_产品质量回顾分析_201408.pdf

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1、 Product Quality Review(PQR)产品质量回顾分析产品质量回顾分析 DrDr.Shawn Wang.Shawn Wang 王王社义社义 博博士士 2014年年8月月 1 2 汇总所有与产品质量相关的数据汇总所有与产品质量相关的数据,以达到以达到 确认工艺稳定可靠；确认工艺稳定可靠；确认原辅料、成品现行质量标准的适用性；确认原辅料、成品现行质量标准的适用性；及时发现不良趋势；及时发现不良趋势；确定产品和工艺改进的方向；确定产品和工艺改进的方向；确保产品与其市场注册信息的合规。确保产品与其市场注册信息的合规。3 是检验现有质量管理体系的实施情况和有效性的一个非常有是检验现有质

2、量管理体系的实施情况和有效性的一个非常有用的工具用的工具 提高生产过程的一致性；提高生产过程的一致性；提高产品质量；提高产品质量；广泛收集数据进行综合评估；广泛收集数据进行综合评估；识别放行时没有察觉的趋势；识别放行时没有察觉的趋势；决定是否进行再确认或再验证，并简化流程；决定是否进行再确认或再验证，并简化流程；确认是否需要变更。确认是否需要变更。4 总之：总之：产品质量回顾分析可以产品质量回顾分析可以 帮助企业更好的了解产品的质量状况和工艺水平帮助企业更好的了解产品的质量状况和工艺水平 为企业决策层提供最新产品质量信息为企业决策层提供最新产品质量信息 促进企业各部门信息共享，提高质量意识促进

3、企业各部门信息共享，提高质量意识 有利于产品质量的持续改进和提高有利于产品质量的持续改进和提高 产品质量回顾分析便于药监管理部门产品质量回顾分析便于药监管理部门 掌握产品质量状况掌握产品质量状况 了解生产过程是否可控了解生产过程是否可控 判断企业的质量管理水平判断企业的质量管理水平 因此，做好产品质量回顾分析具有非常重要的作用。因此，做好产品质量回顾分析具有非常重要的作用。5 6 FDA:Annual Product Review(APR)年度产品回顾年度产品回顾 1979年年3月生效月生效21CFR211.180(e)2001年年9月公布月公布 ICH Q7A,要求要求API企业进行企业进行

4、 APR EU Product Quality Review(PQR)产品质量回顾产品质量回顾 2006年年1月生效月生效 EU GMP 第一章第一章 1.5节节 2000年年11月公布月公布 ICH Q7A,要求要求API企业进行企业进行 PQR 8 中国中国药药品生产质量管理规范（品生产质量管理规范（2010年修订）年修订）9 第十章 质量控制与质量保证 第八节 产品质量回顾分析 第第二百六十六条二百六十六条 应当按照操作规程，每年每年对所有生产的药品按品种按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当

5、考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。回顾分析应当有报告有报告。中国中国药药品生产质量管理规范（品生产质量管理规范（2010年修订）年修订）10 企企业至少应当对下列情形进行回业至少应当对下列情形进行回顾分析：顾分析：（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；（二）关键中间控制点及成品的检验结果；（三）所有不符合质量标准的批次及其调查；（四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；（五）生产工艺或检验方法等的所有变更；（六）已批准或备

6、案的药品注册所有变更；（七）稳定性考察的结果及任何不良趋势；（八）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；（九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；（十）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；（十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；（十二）委托生产或检验的技术合同履行情况。中国中国药药品生产质量管理规范（品生产质量管理规范（2010年修订）年修订）11 第第二百六十七条二百六十七条 应当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改。第第二百六十八条二百六

7、十八条 药品委托生产时，委托方和受托方之间应当有书面的技术协议，规定产品质量回顾分析中各方的责任，确保产品质量回顾分析按时进行并符合要求。12 13 中国中国9898版版GMPGMP对产品质量回顾分析没有做出明确的规定对产品质量回顾分析没有做出明确的规定和要求和要求 某些省份试行的药品质量受权人制度中要求申报产品年度质量某些省份试行的药品质量受权人制度中要求申报产品年度质量回顾情况如：广东省（回顾情况如：广东省（20072007年）年）后推广到湖南、云南、四川等省。后推广到湖南、云南、四川等省。20102010版版GMP GMP 第十章第八节第二百六十六至第二百六十八第十章第八节第二百六十六至

