶剂有机杂质、无机杂质、残留溶剂有机杂质、无机杂质、残留溶剂?有机杂质有机杂质有机杂质有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可

4、能是已包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的。知的或未知的。知的或未知的。化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源关系，通常称为知的或未知的。化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源关系，通常称为有关物质有关物质。?无机杂质无机杂质无机杂质无机杂质原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，通原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，通原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，通原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，通常是已知的。常是已知的。常是已知的。常是已知的。?残留溶剂残留溶剂残留溶剂残留溶剂原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，一般原料药

5、及制剂生产过程中使用的有机溶剂，一般原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，一般原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，一般具有已知毒性。具有已知毒性。具有已知毒性。具有已知毒性。药物杂志52010/3/86?杂质来源杂质来源杂质来源杂质来源工艺杂质、降解产物等工艺杂质、降解产物等工艺杂质、降解产物等工艺杂质、降解产物等?工艺杂质：工艺过程中引入的杂质，包括反应工艺杂质：工艺过程中引入的杂质，包括反应工艺杂质：工艺过程中引入的杂质，包括反应工艺杂质：工艺过程中引入的杂质，包括反应物、中间体、副产物、试剂、催化剂等物、中间体、副产物、试剂、催化剂等物、中间体、副产物、试剂、催化剂等物、中间体、副产物

6、、试剂、催化剂等?降解产物：由药物降解产生，如水解、氧化、降解产物：由药物降解产生，如水解、氧化、降解产物：由药物降解产生，如水解、氧化、降解产物：由药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等反应产物，与药物的结构特征密切开环、聚合等反应产物，与药物的结构特征密切开环、聚合等反应产物，与药物的结构特征密切开环、聚合等反应产物，与药物的结构特征密切相关相关相关相关药物杂志62010/3/87?杂质结构杂质结构杂质结构杂质结构?几何异构体几何异构体?光学异构体光学异构体?聚合物聚合物?其他甾体其他甾体?其他氨基酸其他氨基酸药物杂志72010/3/882.2.2.2.杂质研究的重要性杂质研究的重要性杂

7、质研究的重要性杂质研究的重要性?保证药品安全有效是药品研发及药品评价所要保证药品安全有效是药品研发及药品评价所要保证药品安全有效是药品研发及药品评价所要保证药品安全有效是药品研发及药品评价所要遵循的一个基本原则；遵循的一个基本原则；遵循的一个基本原则；遵循的一个基本原则；?药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提和基础；和基础；和基础；和基础；?杂质研究是药物质量研究的一项重要内容；杂质研究是药物质量研究的一项重要内容；杂质研究是药物质量研究的一项重要内容；杂质研究是

8、药物质量研究的一项重要内容；杂质研究及控制杂质研究及控制杂质研究及控制杂质研究及控制-是药品质量保证的关键要素之一是药品质量保证的关键要素之一是药品质量保证的关键要素之一是药品质量保证的关键要素之一药物杂志82010/3/89?杂质研究是一项系统工程。杂质研究是一项系统工程。杂质研究是一项系统工程。杂质研究是一项系统工程。?与工艺研究、质量研究其他项目、稳定性研与工艺研究、质量研究其他项目、稳定性研与工艺研究、质量研究其他项目、稳定性研与工艺研究、质量研究其他项目、稳定性研究、药理毒理及临床研究间存在着密切关究、药理毒理及临床研究间存在着密切关究、药理毒理及临床研究间存在着密切关究、药理毒理及

9、临床研究间存在着密切关系，直接关系到上市药品的质量及安全性。系，直接关系到上市药品的质量及安全性。系，直接关系到上市药品的质量及安全性。系，直接关系到上市药品的质量及安全性。?药理活性或毒性杂质药理活性或毒性杂质药理活性或毒性杂质药理活性或毒性杂质安全性安全性安全性安全性?普通杂质，控制纯度普通杂质，控制纯度普通杂质，控制纯度普通杂质，控制纯度有效性有效性有效性有效性?杂质产生的原因杂质产生的原因杂质产生的原因杂质产生的原因优化工艺，提高生产水平优化工艺，提高生产水平优化工艺，提高生产水平优化工艺，提高生产水平药物杂志92010/3/810?严重的严重的严重的严重的“药害药害药害药害”问题问题

