第十八章-药物制剂分析课件.ppt

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1、药物制剂分析概论药物制剂分析概论第十八章第十八章主要内容主要内容第一节第一节 药物制剂类型及其分析特点药物制剂类型及其分析特点第二节第二节 片剂分析片剂分析第三节第三节 注射剂分析注射剂分析第四节第四节 复方制剂分析复方制剂分析学习要求学习要求 掌握：片剂和注射剂的分析掌握：片剂和注射剂的分析 熟悉：复方制剂分析熟悉：复方制剂分析 了解：药物制剂类型及其分析特点了解：药物制剂类型及其分析特点药物制剂药物制剂（1）可以更好的发挥疗效）可以更好的发挥疗效（2）降低药物毒副作用）降低药物毒副作用（3）方便使用、贮存和运输）方便使用、贮存和运输药物以制剂形式供临床使用，药物以制剂形式供临床使用，为什么

2、？为什么？原料原料制剂：加入赋形剂、稀释剂、附加剂制剂：加入赋形剂、稀释剂、附加剂 （稳定剂、抗氧剂、防腐剂、着色剂等），并（稳定剂、抗氧剂、防腐剂、着色剂等），并 经过适当的工艺流程加工而成。经过适当的工艺流程加工而成。片片剂剂、胶胶囊囊剂剂、注注射射剂剂、栓栓剂剂、酊酊剂剂、软软膏膏剂剂（乳乳膏膏剂剂、糊糊剂剂）、眼眼用用制制剂剂、丸丸剂剂、植植入入剂剂、糖糖浆浆剂剂、气气雾雾剂剂（粉粉雾雾剂剂、喷喷雾雾剂剂）、膜膜剂剂、颗颗粒粒剂剂、口口服服溶溶液液剂剂（口口服服混混悬悬剂剂、口口服服乳乳剂剂）、散散剂剂、耳耳用用制制剂剂、鼻鼻用用制制剂剂、洗洗剂剂（冲冲洗洗剂剂、灌灌肠肠剂剂）、搽搽剂

3、剂（涂涂剂剂、涂涂膜剂）、凝胶剂、贴剂等膜剂）、凝胶剂、贴剂等21种种。药典收载的制剂类型药典收载的制剂类型第一节第一节 药物制剂类型及分析特点药物制剂类型及分析特点p 复杂性复杂性l 原料药：成分单一，根据药物的理化性质原料药：成分单一，根据药物的理化性质l 制制 剂：活性成分和辅料、药物含量低、须进行剂剂：活性成分和辅料、药物含量低、须进行剂 型检查。型检查。u 不同的剂型：质量控制项目、指标、分析方法、样品前不同的剂型：质量控制项目、指标、分析方法、样品前 处理方法都不同。处理方法都不同。u 分析依据：分析依据：（1）药物的理化性质）药物的理化性质 （2）附加成分有无干扰）附加成分有无干

4、扰 （3）干扰程度如何）干扰程度如何 （4）如何消除或防止干扰）如何消除或防止干扰 （5）复方制剂各有效成分间的干扰）复方制剂各有效成分间的干扰 药物制剂分析的特点药物制剂分析的特点u 阿托品：原料阿托品：原料非水滴定法非水滴定法 片剂、注射剂片剂、注射剂酸性染料比色法酸性染料比色法u 阿司匹林：原料阿司匹林：原料直接滴定法直接滴定法 片剂片剂两步滴定法两步滴定法 肠溶剂肠溶剂两步滴定法两步滴定法 栓剂栓剂HPLC 法法u p467 1和和2l 示例示例在在一一定定程程度度上上多多方方面面体体现现药药品品的的质质量量，是是制制剂剂分分析析不不可可缺缺少少的的组组成成部部分分。尤尤其其是是在在药

5、药品品的的使使用用环环节节，具有更重要的意义。具有更重要的意义。（一）药物制剂性状分析的特点（一）药物制剂性状分析的特点（二）药物制剂鉴别的特点（二）药物制剂鉴别的特点 用用合合格格的的原原料料药药制制备备，故故原原料料药药的的检检查查项项目目在在制制剂剂分分析析中中一一般般不不再再重重复复；主主要要检检查查制制剂剂在在制制备备或或贮贮存存过过程中可能产生的杂质。程中可能产生的杂质。以相应原料药的鉴别为基础，要考虑辅料的影响。以相应原料药的鉴别为基础，要考虑辅料的影响。p468：例：例3、42.剂型检查与安全性检查剂型检查与安全性检查p 制剂通则：各剂型的质量标准制剂通则：各剂型的质量标准p

6、片剂：重量差异；崩解时限；溶出度；释放度；含量均匀度片剂：重量差异；崩解时限；溶出度；释放度；含量均匀度 等等p 注射剂：装量差异；色泽、澄明度；注射剂：装量差异；色泽、澄明度；pH值、碘值；皂化值、碘值；皂化 值；无菌、热原；不溶性微粒等值；无菌、热原；不溶性微粒等（三）药物制剂检查的特点（三）药物制剂检查的特点1.杂质检查杂质检查p 制剂制备和储藏过程中可能产生制剂制备和储藏过程中可能产生（原料药未控制的杂质）（原料药未控制的杂质）的杂质；的杂质；p 制剂制备和贮存过程中可能增加的（原料药已控制的杂制剂制备和贮存过程中可能增加的（原料药已控制的杂 质）质）|示例：示例：p468 例例5 制