8、第二百六十八条中已经明确规定了产品质量回顾分析的要求。（条中已经明确规定了产品质量回顾分析的要求。（要求要求基本与基本与EU GMPEU GMP相同相同）。）。14 所有已注册的药品、原料药和中间产品在回顾周期内所有已注册的药品、原料药和中间产品在回顾周期内生产的生产的所有批次所有批次，包括委托生产的产品批次、暂存和，包括委托生产的产品批次、暂存和拒收的批次。拒收的批次。生产于上一个回顾周期，但在上次的产品质量回顾报生产于上一个回顾周期，但在上次的产品质量回顾报告中没有结论的所有批次。告中没有结论的所有批次。15 确定回顾周期的两种方式确定回顾周期的两种方式 按年度：如按年度：如2011201

9、1年年1 1月月1 1日日20112011年年1212月月3131日。日。按时间段：如按时间段：如20102010年年8 8月月3131日日20112011年年7 7月月3131日。日。较少年产批次的产品（如每年少于较少年产批次的产品（如每年少于3 3批），可适当延长回顾周期。批），可适当延长回顾周期。但是，有下列情况时，应及时进行产品质量回顾：但是，有下列情况时，应及时进行产品质量回顾：法规有特殊要求，例如中国法规有特殊要求，例如中国GMP2010GMP2010 稳定性失败稳定性失败 严重的客户投诉等严重的客户投诉等 回顾周期的采用方式需要在操作规程中明确规定回顾周期的采用方式需要在操作规程

10、中明确规定 若企业采用时间段方式，具体各产品的回顾周期需在产品质量若企业采用时间段方式，具体各产品的回顾周期需在产品质量回顾年度计划中明确规定回顾年度计划中明确规定 16 对每个对每个产品产品逐一进行质量回顾逐一进行质量回顾 推荐使用此回顾方式。推荐使用此回顾方式。按照产品的剂型分类进行质量回顾按照产品的剂型分类进行质量回顾 当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾 不推荐使用此回顾方式，因为存在以下两方面的问题：不推荐使用此回顾方式，因为存在以下两方面的问题：按产品剂型分类回顾必须要有合理的科学依据，而科学依据是否充分按产品

11、剂型分类回顾必须要有合理的科学依据，而科学依据是否充分合理不容易把握合理不容易把握 多个产品一起进行质量回顾，每个项目都分别按不同产品描述，容易多个产品一起进行质量回顾，每个项目都分别按不同产品描述，容易造成内容凌乱的印象造成内容凌乱的印象 17 中国中国GMPGMP（20102010版）中没有明确要求版）中没有明确要求 企业应在操作规程中予以规定企业应在操作规程中予以规定 没有在规定期限内完成报告的产品应采取的相应措施没有在规定期限内完成报告的产品应采取的相应措施 欧盟欧盟GMPGMP对报告的完成期限也没有明确要求。对报告的完成期限也没有明确要求。美国美国FDAFDA要求，每年在产品要求，每

12、年在产品NDANDA的批准日后的的批准日后的6060日之内提日之内提交年度产品回顾报告（交年度产品回顾报告（APR)APR)。企业应根据产品上市国家对产品质量回顾的要求完成报告。企业应根据产品上市国家对产品质量回顾的要求完成报告。18 企业应根据法企业应根据法规要求和企业规要求和企业自身特点制定自身特点制定操作规程。操作规程。应有清晰的流应有清晰的流程和明确的责程和明确的责任。如右图：任。如右图：2.收集数据 1.制订 PQR年度计划PQR年度计划3.对已确定的关键质量参数进行统计学分析。4.分析数据，对发现的异常值或异常趋势予以说明。必要时应采取相应的行动。5.起草PQR 报告.7.修订PQ

13、R报告8.批准PQR报告10.创建并跟踪纠正预防措施。流程图流程图责任人责任人6.审阅PQR报告1.PQR 负责人和管理层人员2.所有负责收集数据人员3.IPC 和 QC 责任人员4.IPC,QC,生产和PQR的相关责任人5.PQR负责人6.相关部门的负责人7.PQR 负责人PQR报告的附件8.厂长或相关负责人10.PQR 负责人9.PQR报告的最终批准。PQR报告9.质量保证部负责人 19 20 企业企业可根据自己的组织结构和部门职责确定可根据自己的组织结构和部门职责确定各职能部门的职责，及其应为年度产品质量各职能部门的职责，及其应为年度产品质量回顾提供的数据回顾提供的数据/信息。信息。企业