10、问题问题-引发社会的高度关注引发社会的高度关注引发社会的高度关注引发社会的高度关注:?新鱼腥草素钠注射液新鱼腥草素钠注射液新鱼腥草素钠注射液新鱼腥草素钠注射液?亮菌甲素亮菌甲素注射液注射液注射液注射液?注射用甲氨蝶呤药物杂志102010/3/811实例实例1.新新鱼腥草素钠注射液?七十年代通过审批，上市?剂型变化：2ml/支,10ml/支，20ml/支50ml/瓶，100ml/瓶；?据SFDA数据库统计:目前生产该品种的厂家：92家；药物杂志112010/3/812药品不良反应信息通报第四期（2003.8）截止2003年第一季度，国家药品不良反应 监测中心数据库中有关新鱼腥草素钠注射液引起 的

11、不良反应病例报告共272例，以过敏反应和输 液反应为主，其中严重不良反应有过敏性休克12 例、呼吸困难40例。药物杂志122010/3/81302004006008001000120014000200400600800100012001400第一季度第二季度第三季度第四季度第一季度第二季度第三季度第四季度2005年2005年2006年2006年05、06年季度报告年季度报告不良反应情况不良反应情况药物杂志132010/3/814（至06年5月31日）病例报告 总数严重病例报告过敏性休克死亡静脉注射445521611331肌内注射35210例数用药途径严重病例 剂量范围严重病例 剂量范围静脉注射

12、：静脉注射：20-250ml肌内注射：肌内注射：2-10ml对病例报告进一步统计分析对病例报告进一步统计分析药物杂志142010/3/815原因分析?文献调研：新鱼腥草素钠注射液成份复杂文献调研：新鱼腥草素钠注射液成份复杂文献报道：用气相色谱-质谱联用方法鉴定本品有效成份，鉴定出48种化合物。文献报道：用气相色谱-质谱联用方法鉴定本品有效成份，鉴定出48种化合物。主要有效成分是癸酰乙醛（鱼腥草素）和甲基正壬酮（2-十一烷酮）癸酰乙醛（鱼腥草素）易于分解，氧化、脱氢后可以转化为主要有效成分是癸酰乙醛（鱼腥草素）和甲基正壬酮（2-十一烷酮）癸酰乙醛（鱼腥草素）易于分解，氧化、脱氢后可以转化为甲基正

13、壬酮甲基正壬酮?过敏原？?（成份、杂质、降解产物？）（成份、杂质、降解产物？）药物杂志152010/3/816实例实例2.齐二药事件?2006年4月底，广东中山三院传染病科先后出现多例急性肾功能衰竭，高度怀疑与齐齐哈尔第二制药有限公司生产的亮菌甲素有关。2006年4月底，广东中山三院传染病科先后出现多例急性肾功能衰竭，高度怀疑与齐齐哈尔第二制药有限公司生产的亮菌甲素有关。?5月3日上午，国家ADR中心获知，检索国家中心数据库及相关文献没有类似报道。5月3日上午，国家ADR中心获知，检索国家中心数据库及相关文献没有类似报道。药物杂志162010/3/817?5月5日，调查认为：此事件的发生与齐齐

14、哈尔第二制药有限公司生产的亮菌甲素注射液（批号：06030501）相关，且不排除与原料药、辅料及加工或合成过程等环节的相关性；?5月9日，广东省药检所在亮菌甲素注射液中检出二甘醇。?5月9日，局里发出通知，暂停齐齐哈尔第二制药有限公司“亮菌甲素注射液”的生产、销售和使用。药物杂志172010/3/818?5月11日，黑龙江省药检所检验结果：批号为06030501的亮菌甲素注射液2ml和10ml规格中，检出二甘醇。?存在问题：原料药控制不严药物杂志182010/3/819实例3.甲氨蝶呤事件实例3.甲氨蝶呤事件?7月6日下午，收到广西省药品不良反应监测中心报告的广西医科大学第一附属医院鞘内注射甲

15、氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松、生理盐水后10名患儿出现软瘫的不良事件报告；?随后收到广西中心报告的“关于甲氨蝶呤出现多起不良事件的紧急报告”；?不久，又获悉上海市使用同企业、同批号产品也出现类似不良事件；药物杂志192010/3/820?8月31日，国家局和卫生部决定暂停上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤和注射用盐酸阿糖胞苷用于鞘内注射。?9月5日，国家局和卫生部联合发出通知：暂停上海医药（集团）有限公司华联制药厂注射用甲氨蝶呤和注射用盐酸阿糖胞苷（均为冻干粉针剂）的生产、销售和使用。药物杂志202010/3/821?9月14日，国家局公布调查结果：甲氨蝶呤、阿糖胞苷鞘内注射

