尿崩症的诊治与颈髓损伤所致尿崩、低钠血症的研究进展课件.ppt

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1、1云南省第二人民医院重症医学科云南省第二人民医院重症医学科 修光辉修光辉尿崩症的诊治与颈髓损伤所致尿崩症的诊治与颈髓损伤所致尿崩、低钠血症的研究进展尿崩、低钠血症的研究进展2尿崩症尿崩症下丘脑-神经垂体分泌AVP不足:中枢性肾脏对AVP反应缺陷:肾性 临床综合征 主要表现:多尿、烦渴、多饮、低比重 尿、低渗透压尿French JA,Pedley TA.N Engl J Med 2008;359:166-76.精氨酸血管加压素（精氨酸血管加压素（AVP）：）：9肽肽,分子量分子量1084,下丘脑下丘脑SON及及PVN神经细胞合成、分泌。神经细胞合成、分泌。AVP-NPII:信号肽、信号肽、AVP

2、序列、神经垂体素序列、神经垂体素 转运蛋白转运蛋白II序列、残基多肽序列、残基多肽(39a)AVP的结构与合成的结构与合成4AVP的结构与合成的结构与合成 下丘脑视上核下丘脑视上核,室旁核室旁核 AVP-NPII分泌颗粒分泌颗粒 纤维束通路纤维束通路 垂体后叶贮存垂体后叶贮存 血浆容量血浆容量,血渗透压感受器血渗透压感受器 释放入血释放入血下丘脑下丘脑神经垂体神经垂体肾肾nG蛋白偶联受体蛋白偶联受体,加压素加压素/催产素受体家族催产素受体家族成员成员 V1aR:血管和肝脏血管和肝脏 参与调节器节血管活性和肝糖原代谢参与调节器节血管活性和肝糖原代谢 V1bR:垂体垂体ACTH细胞、肾脏、肾上腺、

3、子宫肌层细胞、肾脏、肾上腺、子宫肌层 V2R:肾小管肾小管调节体内水代谢调节体内水代谢 基因突变基因突变致肾性尿崩症致肾性尿崩症AVP的受体的受体NaHCO3NaClNaClK+K+Mg2+H2O2Cl-Ca2+Ca2+Na+GscAMPPKAK+H2O(+ADH)H+K+2Cl-Na+皮质部皮质部髓质部髓质部近曲小管近曲小管髓袢髓袢远曲小管远曲小管集集合合管管AVP作用部位作用部位H2ONa+浓缩浓缩稀释稀释浓缩浓缩V2AQP-27AVP的作用机制的作用机制n调节体内水代谢调节体内水代谢,维持水平衡维持水平衡 AVP远曲小管和集合管远曲小管和集合管AVPR结合结合 激活蛋激活蛋白激酶，膜蛋白

4、磷酸化白激酶，膜蛋白磷酸化AQP2表达表达水份重水份重吸收吸收n促进平滑肌收缩：促进平滑肌收缩：周围及内脏小动脉周围及内脏小动脉（失血（失血和失水时）和失水时）n催产、排乳作用催产、排乳作用（微弱）（微弱）n直接促进直接促进ACTH释放释放n其它：其它：增加记忆功能、促进肝糖原分解增加记忆功能、促进肝糖原分解AVP的生物效应的生物效应AVP的释放调节作用的释放调节作用渗透压调节（最主要）：280284mmol/L时，AVP分泌血容量及血压调节:血容量感受器：左、右心房腔V、肺 V 压力感受器：颈A窦和主A弓；卧位到立位，AVP上升2倍神经调节：组织胺、激肽酶、ACh刺激，AngII,ANP(-

5、)糖皮质激素：提高AVP释放的渗透阈值药物影响:卡马西平，氢氯噻嗪，氯磺丙脲10AVP的释放调节作用的释放调节作用French JA,Pedley TA.N Engl J Med 2008;359:166-76.AVP的生理变化的生理变化昼夜节律昼夜节律:深夜及清晨最高，午后最低随着年龄增大，AVP随血浆渗透压增高的反应性增强，血浆AVP浓度进行性升高在正常给水时，健康人24小时从脑垂体释放AVP231400pmol(4001500ng)，从尿中排出AVP2380pmol(2590ng)；AVP的生理变化的生理变化禁水2448小时后，AVP的释放增加35倍，血及尿中水平持续增加；AVP主要在肝

