第八章-药物合成设计原理课件.ppt

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1、第八章 合成设计原理Principle of Synthesis Design Section 1 Basic TermsAim Aimed Target /Compound Molecule目标分子，目标化合物，靶分子目标分子，目标化合物，靶分子切断切断-合成子合成子 Disconnection-Synthon切断切断：将分子中的一个键断开：将分子中的一个键断开。符号符号：条件条件：1）是一个成熟反应的逆过程。）是一个成熟反应的逆过程。2）原料易得。）原料易得。切断点选择切断点选择：官能团官能团，如杂原子、羰基、羟基、，如杂原子、羰基、羟基、双键、苯环双键、苯环合成子（合成子（synthon

2、）：）：切断时得到的概念性碎片切断时得到的概念性碎片合成等价物合成等价物(equivalent reagent)：能起合成子作用的试剂。能起合成子作用的试剂。合成砌块合成砌块(building block)、分子片段（、分子片段（piece)FGI:Functional Group Interconversion 官能团互换官能团互换 FGI：把一个官能团转换成另一种官能团。把一个官能团转换成另一种官能团。目的目的：使一种切断成为可能。：使一种切断成为可能。符号符号：切断的选择切断的选择Section 2 Disconnection of mono Functional Group1.Simp

3、le Alcohol选择最稳定的负离子处切断选择最稳定的负离子处切断负离子等价物负离子等价物有了两个好的切断标准：1）合理。2）简单带有两个相同取代基的叔醇带有两个相同取代基的叔醇=酯酯+2GrignardNaBH4 只能还原醛，酮。不能还原酯只能还原醛，酮。不能还原酯LiAlH4 能还原所有羰基化合物能还原所有羰基化合物2 Derivatives of alcohol涉及涉及H-还原时，实际是还原时，实际是FGI遇到上述结构，遇到上述结构，FGI到醇是一种好的思路到醇是一种好的思路3 Disconnection of simple alkeneAddition of H2O切断：切断：1）合

4、理。）合理。2）简单。）简单。3）原料易得）原料易得4 Disconnection of Aromatic Ketone将将醇醇切断成切断成羰基羰基化合物和化合物和Grignard试剂试剂-第一种主要切第一种主要切割割将将烯键烯键切断成切断成羰基羰基化合物和化合物和Wittig试剂试剂-第二种主要切第二种主要切断断将将芳香环芳香环上上脂肪侧链脂肪侧链切断切断-第三种主要切断第三种主要切断5 Controlling Protection!真麻烦！真麻烦！6 Disconnection of Simple ketone and Acid7 Long Chain AlkaneHydrogenatio

5、n is one of may method 交叉点交叉点WorkSection 3:Disconnection of Bifunctional Groups1).1,3-oxidized skeletonA)3-hydroxycarbonylsB)2,3-Unsaturated carbonyl compoundC)1,3-Dicarbonyl compoundStable anionwork2)1,5-Dicarbonyl compoundMichael addition is very important in some long synthetic processes.Mannich

6、reaction&2,3-ketenoneWorkSection 4:Disconnection of Special Bifunctional Group1)1,2-oxidized skeletonA)2-hydroxy carbonylBenzoin reaction 苯偶姻反应苯偶姻反应B)1,2-Diol Pinacol RearrangementWork!2)1,4-Oxidized SkeletonA)1,4-Dicarbonyl CompoundB)4-Hydroxy Carbonyl CompoundWork3)1,6-Dicarbonyl CompoundWork Comp

7、rehensive excisesSection 5 Concerted CyclizationDiels-Alder reaction产品特征：环己烯对面一侧带有吸电子基团Section 6 Compounds Containing Heteroatom1)Ether and amineWork2)HeterocycyleWorkSection 7 Small Ring 1)Three member ring2)Four Member RingWorkSection 8 Strategy in Synthesis1）串联与并联合成路线比较1简化简化2利用分支点利用分支点2）Strategic

8、 Designa)Carbon-Heteroatom Bond多记有特点的反应多记有特点的反应B)Fused CycleShared atomC)All Possible DisconnectionD)Functional Group interconversion(Cost)E)Addition of Functional GroupExamples of Drug Synthesis1、Vitamin E2、Vitamin A3、Cefradine1、Synthesis of Vitamin ELewis Acid,ZnCl2(1)2,3,5-三甲基氢醌（三甲基氢醌（TMHQ)的的 合成合

9、成(2)异植物醇（异植物醇（IPL）的合成）的合成(Roche,BASF,西南化工研究院）西南化工研究院）(2)异植物醇（异植物醇（IPL）的合成）的合成(Roche,BASF,西南化工研究院）西南化工研究院）(2)异植物醇（异植物醇（IPL）的合成）的合成(Roche,BASF,西南化工研究院）西南化工研究院）Summary:15 steps(5+10)1 Sulfonation1 Nitration5 Reduction(3 catalytic hydrogenation)1 Oxidation 2 Nucleophilic addition of carbonyl group3 Carroll rearrangement2 Grignard reaction