14、负责人企业负责人和和质量负责人质量负责人应确保年度产品质应确保年度产品质量回顾中所需的数据量回顾中所需的数据/信息都落实到相应的职信息都落实到相应的职能部门。能部门。各职能部门负责人各职能部门负责人负责本部门及时准确地提负责本部门及时准确地提供完整的数据供完整的数据/信息，包括必要的统计学分析信息，包括必要的统计学分析以及结论。以及结论。21 批准企业年度产品质量回顾计划批准企业年度产品质量回顾计划 督促企业按计划完成年度产品质量回顾督促企业按计划完成年度产品质量回顾 批准产品年度质量回顾报告批准产品年度质量回顾报告 根据相关要求，将质量回顾情况以书面形式报告给相根据相关要求，将质量回顾情况以

15、书面形式报告给相关药品监督管理部门关药品监督管理部门 22 建立流程，并负责培训相关人员建立流程，并负责培训相关人员 制定年度计划，并分派相关任务制定年度计划，并分派相关任务 产品基础信息（产品名称、物料号、规格、包装规格等）产品基础信息（产品名称、物料号、规格、包装规格等）产品放行产品放行/拒绝放行及调查情况，包括年度总批次拒绝放行及调查情况，包括年度总批次/量、总产量和综合量、总产量和综合收率收率 产品偏差统计分析产品偏差统计分析 产品变更统计分析产品变更统计分析 产品客户投诉统计分析产品客户投诉统计分析 产品召回、返工、再加工统计分析产品召回、返工、再加工统计分析 与质量有关的产品退货统

16、计及分析与质量有关的产品退货统计及分析 与产品有关的企业年度自检和接受检查的情况与产品有关的企业年度自检和接受检查的情况 产品年度回顾的信息汇总、会议召集、报告的整理、评价、审批、分产品年度回顾的信息汇总、会议召集、报告的整理、评价、审批、分发和归档发和归档 23 原辅料、内包材、产品检验方法及标准的评价原辅料、内包材、产品检验方法及标准的评价 对原辅料、内包材、产品检验的结果进行总评估（列表、对原辅料、内包材、产品检验的结果进行总评估（列表、统计分析）统计分析）产品相关的超标结果统计和分析产品相关的超标结果统计和分析 工艺用水，与药品直接接触的压缩空气系统的质量情况工艺用水，与药品直接接触的

17、压缩空气系统的质量情况 QCQC放行放行/拒绝放行情况统计拒绝放行情况统计 产品稳定性报告，包括趋势分析和评价（或为产品稳定性报告，包括趋势分析和评价（或为QAQA职责）职责）环境监测情况，包括趋势分析和评价环境监测情况，包括趋势分析和评价 委托检验情况（若适用）委托检验情况（若适用）24 生产批次清单生产批次清单 与产品生产过程有关的偏离情况及对策、改进和预防措施与产品生产过程有关的偏离情况及对策、改进和预防措施 产品的中间体产品的中间体/半成品、成品、包材的平衡或收率超范围的调查半成品、成品、包材的平衡或收率超范围的调查 产品的收率、平衡统计及分析产品的收率、平衡统计及分析 关键工艺过程控

18、制数据的统计和分析关键工艺过程控制数据的统计和分析 工艺的变更情况工艺的变更情况 产品的处方、工艺规程变更情况和效果分析产品的处方、工艺规程变更情况和效果分析 工艺验证状况工艺验证状况 与注册文件对比，确认现行工艺的一致性和有效性与注册文件对比，确认现行工艺的一致性和有效性 设备变更情况（或为工程部职责）设备变更情况（或为工程部职责）产品涉及的生产用仪器、仪表的校验状况（或为工程部职责）产品涉及的生产用仪器、仪表的校验状况（或为工程部职责）其他必要的数据其他必要的数据 25 注册部注册部 o产品报批注册状况产品报批注册状况 o产品的许可变更情况产品的许可变更情况 医学部医学部 o新产品监测期流