7、制 剂：考虑方法的专属性和灵敏度剂：考虑方法的专属性和灵敏度p 干扰：辅料、共存成分干扰：辅料、共存成分p 样品前处理：样品前处理：l 过滤、提取、色谱分离；或改用选择性更强的方法过滤、提取、色谱分离；或改用选择性更强的方法l 小剂量还需浓缩或改用灵敏度较高的方法小剂量还需浓缩或改用灵敏度较高的方法l 缓释制剂用超声等方法使药物完全释放缓释制剂用超声等方法使药物完全释放p 辅料或共存成分无干扰：直接测定（药物的性质）辅料或共存成分无干扰：直接测定（药物的性质）（四）药物制剂含量测定的特点（四）药物制剂含量测定的特点 原料药：侧重方法的准确度和专属性。原料药：侧重方法的准确度和专属性。定量分析首

8、选容量分析法。定量分析首选容量分析法。p 片片 剂：剂：10/20片，研细，称取部分细粉测定片，研细，称取部分细粉测定p 注射剂：注射剂：10/20支，混合后取部分测定支，混合后取部分测定 取样要求有代表性取样要求有代表性 示例：示例：p469p 硫酸沙丁胺醇及其制剂含量测定硫酸沙丁胺醇及其制剂含量测定p 硫酸阿托品及其制剂含量测定硫酸阿托品及其制剂含量测定第二节第二节 片剂分析片剂分析 定义：药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异定义：药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异 形片状的固体制剂。形片状的固体制剂。常见的剂型常见的剂型p 口服普通片口服普通片p 含片、咀嚼片、阴道泡腾片、缓释

9、片、控释片与肠溶片含片、咀嚼片、阴道泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片 项目：附录项目：附录“制剂通则制剂通则”片剂项下的规定片剂项下的规定p 性状、鉴别、检查、含量测定性状、鉴别、检查、含量测定二、鉴别试验二、鉴别试验p 采用过滤、离心、提取等操作排除辅料干扰采用过滤、离心、提取等操作排除辅料干扰p 依据药物的性质，参考原料药的鉴别方法，从化学法、光谱依据药物的性质，参考原料药的鉴别方法，从化学法、光谱 法、色谱法及其他方法中选用法、色谱法及其他方法中选用24种不同原理的分析方法，组种不同原理的分析方法，组 成一组鉴别试验。成一组鉴别试验。一、性状一、性状p 外观完整光洁，色泽均匀。外观完整光洁

10、，色泽均匀。p 符合正文各品种项下的性状描述符合正文各品种项下的性状描述三、剂型检查三、剂型检查 常规检查项目：重量差异和崩解时限常规检查项目：重量差异和崩解时限 主药与辅料难以混合均匀：主药与辅料难以混合均匀：含量均匀度含量均匀度和崩解时限和崩解时限 主药水溶性差：重量差异和主药水溶性差：重量差异和溶出度溶出度 计量单位均匀度：重量差异与含量均匀度的统称，指多个计计量单位均匀度：重量差异与含量均匀度的统称，指多个计 量单位中所含药物的均匀程度量单位中所含药物的均匀程度检检查查原原因因：片片剂剂生生产产过过程程中中，由由于于颗颗粒粒的的均均匀匀度度、流流动动性性以以及及生生产产设设备备等等原原

11、因因，都都会会引引起起片片剂剂重重量量的的差差异异，从从而而引引起起各各片片间间药药物物含含量量的的差差异异；当当主主药药与与片片剂剂辅辅料料难难以以混混合合均均匀匀时时，片片重重差差异异不不能能准准确确反反映映片片剂剂中中主主药药含含量量的的均均匀匀程程度度，应应以以含含量均匀度来检查。量均匀度来检查。（一）重量差异与含量均匀度（一）重量差异与含量均匀度重重量量差差异异：按按规规定定称称量量方方法法测测得得片片剂剂每每片片的的重重量量与与平平均均片片重重之间的差异程度。之间的差异程度。含含量量均均匀匀度度：指指小小剂剂量量或或单单剂剂量量的的固固体体制制剂剂、半半固固体体制制剂剂和非均相液体

12、制剂等每片（个）含量复合标示量的程度。和非均相液体制剂等每片（个）含量复合标示量的程度。（1）取供试品）取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重；片，精密称定总重量，求得平均片重；（2）分别准确称定每片的重量；）分别准确称定每片的重量；（3）计算每片片重与平均片重差异的百分率。）计算每片片重与平均片重差异的百分率。p2010ChP重量差异检查方法重量差异检查方法l重量差异限度重量差异限度 平均重量平均重量 差异限度差异限度 0.30.3g g以下以下 7.5%7.5%0.3 0.3g g或或0.30.3g g以上以上 5%5%|超出重量差异限度的药片不得多于超出重量差异限度的药片不得多于2