6、脏和肾脏灭活，近7%10%的AVP以活性形式从尿中排出。尿AQP2浓度与血AVP浓度呈正相关，中枢性尿崩患者由于AVP缺乏，尿AQP浓度极低，可用于尿崩症的诊断。正常人血、尿渗透压及尿量的变化正常人血、尿渗透压及尿量的变化血渗压：血渗压：280310mOsm/L(平均平均300)尿渗压：尿渗压：6001000mOsm/L（平均（平均800）禁饮禁饮12h后后 应该应该850mOsm/L尿渗量血浆渗量尿渗量血浆渗量:34.5：124h尿量：尿量：10002000ml；昼尿：夜尿；昼尿：夜尿=34:1；12h夜尿夜尿750mlSG:1.020以上或以上或SG最高最低最高最低0.009血浆血浆AVP

7、:2.37.4pmol/L，禁水后明显上升禁水后明显上升血浆渗透压与血浆渗透压与AVP以及尿渗透压、尿容量的生理关系以及尿渗透压、尿容量的生理关系血渗压在血渗压在280284mOsm/kgH2O时，时，AVP分泌分泌病因及发病机制病因及发病机制 中枢性尿崩中枢性尿崩n血浆渗透压感受器敏感性受损血浆渗透压感受器敏感性受损n下丘脑视上核、室旁核合成下丘脑视上核、室旁核合成AVP-NP或异常或异常n轴突通路或垂体后叶受损轴突通路或垂体后叶受损原发原发性：性：占占1/21/3：神经元数目减少，：神经元数目减少，AVP合成酶合成酶 缺陷缺陷,抗分泌抗分泌AVP细胞抗体细胞抗体继发性：继发性：颅内肿瘤（颅

8、内肿瘤（颅咽管瘤、松果体瘤颅咽管瘤、松果体瘤）、感染、）、感染、浸润性疾病、自身免疫性疾病、浸润性疾病、自身免疫性疾病、外伤外伤(10%)遗传性：遗传性：可能为渗透压感受器缺陷可能为渗透压感受器缺陷 20号染色体上编码号染色体上编码AVP-NP基因突变基因突变 Wolfram综合征综合征垂体手术后垂体手术后:半数出现尿崩半数出现尿崩,多一过性多一过性,3-7天恢复天恢复 肾性尿崩症肾性尿崩症n肾脏对肾脏对AVP反应的各环节损害反应的各环节损害 AVP受体缺陷受体缺陷(基因突变基因突变)酶或细胞膜钠泵的抑制酶或细胞膜钠泵的抑制 腺苷环化酶活性降低腺苷环化酶活性降低 靶细胞数目减少靶细胞数目减少

9、钙在肾沉积钙在肾沉积遗传性遗传性：X 连锁隐性遗传连锁隐性遗传:编码肾编码肾AVP受体基因突变受体基因突变(90%)常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传:编码水孔蛋白编码水孔蛋白2基因突变基因突变(10%)继发性继发性：肾小管功能损害，慢性肾盂肾炎，药物，电解质肾小管功能损害，慢性肾盂肾炎，药物，电解质 紊乱紊乱病因及发病机制病因及发病机制 妊娠期尿崩症妊娠期尿崩症n妊娠中期开始妊娠中期开始,分娩后终止分娩后终止n可能原因可能原因 肾小管对肾小管对AVP敏感性下降敏感性下降 肾脏产生肾脏产生PG增加增加,拮抗拮抗AVP 胎盘产生胎盘产生AVP酶酶,AVP代谢廓清增加代谢廓清增加 未妊娠前已有轻的中