16、后引起的损害，与两种药品的部分批号产品中混入了微量硫酸长春新碱有关。?存在问题：一条生产线生产不同药品的混入现象药物杂志212010/3/822?据不完全统计，CDE发补或退审的案例中涉及杂质研究方面的占到70.0%左右，而且与制备工艺、处方、质量研究与质量标准、稳定性等药学研究方面相关联。据不完全统计，CDE发补或退审的案例中涉及杂质研究方面的占到70.0%左右，而且与制备工艺、处方、质量研究与质量标准、稳定性等药学研究方面相关联。3.目前杂质研究存在的主要问题目前杂质研究存在的主要问题药物杂志222010/3/823研究基础薄弱杂质来源不清研究基础薄弱杂质来源不清杂质的种类和数量不清，无法

17、判断检查方法的全面性和可行 性科学的杂质研究，不清楚杂质的来源、产生或引入过程、降 解途径杂质的种类和数量不清，无法判断检查方法的全面性和可行 性科学的杂质研究，不清楚杂质的来源、产生或引入过程、降 解途径杂质检查方法缺乏针对性杂质检查方法缺乏针对性不知控制何种杂质以及为何控制，缺乏安全性数据的支持不知控制何种杂质以及为何控制，缺乏安全性数据的支持杂质检查结果难于评价杂质检查结果难于评价无法判断与被仿制药是否一致无法判断与被仿制药是否一致需要提高杂质研究水平，包括杂质检查方法和 验证水平需要提高杂质研究水平，包括杂质检查方法和 验证水平药物杂志232010/3/824实例实例1.核黄素磷酸钠原

18、料药及注射剂有关物质检查核黄素磷酸钠原料药及注射剂有关物质检查?BP2002版版-HPLC法法?已知杂质已知杂质-核黄素：核黄素：对照品法对照品法?其他杂质：其他杂质：相对保留时间加上自身对照相对保留时间加上自身对照的方法的方法?5单磷酸核黄素的保留时间为单磷酸核黄素的保留时间为20分钟分钟?3，4二磷酸核黄素大约二磷酸核黄素大约0.2?3，5二磷酸核黄素大约二磷酸核黄素大约0.3?4，5二磷酸核黄素大约二磷酸核黄素大约0.5?3单磷酸核黄素大约单磷酸核黄素大约0.7?4单磷酸核黄素大约单磷酸核黄素大约0.9?核黄素大约核黄素大约2?4单磷酸核黄素峰与单磷酸核黄素峰与5单磷酸核黄素峰的分离度应

19、不小于单磷酸核黄素峰的分离度应不小于1.5?中国药典中国药典-未收入有关物质检查未收入有关物质检查药物杂志242010/3/825实例实例2头孢克洛有关物质检查头孢克洛有关物质检查中国药典中国药典2005版收载版收载,有关物质检查项采用有关物质检查项采用HPLC 法法,仅规定仅规定:单个杂质0.5%总杂质2.0%单个杂质0.5%总杂质2.0%药物杂志252010/3/826BP2002版规定版规定:药物杂志262010/3/827实例实例3.阿奇霉素阿奇霉素?阿奇霉素是由克罗地亚的阿奇霉素是由克罗地亚的Pliva 制药公司首创的红霉素衍生物，后转让给制药公司首创的红霉素衍生物，后转让给Pfiz

20、er Inc 公司，公司，1988年起陆续在前南斯拉夫、比利时、美国等国上市。年起陆续在前南斯拉夫、比利时、美国等国上市。药物杂志272010/3/828?国外上市剂型以口服制剂为主，如胶囊、片剂和糖浆剂等，另有注射用粉针剂及少量局部给药剂型，上市制剂主药化合物主要为阿奇霉素国外上市剂型以口服制剂为主，如胶囊、片剂和糖浆剂等，另有注射用粉针剂及少量局部给药剂型，上市制剂主药化合物主要为阿奇霉素二水物二水物。?注射用阿奇霉素系美国注射用阿奇霉素系美国Pfizer Inc公司研制开发，该公司的公司研制开发，该公司的Bright等在等在1984年研制之初已将注射用阿奇霉素申请专利（年研制之初已将注射