13、 2片，并不得有一片超出片，并不得有一片超出 限度限度1 1倍。倍。l糖糖衣衣片片和和肠肠溶溶衣衣片片的的检检查查：需需在在包包衣衣前前检检查查片片芯芯的的重重量量差差异异，符符合规定后方可包衣，包衣后不再检查重量差异。合规定后方可包衣，包衣后不再检查重量差异。l检检查查对对象象：片片剂剂、胶胶囊囊剂剂、注注射射用用无无菌菌粉粉末末（标标示示量量不不大大于于25mg或主药含量小于或主药含量小于25%）；）；l凡检查含量均匀度的制剂不再检查重量差异凡检查含量均匀度的制剂不再检查重量差异p 2010ChP含量均匀度检查方法含量均匀度检查方法l检查方法：检查方法：取供试品取供试品10片片,分别测定每

14、片以标示量为分别测定每片以标示量为100的相对含量的相对含量X 求其均值求其均值X 标准差标准差S A=100-X l结果判断结果判断A+S15.0不符合规定不符合规定符合规定符合规定A+1.80S15.0复复试试A+1.45S15.0不符合规定不符合规定A+1.45S15.0符合规定符合规定 A+1.80S15.0且且A+S 15.0另取另取20片复试片复试SAl 检查方法：取供试品检查方法：取供试品10片，分别测定每片含量，与平均含量片，分别测定每片含量，与平均含量 相比，不得超过一定限度。相比，不得超过一定限度。pUSP、Ph.Eur含量均匀度的检查方法含量均匀度的检查方法l EP、US

15、P和和JP的规定：的规定：p4701.含量均匀度应符合各品种项下规定含量均匀度应符合各品种项下规定2.限度值：限度值：15%、20%3.判断式中的系数：不变判断式中的系数：不变l结果判断结果判断 崩崩解解时时限限：口口服服固固体体制制剂剂在在规规定定的的时时间间内内，于于规规定定条条件件下下全全部部崩崩解解溶溶散散或或成成碎碎粒粒，除除不不溶溶性性包包衣衣材材料料或或破破碎碎的的胶胶囊囊壳壳外外，全全部部通通过过筛筛网网。如如有有少少量量不不能能通通过过筛筛网网，应应已已软软化化或或轻轻质质上上漂漂且且无无硬硬心。心。溶溶出出度度：在在规规定定条条件件下下药药物物从从片片剂剂等等固固体体制制剂

16、剂在在规规定定溶溶剂剂中中溶溶出的速率和程度。出的速率和程度。检检查查原原因因：片片剂剂在在口口服服后后在在胃胃肠肠道道中中首首先先要要经经过过崩崩解解，药药物物才才能能被被释释放放、吸吸收收；难难溶溶性性的的药药物物，崩崩解解后后药药物物的的溶溶出出直直接接影影响响其其吸收吸收，其溶出度与药物的吸收呈正相关，所以用溶出度代替，其溶出度与药物的吸收呈正相关，所以用溶出度代替。凡检查溶出度的制剂，不再检查崩解时限凡检查溶出度的制剂，不再检查崩解时限 （二）崩解时限与溶出度（二）崩解时限与溶出度l检查用仪器：降式崩解仪检查用仪器：降式崩解仪加热控温装置加热控温装置烧杯烧杯金属支架金属支架吊篮吊篮p

17、 ChP2010片剂崩解时限检查法片剂崩解时限检查法l测定条件测定条件371oC的水的水移动距离移动距离552mm往返频率往返频率3032/min水面下水面下15mm距烧杯底部距烧杯底部25mm方法：方法：取供试品取供试品6片，分别置于升降式崩解仪吊篮中的玻璃管中，片，分别置于升降式崩解仪吊篮中的玻璃管中，启动崩解仪按规定方法进行检查，各片应在规定时间内全部启动崩解仪按规定方法进行检查，各片应在规定时间内全部 崩解。如有崩解。如有1片不能崩解，应另取片不能崩解，应另取6片进行片进行复试复试，均应符合规，均应符合规 定。定。l测定方法与要求测定方法与要求片剂崩解时限检查的具体的规定：片剂崩解时限

18、检查的具体的规定：p472表表18-4l检查对象：难溶性药物（普通片剂、胶囊剂等）检查对象：难溶性药物（普通片剂、胶囊剂等）l测定方法测定方法：（：（1）篮法）篮法 （2）浆法）浆法 （3）小杯法）小杯法pChP2010溶出度测定法溶出度测定法l溶出度仪溶出度仪l篮法篮法测定方法测定方法：p472（1）6片片中中，每每片片的的溶溶出出量量按按标标示示量量计计算算，均均不不低低于于规规定定限限度度（Q）（2）6片片中中，12片片低低于于Q，但但不不低低于于Q-10%，且且平平均均溶溶出出度度不不低低于于Q（3）6片片中中，12片片低低于于Q，其其中中仅仅一一片片低低于于Q-10%，但但不不低低于