10、枢性尿崩症未妊娠前已有轻的中枢性尿崩症病因及发病机制病因及发病机制临床表现临床表现任何年龄，青少年多，男任何年龄，青少年多，男女女(2:1)；多尿、烦渴、多饮多尿、烦渴、多饮，急起，起病日期明确；，急起，起病日期明确；24h尿量尿量 5-10L/d,最多不超过最多不超过18L/d，偶有，偶有40L/dSG在在1.005以下，尿渗透压常为以下，尿渗透压常为50-200 mOsm/L，尿色，尿色淡如清水淡如清水部分患者症状轻，部分患者症状轻，24h尿量在尿量在2.5-5L，限制饮水，限制饮水，SG可可达达1.010，尿渗透压可超过血渗透压，在，尿渗透压可超过血渗透压，在290-600mOsm/L，

11、称为，称为部分性尿崩症部分性尿崩症。继发性尿崩症尚有原发病的症状和体征。继发性尿崩症尚有原发病的症状和体征。实验室检查实验室检查n尿比重：尿比重：多1.005，部份达1.010n血渗透压正常或增高血渗透压正常或增高n尿渗透压降低尿渗透压降低:300 mOsm/kgH2On高渗盐水试验高渗盐水试验:3%NS 0.1ml/kg/min滴注n禁水加压素试验禁水加压素试验nDDAVP治疗试验：治疗试验：2-4ug,IH,Q12h,共2d禁水加压素试验禁水加压素试验 原理原理:n正常人正常人:禁水血容量AVP分泌尿量减少,尿渗透压,血渗透压无改变n中枢性尿崩中枢性尿崩:禁水血容量AVP分泌不足尿量不明显

12、减少,尿渗透压不,血渗透压可升高对加压素有反应n肾性尿崩症肾性尿崩症:禁水血容量对AVP反应不足尿量不明显减少,尿渗透压不,血渗透压可升高对加压素无反应 结果分析结果分析:正常人正常人:禁水后尿量渐少禁水后尿量渐少,尿渗透压渐高尿渗透压渐高,血渗血渗 透压不变透压不变,可耐受可耐受18h,注射加压素后注射加压素后 尿渗透压不变尿渗透压不变 长期精神性烦渴患者可呈现不正常反应长期精神性烦渴患者可呈现不正常反应完全性中枢性尿崩症完全性中枢性尿崩症:血渗透压血渗透压300mOsm/kgH2o 尿渗透压尿渗透压血渗透压血渗透压 注射加压素后尿渗透压注射加压素后尿渗透压50%结果分析结果分析部份性中枢性

13、尿崩症部份性中枢性尿崩症:血渗透压血渗透压300mOsm/kgH2o 尿渗透压尿渗透压/血渗透压血渗透压1,1.5 注射加压素后尿渗透压注射加压素后尿渗透压950%肾性尿崩症肾性尿崩症:禁水反应与中枢性相同禁水反应与中枢性相同 注射加压素后尿渗透压注射加压素后尿渗透压9%禁水加压试验鉴别不同原因的尿崩症禁水加压试验鉴别不同原因的尿崩症辅助检查辅助检查血血AVP检测：检测：正常人血浆正常人血浆AVP（随意饮水）为（随意饮水）为2.3-7.4pmol/L，禁水，禁水 后后可明显增高，本病患者不能达到正常水平，禁水后也可明显增高，本病患者不能达到正常水平，禁水后也不增加或增加不多。不增加或增加不多。

14、影像学检查影像学检查 蝶鞍蝶鞍X光检查光检查 垂体垂体CT或或MRI(诊断价值更高诊断价值更高)垂体后叶高信号消失垂体后叶高信号消失:中枢性尿崩特征改变中枢性尿崩特征改变其它检查其它检查:电解质、肾功能、激素、眼底检查电解质、肾功能、激素、眼底检查诊断标准诊断标准1)尿量尿量 410L/d2)SG:1.0051.0033)尿渗透压尿渗透压血渗透压血渗透压 (尿渗压尿渗压:150mmol/L)5)血浆血浆AVP下降下降6)禁水试验尿渗压尿比重不能增加禁水试验尿渗压尿比重不能增加7)ADH可明显改善症状可明显改善症状治疗治疗(一)激素替代治疗1.去氨加压素去氨加压素DDAVP：为人工合成的加压素类