21、用阿奇霉素申请专利（USP 4,474,768.1984），并于），并于1997年获美国年获美国FDA批准上市。批准上市。?我国批准上市的阿奇霉素原料药和制剂情况则比较复杂，原料药除阿奇霉素我国批准上市的阿奇霉素原料药和制剂情况则比较复杂，原料药除阿奇霉素非二水物非二水物外，其盐酸盐、硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐等盐类原料药也获准上市，并批准阿奇霉素及上述盐类的注射用粉针剂、大、小容量注射液以及口服制剂上市生产。外，其盐酸盐、硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐等盐类原料药也获准上市，并批准阿奇霉素及上述盐类的注射用粉针剂、大、小容量注射液以及口服制

22、剂上市生产。药物杂志282010/3/829阿奇霉素原料药杂质控制阿奇霉素原料药杂质控制?近年，近年，USP、EP、BP对阿奇霉素原料药有关物质控制越来越严格，成为目前杂质控制最为严格的化学药品之一对阿奇霉素原料药有关物质控制越来越严格，成为目前杂质控制最为严格的化学药品之一药物杂志292010/3/830各国药典阿奇霉素有关物质控制情况各国药典阿奇霉素有关物质控制情况有关物 质有关物 质USP31EP6.0BP2008ChP2005检测方 法方法检测方 法方法1（电化学法检测）方法（电化学法检测）方法2（UV法检测）法检测）HPLC-UV法检测等度洗脱法检测等度洗脱HPLC-UV法检测梯度洗

23、脱法检测梯度洗脱TLC法特定杂 质法特定杂 质desosaminylazithromycin 0.3N-demethylazithromycin0.7Azithromycin N-oxide 0.40杂质杂质B2.0杂质杂质A，C，E，F，G，H，I，L,M，N，O，P0.5%杂质杂质D和和J之和 之和 0.5杂质杂质B2.0杂质杂质A，C，E,F,G，H，I，L，M，N，O,P0.5%杂质杂质D和和J之和 之和 0.5未控制未控制3-(N,N-didemethyl)-3-N-formylazithromycin0.303-N-demethyl-3-N-formyl-azithromycin(

24、rotamer 1）0.15;3-N-demethyl-3-N-formyl-azithromycin(rotamer 2）0.15Azaerythromycin A 0.503-De(dimethylamino)-3-oxoazithromycin0.25%2-Desethyl-2-propylazithromycin0.50%,杂质杂质B0.503-N-demethyl-3-N-(4-methylphenyl)sulfonylazithr omycin0.50其他任 一杂质（非特 定杂 质）其他任 一杂质（非特 定杂 质）1.00.20.20.2最大杂质 最大杂质 2，其 他任一杂质，其

25、他任一杂质 1总杂质总杂质3.02.03.03.0药物杂志302010/3/831?中检所采用中检所采用HPLC法考查过法考查过14家国产阿奇霉素原料药家国产阿奇霉素原料药:-其中其中86的样品杂质总量已超过的样品杂质总量已超过2.0%，最高可 达，最高可 达6.8-即使总杂质不超过即使总杂质不超过2.0%，有些特定杂质也基本 没有符合，有些特定杂质也基本 没有符合USP31及及BP08标准的产品。标准的产品。药物杂志312010/3/832?按照按照“化学药品注射剂基本技术要求化学药品注射剂基本技术要求:-提供原料药精制工艺、内控标准及其相应的研 究资料提供原料药精制工艺、内控标准及其相应的

26、研 究资料-杂质检测方法应采用分离度和灵敏度等均符合 要求的杂质检测方法应采用分离度和灵敏度等均符合 要求的HPLC法法-限度限度:暂要求单个杂质暂要求单个杂质0.5%，杂质总量，杂质总量 2.0%药物杂志322010/3/833阿奇霉素制剂杂质控制阿奇霉素制剂杂质控制?国内外阿奇霉素制剂杂质控制情况同样有所不同国内外阿奇霉素制剂杂质控制情况同样有所不同:-USP收载的制剂有胶囊和干混悬剂，均未控制有关物 质收载的制剂有胶囊和干混悬剂，均未控制有关物 质-EP、JP、BP均未收载阿奇霉素制剂均未收载阿奇霉素制剂-Pfizer Inc公司及公司及Pliva公司对其干混悬剂均进行了特定 杂质的控制

27、公司对其干混悬剂均进行了特定 杂质的控制-Pfizer Inc公司公司注射用阿奇霉素注射用阿奇霉素货架期标准的有关物质 采用货架期标准的有关物质 采用HPLC方法，控制三种特定杂质含量，未控制总杂质方法，控制三种特定杂质含量，未控制总杂质药物杂志332010/3/834各国药典及原研厂对阿奇霉素制剂有关物质控制各国药典及原研厂对阿奇霉素制剂有关物质控制PlivaUSP31ChP2005辉瑞公司局标准 辉瑞公司局标准 WS1-(X-296)-2003Z局标准 局标准 XGB2007-008/-009阿奇霉 素干混 悬剂阿奇霉 素胶 囊、干 混悬剂阿奇霉素胶 囊、片、颗 粒剂、分散 片阿奇霉 素干