19、于Q-20%，且且平平均均溶溶出出度度不不低低于于Q，应应另另取取6片片复复试试。12片片中中仅仅有有13片片低低于于Q，其其中中仅仅有有1片片低低于于Q-10%，但但不不低低于于Q-20%，且平均溶出度不低于且平均溶出度不低于Q。判定方法判定方法结果判定结果判定：符合上述条件之一者，可判为合格：符合上述条件之一者，可判为合格|注意：注意：10%、20%是指相对于标示量的百分含量是指相对于标示量的百分含量l浆法浆法1000ml1000mll小杯法小杯法250ml250ml适用于含量较低的片剂溶出度适用于含量较低的片剂溶出度l定定义义：药药物物从从缓缓释释制制剂剂、控控释释制制剂剂以以及及透透皮

20、皮贴贴剂剂等等在在规规定定溶溶剂剂中释放的速率和程度。中释放的速率和程度。l 凡检查释放度的制剂不再检查崩解时限凡检查释放度的制剂不再检查崩解时限l测定仪器方法同溶出度测定法测定仪器方法同溶出度测定法l取样时间点：至少取样时间点：至少3个个（1）考察药物是否有突释）考察药物是否有突释（2）确定释药特性）确定释药特性（3）考察释药是否完全（）考察释药是否完全（75%）l取样后及时补充所耗溶剂取样后及时补充所耗溶剂p ChP2010释放度测定法释放度测定法第一法第一法：缓释制剂、控释制剂，：缓释制剂、控释制剂，p473第二法第二法：肠溶制剂：肠溶制剂第三法第三法：透皮贴剂：透皮贴剂l测定方法测定方

21、法第三节第三节 注射剂分析注射剂分析注注射射剂剂：药药物物与与适适宜宜的的溶溶剂剂（或或分分散散介介质质）及及附附加加剂剂制制成成的的供供注注入入体体内内的的溶溶液液、乳乳状状液液或或混混悬悬液液及及供供临临用用前前配配制制或或稀稀释释成成溶溶液液混混混混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。剂剂型型：注注射射液液（溶溶液液型型、乳乳状状液液型型或或混混悬悬液液型）、注射用无菌粉末、注射用浓溶液型）、注射用无菌粉末、注射用浓溶液ChP2010“制剂通则制剂通则”注射液项下规定：溶液型注注射液项下规定：溶液型注射液应澄明。此外，还应符合正文各品种项下的性射液应澄明。此外，还

22、应符合正文各品种项下的性状描述。状描述。一、性状一、性状 鉴鉴别别溶溶液液型型注注射射液液时时，辅辅料料一一般般不不干干扰扰药药物物鉴鉴别别，依依据据药药物物的的性性质质，参参考考原原料料药药的的鉴鉴别别方方法法，用用化化学学法法、光光谱谱法法、色色谱谱法法等等不不同同原原理理的的分分析析方方法法，组组成成一一组组鉴鉴别试验（别试验（p476）。）。二、鉴别试验二、鉴别试验三、剂型检查及安全性检查三、剂型检查及安全性检查注射剂常规检查项目：注射剂常规检查项目：1 1、装量、装量2 2、渗透压摩尔浓度、渗透压摩尔浓度3 3、可见异物、可见异物4 4、不溶性微粒、不溶性微粒5 5、无菌、无菌6 6

23、、细菌内毒素与热源、细菌内毒素与热源（一）装量（一）装量p 取样量：取样量：2ml，5支支 p 2ml，3支支p 测定方法：体积测量测定方法：体积测量p 判定标准：每支装量均不得少于标示量判定标准：每支装量均不得少于标示量p 装量注意事项：装量注意事项：（1）开启时避免损失，室温下检视）开启时避免损失，室温下检视 （2）量具的大小应使待测体积至少占其额定体积的）量具的大小应使待测体积至少占其额定体积的40 （3）油溶液或混悬液，加温摇匀，室温检视）油溶液或混悬液，加温摇匀，室温检视（二）渗透压摩尔浓度（二）渗透压摩尔浓度p 什么是渗透，渗透压（什么是渗透，渗透压（p476）？）？p 检查对象：

24、凡处方中添加了渗透压调节剂的制剂检查对象：凡处方中添加了渗透压调节剂的制剂p 方法：测量溶液的冰点下降来间接测定方法：测量溶液的冰点下降来间接测定p 定定义义：存存在在于于注注射射液液、滴滴眼眼液液中中，在在规规定定条条件件下下目目视视可可以以观观察察到到的的不不溶溶性性物物质质，粒粒度度或或长长度度通通常常大大于于50um。p 检检查查意意义义：不不溶溶性性微微粒粒可可引引起起静静脉脉炎炎、过过敏敏反反应应，堵塞毛细血管堵塞毛细血管p 检查方法：灯检法、光散射法、检查方法：灯检法、光散射法、（三）可见异物（三）可见异物（1）灯检法（灯检法（p477）（2）光散射法（光散射法（p477488）

25、为什么？可见异物检查，只能检出为什么？可见异物检查，只能检出50um以上微粒以上微粒 在可见异物检查符合规定后，检查溶液型静脉用注射液中不在可见异物检查符合规定后，检查溶液型静脉用注射液中不 溶性微粒的大小及数量。溶性微粒的大小及数量。静脉用注射剂静脉用注射剂-严格控制更小的微粒严格控制更小的微粒 检查方法：光阻法、显微计数法检查方法：光阻法、显微计数法（四）不溶性微粒（四）不溶性微粒 光阻法光阻法l 方法方法 （1）狭小检测区域）狭小检测区域 （2）微粒阻挡入射光）微粒阻挡入射光 （3）信号强度变化）信号强度变化 （4）信号频度变化）信号频度变化 显微计数法显微计数法l 判定依据判定依据 （