19、程应用安全、有效性等补充信息新产品监测期流程应用安全、有效性等补充信息 o产品不良反应情况产品不良反应情况 工程部工程部 o关键设备的变更、运行及关键设备的变更、运行及确认确认状况状况 o共用系统的变更、运行和共用系统的变更、运行和确认确认状况（状况（HVACHVAC，工艺用水，压缩空气等），工艺用水，压缩空气等）物流部物流部/采购部采购部 o产品的原辅料、包材的供应情况统计产品的原辅料、包材的供应情况统计 o产品退货情况（非质量原因。产品退货情况（非质量原因。GMPGMP没有特别要求）没有特别要求）o供应商供应商/经销商绩效评估（或为经销商绩效评估（或为QAQA职责）职责）（一）（一）产品基

20、本信息概述产品基本信息概述 ;（二）（二）产品所用原辅料及包材的所有变更，尤其是来自新供应商的物料；产品所用原辅料及包材的所有变更，尤其是来自新供应商的物料；（三）（三）关键中间控制点及成品的检验结果；关键中间控制点及成品的检验结果；（四）（四）所有不符合质量标准的批次及其调查；所有不符合质量标准的批次及其调查；（五）（五）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；（六）（六）生产工艺或检验方法等的所有变更；生产工艺或检验方法等的所有变更；（七）（七）已批准或备案的药品注册所有变更；已批准或备案的药品注册所有变更

21、；（八）（八）稳定性考察的结果及任何不良趋势；稳定性考察的结果及任何不良趋势；（九）（九）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；（十）（十）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；（十一）（十一）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；（十二）（十二）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；（十三）（十三）委托生产或检验的技

22、术合同履行情况。委托生产或检验的技术合同履行情况。（十四）（十四）评估和结论。评估和结论。26 注意注意:可在详细报告之前加上“可在详细报告之前加上“执行总结执行总结”(Executive Summary)（一）产品基本信息概述产品基本信息概述，包括四个方面：产品描述产品描述 至少包括品名、规格、剂型 生产厂生产厂家家 如有委托生产,需描述委托生产厂家及委托生产范围 本次产品质量回顾的回顾周期本次产品质量回顾的回顾周期 生产批次生产批次 回顾期内所有生产、放行、终止、否决、返工、重新加工的批次。涉及在前次回顾期内生产而在本次回顾期内放行的批次，需注明。因某种原因批号被取消的批次需进行解释，例如

23、在生产前订单被取消。27 生产批次（续）生产批次（续）否决或者失败批次，需要列出否决原因，并关联到质量回顾报告否决或者失败批次，需要列出否决原因，并关联到质量回顾报告中的偏差部分进行具体原因分析。中的偏差部分进行具体原因分析。列出回顾期内涉及的所有列出回顾期内涉及的所有返工返工/重新加工批次，还包括返工重新加工批次，还包括返工/重新重新加工的理由，返工加工的理由，返工/重新加工步骤的描述、生产步骤参照的程序重新加工步骤的描述、生产步骤参照的程序编号以及最终处理结果。编号以及最终处理结果。制剂产品不得进行重新加工，需予以关注。制剂产品不得进行重新加工，需予以关注。案例：案例：产品产品A A为为7

24、575毫克薄膜衣片，用于治疗毫克薄膜衣片，用于治疗*。自自2007年起，年起，*公司开始产品公司开始产品A A的生产，用于供应中国市场。的生产，用于供应中国市场。本报告的回顾期为本报告的回顾期为2010年年12月月01日日 至至2011年年11月月30日。日。在本回顾期内，该公司生产产品共在本回顾期内，该公司生产产品共91 1批次。批次。(见附录见附录*)*)28 在本回顾期内，该公司生产产品共在本回顾期内，该公司生产产品共91 1批次，详见表批次，详见表3-1。表表3-1 生产批次生产批次 备注备注:在制备在制备G0291G0291批湿颗粒的过程中，因操作人员失误没有加入主料。因此该批湿颗粒

25、的过程中，因操作人员失误没有加入主料。因此该 批颗粒被拒绝。具体原因详见本报告第批颗粒被拒绝。具体原因详见本报告第*章节中的偏差章节中的偏差*。在本回顾期内，有在本回顾期内，有1 1批进行了返工。详见表批进行了返工。详见表3 3-2 2。表表3-2 返工批次返工批次 产品名称产品名称 产品编号产品编号 生产批次生产批次 放行批次放行批次 否决批次否决批次 产品 123456 91(批号:G0291-G0380)90(批号:G0292-G0380)1(批号:G0291)产品名称产品名称 批次数批次数 和批号和批号 返工的描述返工的描述 返工参照的返工参照的 程序编号程序编号 产品的产品的 状状