28、混 悬剂注射用阿奇霉素阿奇霉素干混悬 剂注射用阿 奇霉素阿奇霉素氯 化钠注射 液、阿奇霉 素葡萄糖注 射液进口注 册标准货架期标准进口注册 标准阿奇霉 素干混 悬剂阿奇霉 素胶 囊、干 混悬剂阿奇霉素胶 囊、片、颗 粒剂、分散 片阿奇霉 素干混 悬剂注射用阿奇霉素阿奇霉素干混悬 剂注射用阿 奇霉素阿奇霉素氯 化钠注射 液、阿奇霉 素葡萄糖注 射液进口注 册标准货架期标准进口注册 标准TLC法不控制法不控制TLC法不控制法不控制HPLCTLCHPLC-电化学法 检测电化学法 检测TLC法法HPLCUVN去甲 阿奇霉 素 去甲 阿奇霉 素 A0.7，脱 苯并红 紫阿奇 霉素，脱 苯并红 紫阿奇 霉

29、素 A0.3。不 控制总 杂质最大杂质。不 控制总 杂质最大杂质 3，其 他任一杂质，其 他任一杂质 1，不 控制总杂 质。，不 控制总杂 质。CP633580.3%CP644341.0%CP664580.3%不控制总杂质。最大杂质 不控制总杂质。最大杂质 1，其他任一 杂质，其他任一 杂质0.3，不控 制总杂 质。，不控 制总杂 质。N.demethylazithr omycin0.7 Azithromycin N-oxide 0.3desosaminylazith romycin0.3其它非特定杂质 其它非特定杂质 0.2总杂质总杂质1.5最大不超 过最大不超 过3%，其它不超 过，其它不

30、超 过1%，杂质斑点 不超过，杂质斑点 不超过3 个（总杂 质个（总杂 质5）。最大杂质）。最大杂质 3.0，其 他任一杂质，其 他任一杂质 1.0，总杂质，总杂质5.0 药物杂志342010/3/835?SFDA 于于2007年以国食药监办年以国食药监办2007334号文颁布了号文颁布了阿奇霉素大容量注射液的修订标准阿奇霉素大容量注射液的修订标准（批件号：（批件号：XGB2007-008、XGB2007-009）?采用采用HPLCUV检测法，控制最大杂质检测法，控制最大杂质3.0，其他任一杂质，其他任一杂质1.0，总杂质，总杂质5.0?该标准的杂质限度远较进口制剂宽松该标准的杂质限度远较进口

31、制剂宽松药物杂志352010/3/836?中检所采用中检所采用HPLC法的考核结果表明法的考核结果表明:-36个厂家个厂家79批注射用阿奇霉素杂质总量 批注射用阿奇霉素杂质总量 2.0%的仅约占的仅约占32%，甚至有的杂质总量高达，甚至有的杂质总量高达 20%。药物杂志362010/3/8372.2.2.2.国内外对药物杂质研究的国内外对药物杂质研究的国内外对药物杂质研究的国内外对药物杂质研究的相关技术要求相关技术要求相关技术要求相关技术要求药物杂志372010/3/838?ICHICHICHICH：20022002年年年年2 2月及月及月及月及20032003年年年年2 2月颁布的月颁布的月

32、颁布的月颁布的新原料药的杂质研究指导原则新原料药的杂质研究指导原则新原料药的杂质研究指导原则新原料药的杂质研究指导原则（简称（简称（简称（简称 Q3A(R)Q3A(R)）新制剂的杂质研究指导原则新制剂的杂质研究指导原则新制剂的杂质研究指导原则新制剂的杂质研究指导原则（简称（简称（简称（简称 Q3B(R)Q3B(R)）药物杂志382010/3/839?有机杂质有机杂质:1)特定杂质特定杂质(Specified Impurities)指在质量标准中分别规定了明确的限度，并单独进行控制 的杂质。包括指在质量标准中分别规定了明确的限度，并单独进行控制 的杂质。包括:-结构已知的杂质结构已知的杂质-结构