26、1）标示量）标示量100ml以上：每以上：每1ml中中10um以上微粒不超过以上微粒不超过12 个，个，25um以上微粒不超过以上微粒不超过2个；个；（2）标示量）标示量100ml以下：每个供试容器中以下：每个供试容器中10um以上微粒不以上微粒不 超过超过3000个，个，25um以上微粒不超过以上微粒不超过300个。个。l 方法方法（1）抽滤、洗涤）抽滤、洗涤（2）干燥）干燥（3）显微测量（）显微测量（100）p 无无菌菌检检查查的的实实验验条条件件：环环境境洁洁净净度度10000(B)级级下下的的局局部部洁洁净净度度100(A)级级的的单单向向流流空空气气区区域域内内进进行行，全全过过程程

27、应应严严格格遵遵守守无无菌菌操操作作，防防止止微微生生物物污污染染。检检查查中中应应取相应溶剂和稀释剂同法操作，作为阴性对照。取相应溶剂和稀释剂同法操作，作为阴性对照。（五）无菌（五）无菌p 检查供试品中是否含有活菌检查供试品中是否含有活菌p 检查方法：薄膜过滤法和直接接种法，都由阳性对检查方法：薄膜过滤法和直接接种法，都由阳性对照、阴性对照和供试品三部分组成。照、阴性对照和供试品三部分组成。p 无菌实验室无菌实验室 （1）直接接种法直接接种法l 好氧菌、厌氧菌：硫乙醇酸盐液体培养基好氧菌、厌氧菌：硫乙醇酸盐液体培养基l 真菌：改良马丁培养基真菌：改良马丁培养基l 接种后培养接种后培养14天天

28、l 阳性对照阳性对照l 阴性对照阴性对照l方法验证：检验量的供试品在检验条件下无抑菌作用方法验证：检验量的供试品在检验条件下无抑菌作用（2）薄膜过滤法薄膜过滤法（六）（六）细菌内毒素和细菌内毒素和热原热原p 细细菌菌内内毒毒素素：革革兰兰氏氏阴阴性性菌菌细细菌菌细细胞胞壁壁的的脂脂多多糖糖，有有致致热热作作用用。用内毒素单位（用内毒素单位（EU）表示。）表示。p 热原：药品中含有的能引起体温升高的杂质热原：药品中含有的能引起体温升高的杂质p 热原检查和细菌内毒素检查择一即可。热原检查和细菌内毒素检查择一即可。p ChP规规定定：除除另另有有规规定定外外，静静脉脉注注射射剂剂按按各各品品种种项项

29、下下的的规规定定，照细菌内毒素或热原检查法检查，应符合规定照细菌内毒素或热原检查法检查，应符合规定p 检查原理：鲎试剂与细菌内毒素的凝集反应。检查原理：鲎试剂与细菌内毒素的凝集反应。细菌内毒素细菌内毒素p 来来源源：当当细细菌菌死死亡亡或或自自溶溶后后便便会会释释放放出出内内毒毒素素。因因此此，细细菌菌内内毒毒素素广广泛泛存存在在于于自自然然界界中中。如如自自来来水水中中内内毒毒素素的的含含量量为为1100 EU/ml。p 鲎鲎试试剂剂：从从鲎鲎的的蓝蓝色色血血液液中中提提取取变变形形细细胞胞溶溶解解物物，经经低低温温冷冷冻冻干干燥燥而而成成的的生生物物试试剂剂。目目前前国国际际上上销销售售的

30、的鲎鲎试试剂剂有有两两种种，一一种种称称美美洲洲鲎鲎试试剂剂；另另一一种种称称东东方方鲎鲎鲎试剂，两者有相同的功效。鲎试剂，两者有相同的功效。（1）凝胶法凝胶法 样品管样品管 阳性对照管阳性对照管 阴性对照管阴性对照管 样品阳性对照管样品阳性对照管p 检查方法检查方法浊度法浊度法：终点浊度法、动态浊度法：终点浊度法、动态浊度法显色基质法显色基质法：凝固酶催化底物：凝固酶催化底物（2）光度测定法光度测定法|可可使使用用其其中中任任何何一一种种方方法法进进行行试试验验，当当测测定定结结果果有有争争议议时时，除除另另有规定外，以凝胶法结果为准。有规定外，以凝胶法结果为准。p定义：药品中含有的能引起体

31、温升高的杂质定义：药品中含有的能引起体温升高的杂质p分分类类：细细菌菌性性热热原原、内内源源性性高高分分子子热热原原、内内源源性性低低分分子子热热原原及化学热原等。及化学热原等。p主主要要：细细菌菌性性热热原原，是是某某些些细细菌菌的的代代谢谢产产物物、细细菌菌尸尸体体及及内内毒素。毒素。p热热原原反反应应：注注入入人人体体的的注注射射剂剂中中含含有有热热原原量量达达1ug/kg就就可可引引起起不不良良反反应应，发发热热反反应应通通常常在在注注入入1小小时时后后出出现现，可可使使人人体体产产生生发发冷冷、寒寒颤颤、发发热热、出出汗汗、恶恶心心、呕呕吐吐等等症症状状，有有时时体体温温可可升升至至