15、似物，其抗利尿作用强，无加压作用，不良反应少，为目前治疗尿崩症的首选药物。鼻腔喷雾剂、口服片剂、肌注剂；用药需个体化.(10-20g bid inhal;0.1-0.4mg bid-tid po;1-4g qd-bid im)2.鞣酸加压素注射液鞣酸加压素注射液：5U/ml,首0.1-0.2ml,一般注射0.2-0.5ml，效果可维持3-4天。3.垂体后叶素水剂垂体后叶素水剂:5-10U/次作用仅能维持3-6小时，需多次注射,inhal或IVpump （二）其他抗利尿药物（1）氢氯噻嗪：氢氯噻嗪：25 mg tid，可使尿量减半，尿中排钠增加，体内缺钠，肾近曲小管重吸收增加，到达远曲小管原尿减

16、少。副作用有低钾、高尿酸血症。（2）卡马西平：卡马西平：刺激AVP分泌，0.2 tid。副作用有粒细胞减少、肝损害、疲乏、眩晕。（3）氯磺丙脲：氯磺丙脲：刺激AVP分泌和增加肾小管分泌cAMP的生成，0.2 qd。副作用有低血糖、水中毒。（三）病因治疗治疗治疗颈脊髓损伤颈脊髓损伤脊髓损伤是一种临床重症，对患者的生命安全造成严重威胁，其对患者的中枢神经系统造成严重的创伤。在所有脊髓损伤的类型当中，以颈脊髓损伤的发病率最高，高达75%以上。颈脊髓损伤颈脊髓损伤当患者的脊髓受损后，支配膀胱的神经受到影响，造成患者的正常排尿功能受损，极易发生一系列临床表现，如尿崩、低钠血症等，当病情严重时，可发展为肾

17、功能衰竭。研究表明：颈髓损伤患者出现尿崩症的时间为伤后3-7d,尿量每日平均4200mL(3500-9700 mL),所有患者均出现低钠血浆,血钠平均120 mmol/L黄祖珍黄祖珍.颈脊髓损伤致尿崩症颈脊髓损伤致尿崩症22例临床分析例临床分析J.重庆医学重庆医学,2011,40(4):375-376.创伤性尿崩症的临床特点创伤性尿崩症的临床特点病因病因:脑部创伤、手术损伤垂体和下丘脑脑部创伤、手术损伤垂体和下丘脑 1.暂时性尿崩症：术后第一天发生，数天内恢复暂时性尿崩症：术后第一天发生，数天内恢复 2.持续性尿崩症：持续数周者可形成永久性尿崩症持续性尿崩症：持续数周者可形成永久性尿崩症 3.

18、三相性尿崩症三相性尿崩症(垂体损伤垂体损伤)：急性期：尿量增加，尿渗压下降，持续急性期：尿量增加，尿渗压下降，持续45天。原因天。原因 为神经原性休克为神经原性休克(AVP不释放不释放)中间期：尿量减少，尿渗压上升，约中间期：尿量减少，尿渗压上升，约57天。此时天。此时 AVP溢出损伤神经元溢出损伤神经元 持续期持续期(永久性尿崩症永久性尿崩症)：神经元损伤：神经元损伤垂体柄损伤时三相性变化垂体柄损伤时三相性变化外伤后立即出现尿崩症持续710天,显著多尿,加压素不适当增加,低钠以及需要禁水。10天后,尿崩症消失。可能机制可能机制n1.颈髓严重损伤后，全身血管因失去交感神经颈髓严重损伤后，全身血

19、管因失去交感神经支配，血管舒张，循环血量减少，加之骨骼肌支配，血管舒张，循环血量减少，加之骨骼肌瘫痪后，小动脉后毛细血管、小静脉和静脉因瘫痪后，小动脉后毛细血管、小静脉和静脉因失去肌肉支持而舒张，静脉回流减少，心室充失去肌肉支持而舒张，静脉回流减少，心室充盈减少，动脉血压降低，均可引起抗利尿激素盈减少，动脉血压降低，均可引起抗利尿激素(ADH)分泌减少，最终出现多尿。分泌减少，最终出现多尿。井永敏等井永敏等.外伤性颈髓损伤患者早期并发症与损伤程度的相关性外伤性颈髓损伤患者早期并发症与损伤程度的相关性J.中国脊柱脊髓杂中国脊柱脊髓杂志志,2012,22(10):999-1003.n2.低血压和低