33、未知的杂质结构未知的杂质对于结构未知的杂质，为便于在标准中进行指认，一般采 用代号（如未知杂质对于结构未知的杂质，为便于在标准中进行指认，一般采 用代号（如未知杂质A等）或合适的定性分析指标（如相对 保留时间为等）或合适的定性分析指标（如相对 保留时间为0.8的杂质）加以区分的杂质）加以区分药物杂志392010/3/8402)非特定杂质非特定杂质(Unspecified Impurities)指在质量标准中未单独列出，而仅采用一个通用的限度进 行控制的一系列杂质，其在药品中出现的种类与几率并不固 定由于非特定杂质的不确定性，因此，在药品的临床前与临 床研究中，很难对这些杂质的安全性进行评价指在

34、质量标准中未单独列出，而仅采用一个通用的限度进 行控制的一系列杂质，其在药品中出现的种类与几率并不固 定由于非特定杂质的不确定性，因此，在药品的临床前与临 床研究中，很难对这些杂质的安全性进行评价ICH的指导原则对其限度做了明确的规定的指导原则对其限度做了明确的规定-在原料药质量标准中在原料药质量标准中任一单个非特定杂质的限度不得 过任一单个非特定杂质的限度不得 过鉴定限度鉴定限度-在制剂的质量标准中仅控制降解产物，在制剂质量标 准中在制剂的质量标准中仅控制降解产物，在制剂质量标 准中任一单个非特定降解产物的限度不得过任一单个非特定降解产物的限度不得过鉴定限度鉴定限度药物杂志402010/3/

35、841最大日剂量最大日剂量最大日剂量最大日剂量报告限度报告限度报告限度报告限度鉴定限度鉴定限度鉴定限度鉴定限度质控限度质控限度质控限度质控限度2g2g0.05%0.05%0.10%0.10%或或或或1.0mg1.0mg（取最小值取最小值取最小值取最小值）0.15%0.15%或或或或1.0mg1.0mg（取最小值取最小值取最小值取最小值）2g2g0.03%0.03%0.05%0.05%0.05%0.05%原料药的杂质限度原料药的杂质限度原料药的杂质限度原料药的杂质限度药物杂志412010/3/842制剂的杂质限度制剂的杂质限度制剂的杂质限度制剂的杂质限度报告限度报告限度报告限度报告限度最大日剂最

36、大日剂最大日剂 最大日剂 量量量量1g1g1g1g限限限 限 度度度度0.1%0.1%0.05%0.05%鉴定限度鉴定限度鉴定限度鉴定限度最大日剂最大日剂最大日剂 最大日剂 量量量量1mg10mg 10mg 2g2g2g2g限限限 限 度度度度1.0%1.0%或或或或5ug5ug(取最小值取最小值取最小值取最小值)0.5%0.5%或或或或20ug20ug(取最小值取最小值取最小值取最小值)0.2%0.2%或或或 或 2mg2mg(取最小值取最小值取最小值取最小值)0.10%0.10%质控限度质控限度质控限度质控限度最大日剂最大日剂最大日剂 最大日剂 量量量量10mg100mg100mg 2g2

37、g2g2g限限限 限 度度度度1.0%1.0%或或或 或 50ug50ug(取最小值取最小值取最小值取最小值)0.5%0.5%或或或或200ug200ug(取最小值取最小值取最小值取最小值)0.2%0.2%或或或 或 3mg3mg(取最小值取最小值取最小值取最小值)0.15%0.15%药物杂志422010/3/843?报告限度报告限度（Reporting Threshold）：超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据。（Reporting Threshold）：超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据。?鉴定限度鉴定限度（Identification T

38、hreshold）：超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构。（Identification Threshold）：超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构。?质控限度质控限度（Qualification Threshold）：质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于此限度，则应有充分的依据。（Qualification Threshold）：质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于此限度，则应有充分的依据。药物杂志432010/3/844?FDAFDAFDAFDA：仿制药申请：原料药杂质研究指导原则仿制药申请：原料药杂质研究指导原则仿制药申请：原料药杂质研究指导原

39、则 仿制药申请：原料药杂质研究指导原则（讨论稿）（讨论稿）（讨论稿）（讨论稿）20052005年年年年1 1月月月月2828日在日在日在日在FDAFDA网站发布网站发布网站发布网站发布药物杂志442010/3/845?杂质的合理控制杂质的合理控制（QUALIFICATIONS OF IMPURITIES）A.质控限度的考虑 质控限度的考虑 ICH Q3A(R)中推荐的中推荐的“质控限度质控限度”是根据原料药 每日剂量来制订的。如果所制订的限度超过该限度 值，就必须提供所订限度的合理性依据。某些情况下，是根据原料药 每日剂量来制订的。如果所制订的限度超过该限度 值，就必须提供所订限度的合理性依据