32、40以以上上，严严重重者者甚甚至至昏昏迷迷、虚虚脱脱，如如不不及及时时抢抢救救，可危及生命。可危及生命。热原热原l家兔法家兔法 （1）3只家兔只家兔 （2）测定正常体温）测定正常体温 （3）耳静脉注射）耳静脉注射 （4）每隔）每隔30min测定体温，测定体温，6次次 （5）最高体温）最高体温-正常体温正常体温 p热原检查方法热原检查方法（1）体温升高均低于体温升高均低于0.6oC，且体温升高总和低于，且体温升高总和低于 1.4oC（2）复试（另取复试（另取5只），其中体温升高超过只），其中体温升高超过0.6oC的的 不超过一只，不超过一只，8只家兔体温升高总和不超过只家兔体温升高总和不超过3.

33、5oC p热原判定方法热原判定方法 片剂片剂四、片剂和注射剂的含量测定四、片剂和注射剂的含量测定p 片剂中常见附加剂片剂中常见附加剂l 糖类糖类l 硬脂酸镁硬脂酸镁l 滑石粉滑石粉l 碳酸钙碳酸钙l 羧甲基纤维素等羧甲基纤维素等（一）糖类的干扰及排除（一）糖类的干扰及排除p糖类（淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等）糖类（淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等）p还原性：乳糖还原性：乳糖 葡萄糖葡萄糖淀粉、糊精、蔗糖淀粉、糊精、蔗糖p干扰氧化还原滴定干扰氧化还原滴定 p不能用高锰酸钾、溴酸钾等强氧化性滴定剂不能用高锰酸钾、溴酸钾等强氧化性滴定剂p同同时时，用用空空白白辅辅料料进进行行阴阴性性对对照照试试验验，若若阴阴性

34、性对对照照消消耗耗滴滴定定剂剂，须须改改用用其其它它方方法法测测定定，或或使使用用氧氧化化性性较弱的滴定剂较弱的滴定剂 p示例示例p474（二）硬脂酸镁的干扰及排除（二）硬脂酸镁的干扰及排除p干干扰扰：在在络络合合滴滴定定中中Mg2+也也能能与与 EDTA-2Na 发发生生络络合合反反应应，使含量偏高。使含量偏高。p排除方法排除方法(lgKMY=8.64,pH=10)1)滴滴定定Al3+,Ca2+因因lgKMY(Al3+,Ca2+)远远大大于于lgKMY(Mg2+)，故不考虑。，故不考虑。2)改在改在pH6-7条件下，并加掩蔽剂酒石酸，草酸，硼酸。条件下，并加掩蔽剂酒石酸，草酸，硼酸。1.Mg

35、2+对络合滴定的干扰对络合滴定的干扰2.硬脂酸根离子硬脂酸根离子对非水滴定法的干扰对非水滴定法的干扰p干干扰扰：硬硬脂脂酸酸根根离离子子在在冰冰醋醋酸酸中中具具碱碱性性，消消耗耗HClO4，使使含量偏高。含量偏高。p排除：排除：1）主药含量高，硬脂酸镁含量低，可忽略不计主药含量高，硬脂酸镁含量低，可忽略不计 2）脂溶性药物，用适当有机溶剂脂溶性药物，用适当有机溶剂(氯仿，丙酮，乙醚氯仿，丙酮，乙醚)提取药提取药 物，排除干扰后，再用非水溶液滴定法（物，排除干扰后，再用非水溶液滴定法（p475例例11）3）改用其它方法改用其它方法 注射剂注射剂p 注射剂中常见溶剂和附加剂注射剂中常见溶剂和附加剂

36、l 溶剂溶剂：注射用水、油、其它非水溶剂：注射用水、油、其它非水溶剂l渗透压调节剂（渗透压调节剂（NaCl)l pH调节剂调节剂l 增溶剂增溶剂(吐温吐温80）l 乳化剂乳化剂l 抗氧剂抗氧剂（亚硫酸钠，（亚硫酸钠，Vc等）等）l 抑菌剂（三氯叔丁醇，苯酚等）抑菌剂（三氯叔丁醇，苯酚等）l 麻醉剂等麻醉剂等（一）溶剂水的干扰与排除（一）溶剂水的干扰与排除p干扰：非水溶液滴定法干扰：非水溶液滴定法p排除排除l 碱性药物：碱化、有机溶剂提取，挥干有机溶碱性药物：碱化、有机溶剂提取，挥干有机溶 剂，测定剂，测定（二）溶剂油的干扰及排除（二）溶剂油的干扰及排除p植物油：脂溶性药物注射液的溶剂植物油：脂