26、态态 涉及的偏差涉及的偏差 或调查或调查 产品 1批(G0292)因失败的篮浴实验对铝塑板进行目检和挑选。基于偏差中的评估，产品没有质量风险。LPD-W-Y-01 放行 偏差:包装110002 29（二）产品所用原辅料及包材，尤其是来自新供应商的物料（二）产品所用原辅料及包材，尤其是来自新供应商的物料 汇总产品所用原料、辅料以及初级包材的质量检验情况，并对检汇总产品所用原料、辅料以及初级包材的质量检验情况，并对检验数据进行评估，同时确认验数据进行评估，同时确认现行质量标准的适用性现行质量标准的适用性。原辅料或直接接触产品的包装材料发生变更时，可能会影响产品原辅料或直接接触产品的包装材料发生变更

27、时，可能会影响产品工艺和产品质量工艺和产品质量,尤其是来自新供应商尤其是来自新供应商（包括新的生产商和经销（包括新的生产商和经销商）的原辅料及包材。商）的原辅料及包材。30 案例：案例：在本回顾期内，增加两个铝箔生产商在本回顾期内，增加两个铝箔生产商,变更已完成。详见表变更已完成。详见表4 4-1 1。表表 4 4-1 1 原原始物料新来源始物料新来源 物料名称物料名称 公司内部公司内部 物料编号物料编号 生产商编号生产商编号 生产商生产商 生产商级别生产商级别 铝箔铝箔,204mm 73346 1028058*包装有限公司包装有限公司 详见变详见变更更#35022 批准级批准级 铝箔铝箔,1

28、24mm 73026 1058236*医药包装有限公司医药包装有限公司 详见变详见变更更#65949 批准级批准级（三）关键中间控制点及成品的检验结果（三）关键中间控制点及成品的检验结果 关键中间控制点的检验结果关键中间控制点的检验结果 回顾中间控制点的所有测试数据，并进行趋势分析。回顾中间控制点的所有测试数据，并进行趋势分析。对异常趋势，要进行评估，并要求建立适当的对异常趋势，要进行评估，并要求建立适当的CAPA.CAPA.特别关注超标结果以及对超标结果的描述（包括相应的实验特别关注超标结果以及对超标结果的描述（包括相应的实验室调查、偏差或调查）。室调查、偏差或调查）。案例案例1 1：本回顾

29、期内所有放行产品的中间过程控制数据均在规定要求范围内，并本回顾期内所有放行产品的中间过程控制数据均在规定要求范围内，并 对关键质量参数进行了趋势分析，未发现不良趋势。对关键质量参数进行了趋势分析，未发现不良趋势。(详见附件详见附件*)*)。31 案例案例2 2：胶囊灌装阶段的干燥失重：胶囊灌装阶段的干燥失重 （限度（限度 4.0%4.0%）回顾期内所有批次的检验结果均符合标准要求。回顾期内所有批次的检验结果均符合标准要求。批次批次09680968-10411041呈轻微下降趋势，其生产日期为呈轻微下降趋势，其生产日期为15.10.201015.10.2010-03.04.201103.04.2

30、011。与前一版。与前一版PQRPQR中同期生产的批次的趋势相同。中同期生产的批次的趋势相同。该趋势是因为北京在干燥季节时生产房间的湿度相对低从而影响胶囊内容物的干燥失重。该趋势是因为北京在干燥季节时生产房间的湿度相对低从而影响胶囊内容物的干燥失重。分析结果表明，它不会对产品质量有负面影响。因此低的干燥失重结果认为是可以接受分析结果表明，它不会对产品质量有负面影响。因此低的干燥失重结果认为是可以接受的。的。32 LODLOD 平均值平均值=3.097 平均值平均值=2.671 成品的检验结果成品的检验结果 确认所执行的药品标准为现行批准版本，并确认其适用性。确认所执行的药品标准为现行批准版本，

31、并确认其适用性。统计成品药品标准中的各项检测结果统计成品药品标准中的各项检测结果，确认放行产品均符合要求。，确认放行产品均符合要求。特别关注超标结果以及对超标结果的描述（包括相应的实验室调特别关注超标结果以及对超标结果的描述（包括相应的实验室调查、偏差或调查）。查、偏差或调查）。与以往回顾分析的历史数据的进行比较，考察产品质量的趋势。与以往回顾分析的历史数据的进行比较，考察产品质量的趋势。运用统计学工具对数据进行分析，如果出现异常值和异常趋势需运用统计学工具对数据进行分析，如果出现异常值和异常趋势需有相应的调查或评估。有相应的调查或评估。注意：注意：应当对所有已定义的关键参数进行回顾分析。应当