40、。某些情况下，“质控限度质控限度”可调高或降低。比如，当有证据表明某药物中的杂质与副作用相关，就很 有必要降低该杂质限度。相反，如果杂质与安全性 无多大关联，杂质限度值可以设定高一些。可调高或降低。比如，当有证据表明某药物中的杂质与副作用相关，就很 有必要降低该杂质限度。相反，如果杂质与安全性 无多大关联，杂质限度值可以设定高一些。FDA会根据患者人群、药物分类及历史数据等因 素考虑申请者对杂质限度的调整。会根据患者人群、药物分类及历史数据等因 素考虑申请者对杂质限度的调整。药物杂志452010/3/846?B.杂质限度的研究方法杂质限度的研究方法如果杂质水平超过了如果杂质水平超过了ICH Q

41、3A(R)中推荐的中推荐的“质控限度质控限度”，那么可以参考附录，那么可以参考附录1中的中的决策树决策树来制订杂质的合理限度。杂质限度研究应考虑诸多因素，包括患者人群、每日剂量、给药途径和用药持续时间等。杂质限度研究可以用含有拟控制杂质的原料药，也可以直接用分离出来的杂质进行。杂质限度研究可以采用下面三种方法来制订杂质的合理限度。杂质限度研究应考虑诸多因素，包括患者人群、每日剂量、给药途径和用药持续时间等。杂质限度研究可以用含有拟控制杂质的原料药，也可以直接用分离出来的杂质进行。杂质限度研究可以采用下面三种方法:药物杂志462010/3/847?第一，第一，对比分析法对比分析法ANDA中原料药

42、的杂质可以采用相同的分析方法（如中原料药的杂质可以采用相同的分析方法（如HPLC研究方法），与研究方法），与FDA已批准的同品种进行对比研究。一般情况下，已批准同品种应选择已批准的同品种进行对比研究。一般情况下，已批准同品种应选择参比产品参比产品（RLD）。如果无法获得）。如果无法获得RLD药物，也可以与具有相同给药途径的药 物进行对比研究（如片剂与胶囊比较）。建议用具有可比性的样品（如样品的留样时间要一致）进 行稳定性研究，以获得有意义的杂质对比研究结果。如果原料药杂质水平与药物，也可以与具有相同给药途径的药 物进行对比研究（如片剂与胶囊比较）。建议用具有可比性的样品（如样品的留样时间要一致

43、）进 行稳定性研究，以获得有意义的杂质对比研究结果。如果原料药杂质水平与FDA已批准的同品种的杂质水平相 当，那么可以认为该杂质得到合理控制。已批准的同品种的杂质水平相 当，那么可以认为该杂质得到合理控制。药物杂志472010/3/848?第二，第二，科学文献和主要代谢物法科学文献和主要代谢物法如果已定性杂质的水平得到科学文献的充分论证，那么该杂质的限度就无需进一步论证。如果某杂质本身也是原料药在体内的主要代谢物，通常也 认为该杂质已得到合理控制。如果已定性杂质的水平得到科学文献的充分论证，那么该杂质的限度就无需进一步论证。如果某杂质本身也是原料药在体内的主要代谢物，通常也 认为该杂质已得到合

44、理控制。?第三，第三，遗传毒性研究法遗传毒性研究法考虑到遗传毒性试验既费时间又代价不菲，此法一般是在前两种方法都无法对杂质合理研究论证才采取的方法。这项研究可以采用含拟控制杂质的制剂或原料药，也可以 使用分离得到的杂质直接进行研究。考虑到遗传毒性试验既费时间又代价不菲，此法一般是在前两种方法都无法对杂质合理研究论证才采取的方法。这项研究可以采用含拟控制杂质的制剂或原料药，也可以 使用分离得到的杂质直接进行研究。药物杂志482010/3/849?杂质合理控制的基本原则就是考虑其杂质合理控制的基本原则就是考虑其安全因素安全因素。如果满足以下一点或几点要求，某杂质基本可认为得到合理控制：。如果满足以