37、溶性药物注射液的溶剂p干扰：水为溶剂的分析方法（容量法、干扰：水为溶剂的分析方法（容量法、RP-HPLC）和其它分析）和其它分析 方法方法p排除排除1）有机溶剂稀释法：主药含量高（有机溶剂稀释法：主药含量高（p485例例14）2）萃取法：用适当的溶剂提取药物，再测定（萃取法：用适当的溶剂提取药物，再测定（p485例例15）3）柱色谱法：选用适宜的固定相和流动相，通过柱色谱分柱色谱法：选用适宜的固定相和流动相，通过柱色谱分 离，再测定（离，再测定（p486例例16）（三）抗氧剂的干扰及排除（三）抗氧剂的干扰及排除p还原性药物的注射剂，加入抗氧剂增加稳定性。还原性药物的注射剂，加入抗氧剂增加稳定性

38、。p常用的抗氧剂：常用的抗氧剂：l 亚硫酸钠亚硫酸钠l 亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠l 焦亚硫酸钠焦亚硫酸钠l 硫代硫酸钠硫代硫酸钠l 维生素维生素C等等p干扰：抗氧剂还原性强，干扰氧化还原滴定法干扰：抗氧剂还原性强，干扰氧化还原滴定法p排除方法排除方法（1）加入掩蔽剂）加入掩蔽剂（p487例例17）：）：l 抗氧剂：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等抗氧剂：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等l 掩蔽剂：甲醛或丙酮掩蔽剂：甲醛或丙酮（2）加酸分解）加酸分解l 抗氧剂：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等抗氧剂：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等l 示例：示例：p487例例18（3）加弱氧化剂氧化）加弱氧

39、化剂氧化l 抗氧剂：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠抗氧剂：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠l 排除：利用主药与抗氧剂还原性的差异，加入弱氧排除：利用主药与抗氧剂还原性的差异，加入弱氧 化剂，选择性的氧化抗氧化剂（不氧化被测药物、化剂，选择性的氧化抗氧化剂（不氧化被测药物、不消耗滴定液）不消耗滴定液）l 弱氧化剂：双氧水、硝酸弱氧化剂：双氧水、硝酸(一一)片剂含量计算公式片剂含量计算公式 含量测定应用示例含量测定应用示例标示量标示量%=测得每片量测得每片量(g/(g/片）片）标示量标示量(g/(g/片）片）100%1 容量分析法结果计算容量分析法结果计算标示量标示量%=VTF D 平均片重平均

40、片重 W 标示标示 量量100%F F=实际摩尔浓度实际摩尔浓度规定摩尔浓度规定摩尔浓度 含量测定应用示例含量测定应用示例例例1 烟酸片含量测定（中国药典烟酸片含量测定（中国药典2010年版）年版）取本品取本品10片片,精密称定为精密称定为3.5840g,研细研细,精密称取精密称取0.3729g,置置100 mL锥形瓶中锥形瓶中,置水浴加热溶解后置水浴加热溶解后,放冷放冷.加酚酞指示剂加酚酞指示剂3滴滴,用氢氧化钠滴定液（用氢氧化钠滴定液（0.1005mol/L),滴定至粉红色滴定至粉红色,消耗消耗25.02 mL.每每1mL氢氧化钠滴定液氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当相当12.31m

41、g的的烟酸烟酸.求供试品中烟酸的标示百分含量（求供试品中烟酸的标示百分含量（标示量标示量0.3g/片片）含量测定应用示例含量测定应用示例标示量标示量%=V T F 平均片重平均片重W 标示量标示量100%=25.02 12.31/1000 0.1005/0.10.35840.3729 0.3=99.17%100%含量测定应用示例含量测定应用示例（1）取样）取样 20片片 总重总重2.4220g,研细研细 称取称取0.2560g（2）溶液制备溶液制备 100 mL水定容水定容,滤过取续滤液滤过取续滤液25mL,加水加水50mL,盐酸盐酸20mL与与甲基橙甲基橙1滴滴（3）测定）测定 溴酸钾滴定液

42、（溴酸钾滴定液（0.01635mol/L)滴定至粉红色消滴定至粉红色消失体积为失体积为16.10mL,每每mL溴酸钾滴定液溴酸钾滴定液(0.01667mol/L)相相当于当于3.429mg异烟肼异烟肼.（0.1g/片）片）含量测定应用示例含量测定应用示例例例2 异烟肼片含量测定异烟肼片含量测定标示量标示量%=V T F 平均片重平均片重W 标示量标示量100%=16.10 0.003429 0.01635/0.01667 4 0.12110.2560 0.1=102.5%100%含量测定应用示例含量测定应用示例2 分光光度法分光光度法1)百分吸光系数法百分吸光系数法E1%1cmA=CL标示量标

43、示量%=D D 平均片重平均片重W W 标示量标示量100%E1%1cmA1100100L 含量测定应用示例含量测定应用示例例例1 VB2片片含量测定含量测定（中国药典（中国药典2010年版）年版）取取20片称重片称重0.2408g（标示量标示量10mg/片片），研细，精），研细，精密称取密称取0.0110g，置，置1000mL量瓶，加冰醋酸量瓶，加冰醋酸5mL与与水水100mL，加热溶解后加，加热溶解后加 4%NaOH 30mL，用水定，用水定容到刻度，照分光光度法，在容到刻度，照分光光度法，在444nm测吸光度为测吸光度为0.312。=323，计算标示量，计算标示量%.E1%1cm 含量测