20、氧血症可导致垂体或下丘脑低血压和低氧血症可导致垂体或下丘脑缺血缺氧暂时性功能障碍，使精氨酸缺血缺氧暂时性功能障碍，使精氨酸加压素加压素(AVP)产生、运输、分泌受阻，产产生、运输、分泌受阻，产生尿崩症。生尿崩症。可能机制黄祖珍黄祖珍.颈脊髓损伤致尿崩症颈脊髓损伤致尿崩症22例临床分析例临床分析J.重庆医学重庆医学,2011,40(4):375-376.n3.颈髓损伤后颈髓损伤后BNP和和ANP水平升高导致低水平升高导致低钠血症，血渗透压减低，抑制钠血症，血渗透压减低，抑制ADH的分的分泌。同时，泌。同时，BNP和和ANP水平升高，也可水平升高，也可直接抑制直接抑制ADH的分泌，导致尿崩。的分泌

21、，导致尿崩。n4.其他：脊髓损伤多为高坠伤，间接导致其他：脊髓损伤多为高坠伤，间接导致颅脑的损伤，特别是垂体柄的损伤。颅脑的损伤，特别是垂体柄的损伤。可能机制可能机制颈脊髓损伤所致低钠血症颈脊髓损伤所致低钠血症n急性颈髓损伤尤其是高位颈髓损伤的早期在急性颈髓损伤尤其是高位颈髓损伤的早期在出现尿崩症的同时，往往会出现以血钠降低出现尿崩症的同时，往往会出现以血钠降低为主要表现的为主要表现的低钠血症低钠血症，而且通常为顽固性，而且通常为顽固性，较难纠正。较难纠正。n低钠血症与尿崩相互影响。低钠血症与尿崩相互影响。n关于低钠血症发生的时间文献报道不一。关于低钠血症发生的时间文献报道不一。一般认为（国外

22、报道）：一般认为（国外报道）：n从颈髓损伤到出现低钠血症的时间从颈髓损伤到出现低钠血症的时间:6.4d-8.9 d;n颈髓损伤至血钠降低至最低水平的时间颈髓损伤至血钠降低至最低水平的时间:8.7d-17.3d;n血钠降至最低到血钠开始回升的时间血钠降至最低到血钠开始回升的时间:21.8d10.2d;n患者出现低钠血症至低钠血症消失的时间患者出现低钠血症至低钠血症消失的时间:30.4d6.0d.Peruzzi WT et.al.Hyponatremia in acute apinal cord injury.Crit Care Med.1994,22(2):252-258.Gowishankar

23、 M,et.al.Profound natriuresis,extracellular fluid volume contraction,and hypernatremia with hypertonic losses following trauma.Geriatr Nephrol Urol,1997,7(2):95-100.国内报道：国内报道：n平均出现低钠血症时间为伤后：平均出现低钠血症时间为伤后：(5.31.6)d，n出现低钠高峰时间为伤后：出现低钠高峰时间为伤后：(7.92.1)dn低钠持续时间：低钠持续时间：(18.75.1)d，n最低血清钠浓度为：最低血清钠浓度为：(112.73

24、.8)mmol/L。发病机制存在争议。发病机制存在争议。n目前对于其发病机制有两种学说：即目前对于其发病机制有两种学说：即抗利尿抗利尿激素分泌异常综合征激素分泌异常综合征(SIADH)和和脑耗盐综合脑耗盐综合征征(CSWS)。n其他观点：颈髓损伤后其他观点：颈髓损伤后BNP和和ANP水平升高水平升高是低钠血症的主要原因之一。消化系统功能是低钠血症的主要原因之一。消化系统功能紊乱，胃肠对钠的吸收能力下降，以及使用紊乱，胃肠对钠的吸收能力下降，以及使用速尿等利尿剂都可能引起低钠血症。速尿等利尿剂都可能引起低钠血症。脊髓损伤所致低钠血症发病机制脊髓损伤所致低钠血症发病机制nSIADH:是由于是由于A