32、对所有已定义的关键参数进行回顾分析。33 案例案例1 1：表表 5-1分析方法分析方法 本回顾期内，所有放行批次均按照表本回顾期内，所有放行批次均按照表5-1中的分析方法进行检验，检验结果符合质量标中的分析方法进行检验，检验结果符合质量标准限度，并依据准限度，并依据SOP-*对连续数据进行了统计学分析（参见附件对连续数据进行了统计学分析（参见附件*）。）。本回顾期和前回顾期的相应数据及过程能力值列于下表，并证明：本回顾期的过程绩本回顾期和前回顾期的相应数据及过程能力值列于下表，并证明：本回顾期的过程绩效是可以接受的。效是可以接受的。分析方法分析方法的的 文件文件编号编号 执行日期执行日期 方法

33、验证或方法验证或确认确认 的的文件编号文件编号 备注备注*07.03.2007 TR2254-1A 用于G0291-G0308批。*28.03.2011 MTR 2254-1A 用于G0309-G0380批。现行药品标准。34 PQRPQR编号编号 回回顾期顾期 含含量量 平平均值均值 /%/%最最大值大值 /%/%最最小值小值 /%/%过过程能力值程能力值 过过程绩效值程绩效值 P P值值 过过程绩效程绩效 PQR_PQR_*_ _3 3 0101.0404.20102010-3131.0303.20112011 99.799.7 101.6101.6 97.997.9 2.512.51 2

34、.212.21 0.1150.115 可可接受的接受的 PQR_PQR_*_ _4 4 0101.0404.20112011-3131.0303.20122012 99.499.4 101.3101.3 97.997.9 2.272.27 2.052.05 0.2730.273 可接受的可接受的 PQR_PQR_*_5_5 01.04.201201.04.2012-31.03.201331.03.2013 100.0100.0 101.9101.9 97.797.7 2.692.69 2.182.18 0.3770.377 可可接受的接受的 质质量标准限度量标准限度 限限度度:95.0%:95

35、.0%-105.0%105.0%35 应应用用统统计计学学分分析析的的另另一一个个例例子子 （四）所有不符合质量标准的批次及其调查（四）所有不符合质量标准的批次及其调查 需要特别关注需要特别关注，应简要描述，应简要描述 OOS/OOS/偏差调查结果、结论，以及偏差调查结果、结论，以及CAPACAPA。案案例：例：本回顾期内所有检验的批次没有确认的OOS，但是G1234批有非确认的OOS。详见下表 36 物料名称 物料编号物料编号 OOS OOS 数量数量 确认或非确认确认或非确认 偏差报告编号偏差报告编号 产品产品A A 123456123456 1 1 非确认非确认 DevDev-00100

36、1 此OOS 的根本原因是分析师没有复核溶媒桶标签，导致磷酸盐缓冲液（PH6.8）被误用来做产品A缓释片的释放度测定。相关的预防措施如下：相关的预防措施如下：（1）与分析师分享此OOS。（2）对于不同的溶媒桶建立管理流程并培训此流程。详见OOS调查报告LIR-001。纠正预防措纠正预防措施有效性：施有效性：与前次回顾期的情况相比，没有相同根本原因的超标结果再次发生，因此过去OOS调查中所提的纠正预防措施是有效的。（五）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和（五）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性。预防措施的有效性。应对所有偏差进行回顾应对所有偏差进行回顾。此外，

37、回顾相关整改和。此外，回顾相关整改和预防措施确认其有效性以防止偏差重复发生。预防措施确认其有效性以防止偏差重复发生。所有严重偏差及相关调查必须在所有严重偏差及相关调查必须在PQRPQR报告详细描报告详细描述。述。对于所有偏差对于所有偏差，比较前次回顾周期的情况比较前次回顾周期的情况，衡量衡量其其整改和预防措施的整改和预防措施的有效性有效性。37 案例案例1：本回顾期内，发生本回顾期内，发生2个与产品个与产品A相关的偏差（见表相关的偏差（见表6-1），没有严重偏差），没有严重偏差 发生。所有的偏差已关闭并且相应的纠正预防措施认为是有效的。发生。所有的偏差已关闭并且相应的纠正预防措施认为是有效的。