44、定应用示例含量测定应用示例标示量标示量%=10000.01200.0110 0.01100%3230.3121100=105.37标示量标示量%=D 平均片重平均片重W 标示量标示量100%E1%1cmA1100L 含量测定应用示例含量测定应用示例例例2 盐酸布桂秦片含量测定盐酸布桂秦片含量测定 取取20片称重片称重0.3002g（标示量标示量30mg/片片），研细），研细,精精密称取密称取0.0153g，置，置100mL量瓶，加量瓶，加0.1mol/L盐酸溶解盐酸溶解并稀释到刻度，精密量取滤液并稀释到刻度，精密量取滤液2.0mL，置，置100mL量瓶，量瓶，0.1mol/L盐酸稀释到刻度盐酸

45、稀释到刻度,照分光光度法，在照分光光度法，在252nm测测吸光度为吸光度为0.412 =671。计算标示量计算标示量%。E1%1cm 含量测定应用示例含量测定应用示例标示量标示量%=%=50000.01500.0153 0.03100%6710.4121100=100.31100100标示量标示量%=%=D D 平均片重平均片重W W 标示量标示量100%E1%1cmAL 含量测定应用示例含量测定应用示例2)对照品比较法对照品比较法 是在同样条件下分别配置对照品溶液与样品溶液在选定是在同样条件下分别配置对照品溶液与样品溶液在选定波长处分别测定吸收度波长处分别测定吸收度.E1%1cmA 对对=C

46、对对L根据根据A=CLE1%1cmE1%1cmA样样=C样样LC对对 C样样 A样样 A 对对=因此因此 C对对 A样样A 对对=则则C样样 含量测定应用示例含量测定应用示例A样样 C对对 D 平均片重平均片重标示量标示量%=%=A A 对对 W W 标示量标示量100%含量测定应用示例含量测定应用示例 3 高效液相色谱法高效液相色谱法(HPLC)是在同样条件下分别配置对照品溶液与样品溶液在选定是在同样条件下分别配置对照品溶液与样品溶液在选定波长处分别测定峰面积波长处分别测定峰面积.C对对 C样样 A样样A 对对=根据根据 D 平均片重平均片重标示量标示量%=%=A A 对对 W W 标示量标

47、示量100%A样样C对对 C对对 A样样A 对对=则则C样样 含量测定应用示例含量测定应用示例(一一)注射剂含量计算公式注射剂含量计算公式标示量标示量%=测得量测得量(g/mL）标示量标示量(g/mL）100%含量测定应用示例含量测定应用示例1 容量分析法结果计算容量分析法结果计算标示量标示量%=%=V V T T F F D 标示量标示量(g/mLg/mL)100%VS 含量测定应用示例含量测定应用示例2 分光光度法分光光度法1)百分吸光系数法百分吸光系数法E1%1cm标示量标示量%=%=A A D E1%100 100 VS 标示量标示量100%1cm 含量测定应用示例含量测定应用示例2)

48、对照品比较法对照品比较法A样样 C对对 D标示量标示量%=A 对对 Vs 标示量标示量100%含量测定应用示例含量测定应用示例例：某注射液含量测定方法例：某注射液含量测定方法已知：被测物的已知：被测物的 =481 注射液标示量：注射液标示量：0.5g/20ml D=200250/5=10000求：标示量求：标示量%E1%1cm 含量测定应用示例含量测定应用示例标示量标示量%=%=100004811003 0.5/20 0.5/20100%0.376=104.2=104.2标示量标示量%=%=A A D E1%100 100 VS 标示量标示量100%1cm1cm 含量测定应用示例含量测定应用示

49、例 复方制剂分析的特点复方制剂分析的特点第四节第四节 复方制剂分析复方制剂分析p 复方制剂是含有两种及两种以上的有效成分的药物制剂；复方制剂是含有两种及两种以上的有效成分的药物制剂；p 分析方法比原料药、单方制剂更为复杂，不仅附加成分或分析方法比原料药、单方制剂更为复杂，不仅附加成分或 辅料会干扰测定，各有效成分之间亦会相互干扰；辅料会干扰测定，各有效成分之间亦会相互干扰；p 若各有效成分之间互不干扰，可不经分离直接测定各成若各有效成分之间互不干扰，可不经分离直接测定各成 分；分；p 若各有效成分之间相互干扰，可经处理或分离后测定；若各有效成分之间相互干扰，可经处理或分离后测定；p 对于多种成

50、分难于逐个分析，可先选择对于多种成分难于逐个分析，可先选择1-2个主成分测定以个主成分测定以 控制质量。控制质量。常用方法常用方法p 色谱法：色谱法：HPLC、GC、TLCp 光谱法：双波长、差示分光光度法、计算分光光度法光谱法：双波长、差示分光光度法、计算分光光度法剂型检查剂型检查p 按各剂型项下的规定进行，仅检查复方制剂中符合剂型检按各剂型项下的规定进行，仅检查复方制剂中符合剂型检 查要求的组分查要求的组分（一）（一）不经分离不经分离直接测定直接测定 利利用用各各成成分分的的物物理理化化学学性性质质的的差差异异，采采用用专专一一性性较较强强方方法法直接分别测定各成分直接分别测定各成分。复方