25、DH分泌增多分泌增多,导致体内水分增导致体内水分增加加,出现低钠血症出现低钠血症,尿渗透压高于血渗透压尿渗透压高于血渗透压,低钠低钠而无脱水而无脱水,中心静脉压增高的一种综合征。中心静脉压增高的一种综合征。(水水潴留、尿排钠增多潴留、尿排钠增多以及以及稀释性低钠血症稀释性低钠血症)nCSWS:是由于尿钠丢失是由于尿钠丢失,导致低钠血症和细胞导致低钠血症和细胞外液量减少外液量减少,渗透压增高渗透压增高,中心静脉压降低伴随中心静脉压降低伴随体重减轻的一种综合征。体重减轻的一种综合征。(低钠血症低钠血症和和脱水脱水)SIADH and CSWSnSIADH 引起的是低渗性低钠血症和高容量引起的是低渗

26、性低钠血症和高容量性低钠血症性低钠血症,尿渗透压高于血浆渗透压。并尿渗透压高于血浆渗透压。并非真正缺钠。治疗原则：非真正缺钠。治疗原则：限制入量而不是限制入量而不是补钠补钠。nCSWS 是指继发于急、慢性中枢神经系统是指继发于急、慢性中枢神经系统损伤损伤,肾保钠功能下降肾保钠功能下降,尿钠增多尿钠增多,血容量减血容量减少而引起的低钠血症。少而引起的低钠血症。治疗原则：补钠、治疗原则：补钠、补液。补液。SIADH and CSWS1.尿崩症指尿崩症指AVP严重缺乏或部分缺乏（中枢严重缺乏或部分缺乏（中枢性尿崩症），或肾脏对性尿崩症），或肾脏对AVP不敏感（肾性尿不敏感（肾性尿崩症），致肾小管吸收

27、水障碍，引起多尿、崩症），致肾小管吸收水障碍，引起多尿、烦渴、多饮、低比重尿和低渗尿为特征的一烦渴、多饮、低比重尿和低渗尿为特征的一组综合征。组综合征。2.神经神经-内分泌调节，其主要机制是受内分泌调节，其主要机制是受AVP-V2R-AQP2信号通路调节，维持渗透压及血信号通路调节，维持渗透压及血容量平衡。容量平衡。结结 论论结结 论论3.颈髓损伤临床上常常是尿崩症与低钠血症同颈髓损伤临床上常常是尿崩症与低钠血症同时存在，相互影响。时存在，相互影响。4.颈髓损伤所致尿崩不是经典的尿崩症，多可颈髓损伤所致尿崩不是经典的尿崩症，多可为短暂性、部分性中枢性尿崩症，也可为肾性为短暂性、部分性中枢性尿崩

28、症，也可为肾性尿崩症、完全性、永久性尿崩症。机制不清，尿崩症、完全性、永久性尿崩症。机制不清，可能与植物神经紊乱、低血压、低血氧、可能与植物神经紊乱、低血压、低血氧、ANP、BNP密切相关。密切相关。5.脊髓损伤所致低钠血症通常为顽固性的，脊髓损伤所致低钠血症通常为顽固性的，较难纠正。机制不清：两种学说：即抗利较难纠正。机制不清：两种学说：即抗利尿激素分泌异常综合征尿激素分泌异常综合征(SIADH)和脑耗盐和脑耗盐综合征综合征(CSWS)。两种学说的治疗原则完。两种学说的治疗原则完全不同。另外，同样可能与全不同。另外，同样可能与BNP、ANP相相关。关。结结 论论结结 论论4.4.治疗上：激素替代治疗有效，可先使用短效治疗上：激素替代治疗有效，可先使用短效的垂体后叶素，再改为长效的去氨加压素的垂体后叶素，再改为长效的去氨加压素DDAVPDDAVP。辅以其他抗利尿药物：氢氯噻氢、卡。辅以其他抗利尿药物：氢氯噻氢、卡马西平、氯磺丙脲，辅助药副作用大。马西平、氯磺丙脲，辅助药副作用大。5.5.维持水盐电解质平衡，保护肾功能。维持水盐电解质平衡，保护肾功能。6.6.积极治疗原发病。积极治疗原发病。