38、表表6-1 偏差总结表偏差总结表 与前次回顾期的情况相比，没有同类偏差再次发生，因此前次回顾期中与前次回顾期的情况相比，没有同类偏差再次发生，因此前次回顾期中 的相应纠正预防措施是有效的。的相应纠正预防措施是有效的。物料名称物料名称 物料编号物料编号 偏差号偏差号 严重级别严重级别 根本原因根本原因 产品A 710177 QC 110005 非严重偏差 操作程序没有完全清晰地定义在标准操作规程中，并且变更中的实施行动没有被严格的追踪。产品A 853205 包装110005 非严重偏差 设备原因。当药片厚度的差异较大时，SIMTAP下料器的下料管设计直径不能完全满足药片的厚度。38 案例案例2：

39、如有严重偏差，需填写表如有严重偏差，需填写表6-2。(本产品在这个回顾周期内没有严重偏差）本产品在这个回顾周期内没有严重偏差）表表6-2严重偏差严重偏差 偏差编号偏差编号 物料名称物料名称/物料物料编号编号/批次批次 简要简要描述描述 根本原因根本原因 纠正及纠正及预预防措施防措施 QA决定决定 39（六）生产工艺或检验方法等的所有变更；（六）生产工艺或检验方法等的所有变更；应报告所有影响产品的变更应报告所有影响产品的变更,及其及其对对法规影响的评估结果法规影响的评估结果：与产品放行和有效期相关的标准变更与产品放行和有效期相关的标准变更 分析方法的变更分析方法的变更 物料的变更物料的变更 生产

40、工艺和设备的变更生产工艺和设备的变更 涉及到设备维护保养的变更涉及到设备维护保养的变更不包括不包括在内在内 40 案例：案例：表表7 7-1 1 工艺变更总结工艺变更总结 表表7 7-2 2 分析方法变更总结分析方法变更总结 变更变更 编号编号 描述描述 是否是否需要注册需要注册或备案或备案 批准日期批准日期 状态状态 81134 使用MullerFielderFrewittGlattBohleFetteUHLMANNCAMH.MM卡通机 序列号C15050HMM/19 已确认 无 49（十三）委托生产或检验的技术合同履行情况。（十三）委托生产或检验的技术合同履行情况。第二百六十八条第二百六十

41、八条 药品委托生产时，委托方和受托方之间药品委托生产时，委托方和受托方之间应当有书面的技术协议，规定产品质量回顾分析中各方应当有书面的技术协议，规定产品质量回顾分析中各方的责任，确保产品质量回顾分析按时进行并符合要求。的责任，确保产品质量回顾分析按时进行并符合要求。特别关注委托生产和委托检验部分，确保质量可控。特别关注委托生产和委托检验部分，确保质量可控。通常委托方需要做为通常委托方需要做为PQRPQR的最终批准者。的最终批准者。PQRPQR的结论，包括对受托方有关的建议，应告知受托方的结论，包括对受托方有关的建议，应告知受托方。50（十四）（十四）评估和结论评估和结论 第二百六十七条第二百六

42、十七条 应当对回顾分析的结果进行评估，提出是应当对回顾分析的结果进行评估，提出是需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改。及理由，并及时、有效地完成整改。通常包括：通常包括：上一年度产品质量回顾中的纠正预防措施的实施情况。上一年度产品质量回顾中的纠正预防措施的实施情况。本次产品质量回顾的总体评价：本次产品质量回顾的总体评价：描述产品的当前状态，包括描述产品的当前状态，包括生产控制情况及其合规性。生产控制情况及其合规性。本次产品质量回顾分析提出的纠正和预防措施或进行再确认本次产品质量回顾分析提出的纠正和

43、预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由。为确保或再验证的评估意见及理由。为确保批准的批准的CAPACAPA按时有效的按时有效的实施，实施，QAQA应应根据根据相关规程协调和管理后续行动。相关规程协调和管理后续行动。51 评估和结论评估和结论 案例：案例：上一年度产品质量回顾中的纠正预防措施的实施情况。上一年度产品质量回顾中的纠正预防措施的实施情况。上一年度上一年度PQRPQR中涉及的纠正措施中涉及的纠正措施CACA-PQR2010003PQR2010003已于已于20102010年年1212月月3030日完日完成成。本次产品质量回顾的总体评价本次产品质量回顾的总体评价 在本回顾期内，我公