45、下一点或几点要求，某杂质基本可认为得到合理控制：-当实测水平和拟接受的杂质标准没有超过当实测水平和拟接受的杂质标准没有超过FDA已批同类药品的杂质水平已批同类药品的杂质水平-当杂质本身就是原料药的主要代谢物当杂质本身就是原料药的主要代谢物-当实测水平和拟接受的杂质标准得到科学文献的充分论证当实测水平和拟接受的杂质标准得到科学文献的充分论证-当实测水平和拟接受的杂质标准未超过体内遗传毒性研究的杂质水平当实测水平和拟接受的杂质标准未超过体内遗传毒性研究的杂质水平药物杂志492010/3/850杂质含量是否杂质含量是否杂质含量是否杂质含量是否大于鉴定限度？大于鉴定限度？大于鉴定限度？大于鉴定限度？是

46、是是是否否否否合合合 合 格格格格确证结构确证结构确证结构确证结构有无与人体有有无与人体有有无与人体有 有无与人体有 关的危险性？关的危险性？关的危险性？关的危险性？是是是是有有有有降低到安降低到安降低到安降低到安全限度全限度全限度全限度降低到鉴定降低到鉴定降低到鉴定降低到鉴定限度以下？限度以下？限度以下？限度以下？否否否否合合合 合 格格格格是是是是是否大于是否大于是否大于是否大于质控限度？质控限度？质控限度？质控限度？合合合 合 格格格格否否否否是是是是降低到质降低到质降低到质降低到质控限度？控限度？控限度？控限度？考虑病例数与疗程，同时考虑：考虑病例数与疗程，同时考虑：考虑病例数与疗程，

47、同时考虑：考虑病例数与疗程，同时考虑：遗传毒性研究；常规毒性研究；其他遗传毒性研究；常规毒性研究；其他遗传毒性研究；常规毒性研究；其他遗传毒性研究；常规毒性研究；其他特定的毒性终点（酌情而定）。特定的毒性终点（酌情而定）。特定的毒性终点（酌情而定）。特定的毒性终点（酌情而定）。否否否否否否否否是否与人体不是否与人体不是否与人体不 是否与人体不 良反应有关？良反应有关？良反应有关？良反应有关？合合合 合 格格格格降低到安降低到安降低到安降低到安全限度全限度全限度全限度是是是是否否否否无无无无是是是是决策树决策树药物杂志502010/3/851FDA:对非专利药杂质研究 考虑要素对非专利药杂质研究

48、 考虑要素?从科学的角度透视从科学的角度透视ANDAs申请时原料药以及药物制剂的杂质。并在申请时原料药以及药物制剂的杂质。并在ANDAs申请时，为原料药以及药物制剂的杂质定性研究以及定量研究提供建议，也希望能为原料药以及药物制剂杂质标准的建立提供帮助。申请时，为原料药以及药物制剂的杂质定性研究以及定量研究提供建议，也希望能为原料药以及药物制剂杂质标准的建立提供帮助。?非专利药物应按照非专利药物应按照参比产品目录（参比产品目录（RLD）设计，并与创新药物或者被设计，并与创新药物或者被FDA批准的首家制剂治疗等效。批准的首家制剂治疗等效。药物杂志512010/3/852?原料药生产工艺变化在原料药

49、（原料药生产工艺变化在原料药（API）研发以及放大过程中，合成路线、起始原料和或中间体等均可 能发生复杂的变化，由此影响了杂质谱）研发以及放大过程中，合成路线、起始原料和或中间体等均可 能发生复杂的变化，由此影响了杂质谱如：变更最终结晶溶剂可能引入之前产品中不 存在的新杂质如：变更最终结晶溶剂可能引入之前产品中不 存在的新杂质药物杂志522010/3/853?制剂处方前研究：制剂处方前研究：评估活性成分、辅料，生 产过程以及保存条件间的相容性考察不相容性评估活性成分、辅料，生 产过程以及保存条件间的相容性考察不相容性-二元法二元法确认降解途径：确认降解途径：文献调研结构类似化合 物或者强制降解

50、进行研究文献调研结构类似化合 物或者强制降解进行研究研发过程：研发过程：考察工艺过程中热、光、氧 化、湿，以及包装的影响考察工艺过程中热、光、氧 化、湿，以及包装的影响药物杂志532010/3/854研究方法研究方法：稳定性研究，化学开发研究，常规 批次分析等稳定性研究，化学开发研究，常规 批次分析等研究对象研究对象：合成过程中和降解途径引入的潜在 副产物，以预测原料药中可能产生的杂质合成过程中和降解途径引入的潜在 副产物，以预测原料药中可能产生的杂质原料药质量标准是否纳入某个杂质原料药质量标准是否纳入某个杂质,考虑：考虑：-药物开发过程中各批次产品杂质谱药物开发过程中各批次产品杂质谱-用预期