44、司生产的产品在本回顾期内，我公司生产的产品A A，其生产过程可控并且符合，其生产过程可控并且符合cGMP法规要求和注册要求。法规要求和注册要求。新的建议新的建议 对于包衣的预防措施是否充分适当，将在下一年度的对于包衣的预防措施是否充分适当，将在下一年度的PQR中进行回顾。中进行回顾。52 53 检查产品质量回顾分析的操作规程检查产品质量回顾分析的操作规程 确认其确认其SOPSOP要求是否符合法规要求要求是否符合法规要求;确认是否有清晰的流程；确认是否有清晰的流程；确认各部门在确认各部门在PQRPQR报告中的责任是否明确。报告中的责任是否明确。检查年度产品质量回顾计划检查年度产品质量回顾计划 确

45、认所有产品均在产品质量回顾范围内。确认所有产品均在产品质量回顾范围内。若企业按产品的剂型分类进行质量回顾，确认分类的科学依若企业按产品的剂型分类进行质量回顾，确认分类的科学依据合理。据合理。54 检查一个产品近检查一个产品近2 2-3 3年的产品质量回顾报告年的产品质量回顾报告 确认法规规定的相关内容，着重于：确认法规规定的相关内容，着重于：否决批次、返工和重新加工批次、所有超标结果批次及否决批次、返工和重新加工批次、所有超标结果批次及其偏差或调查其偏差或调查 关键中间控制点及成品的检验结果关键中间控制点及成品的检验结果 稳定性考察稳定性考察 所有重大偏差、变更所有重大偏差、变更 所有因质量原

46、因造成的退货、投诉、召回及调查所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查 与注册信息的合规性与注册信息的合规性 评估和结论评估和结论 确认报告符合企业操作规程的要求。确认报告符合企业操作规程的要求。55 56 统计学分析中的概念及要求统计学分析中的概念及要求 项项 目目 描描 述述 数据分布模型数据分布模型(Data distribution model)计算计算过程能力指数的假设前提为“数据呈正态分布”。过程能力指数的假设前提为“数据呈正态分布”。若数据不呈正态分布，分析结果可能不够准确(例如：因特殊原因导致的差异)或者数据需要进行转换（当自然因素潜在分布不呈正态分布时）。过程稳定性过程稳定

47、性(Process stability)过程过程中各类波动的分析中各类波动的分析，判定波动是受异常因素影响还是随机因素影响。稳定的过程应没有偏移、趋势、震荡和异常值，并且依据基本的分布可进行预测。过程能力过程能力(Process capability)过程能力分析反映过程是否有能力满足客户标准是否有能力满足客户标准。过程能力评估的前提为过程稳定并且可预测。过程绩效过程绩效(Process performance)过程绩效是过程稳定性和过程能力的综合评估结果综合评估结果。57 概念概念1 1 正态分布正态分布：计算过程能力指数的假设前提计算过程能力指数的假设前提 多数情况下，数据应服从正态分布。

48、多数情况下，数据应服从正态分布。如果数据不呈正态分布，大多是因为过程中不稳定或有超出期望的数据。如果数据不呈正态分布，大多是因为过程中不稳定或有超出期望的数据。有的数据是由于自然因素而呈现非正态分布有的数据是由于自然因素而呈现非正态分布,需进行转换需进行转换而使其呈正态分布。而使其呈正态分布。100.8100.099.298.497.6MedianMean99.299.199.098.998.898.71st Quartile98.400Median98.9503rd Quartile99.500Maximum100.80098.70599.11998.70099.1950.6650.963A

49、-Squared0.24P-Value0.753Mean98.912StDev0.787Variance0.619Skewness-0.073188Kurtosis0.198944N58Minimum97.100Anderson-Darling Normality Test95%Confidence Interval for Mean95%Confidence Interval for Median95%Confidence Interval for StDev95%Confidence IntervalsSummary for assay_fullProject:APR EXAMPLE.MP

50、J;Worksheet:Worksheet 1;31.05.2010101100999897999590807060504030201051assay_fullPercentMean98.93StDev0.7817N57AD0.258P-Value0.706Probability Plot of assay_fullNormal-95%CIProject:APR EXAMPLE.MPJ;Worksheet:Worksheet 1;31.05.201058 概念概念2 2 过程稳定性过程稳定性：过程能力评估的前提为过程稳定并且可预测。过程能力评估的前提为过程稳定并且可预测。过程稳定性就是对过程中