第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药2013课件.ppt

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1、第六章第六章 解解 热热 镇镇 痛痛 药药及非甾体抗炎药及非甾体抗炎药q作用机制：作用机制：第一节第一节 解热镇痛药解热镇痛药作用于作用于下丘脑的体下丘脑的体温调节中枢温调节中枢，使发使发热的体温降至正常热的体温降至正常，对正常的体温无影对正常的体温无影响响。作用于作用于外周外周抑制环氧抑制环氧酶酶，对，对牙痛、头痛、牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关神经痛、肌肉痛、关节痛等节痛等常见的常见的慢性钝慢性钝痛痛有良好的作用有良好的作用解热镇痛药的作用部位解热镇痛药的作用部位解热镇痛药与镇痛药比较解热镇痛药与镇痛药比较 不能代替吗啡类不能代替吗啡类使用使用它只对慢性钝痛有良好的作用它只对慢性钝痛有良好

2、的作用 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛无成瘾无成瘾作用部位：作用部位：作用靶点：作用靶点：外周外周中枢中枢环氧酶环氧酶阿片受体阿片受体分分 类类在在18381838年首次从植物提取出来。年首次从植物提取出来。18601860年年KolbeKolbe合成，开辟了一条合成，开辟了一条工业生产的道路。工业生产的道路。不久水杨酸的衍生物在临床上使用；不久水杨酸的衍生物在临床上使用；18751875年水杨酸钠作为解热镇痛药在临年水杨酸钠作为解热镇痛药在临床上使用，床上使用，18861886年水杨酸苯酯应用于年水杨酸苯酯应用于临床临床乙酰水杨酸于乙酰水杨酸于18531

3、853年被合成，在年被合成，在18991899年开始药用。年开始药用。一、水杨酸类一、水杨酸类1 1、名称：、名称：2-2-（乙酰氧基）苯甲酸（乙酰氧基）苯甲酸2 2、性质：、性质：(1)(1)物理性质：白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带物理性质：白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭，味微酸，遇湿气缓缓分解；微溶于水，醋酸臭，味微酸，遇湿气缓缓分解；微溶于水，溶于碳酸氢钠或氢氧化钠溶液，同时分解；溶于碳酸氢钠或氢氧化钠溶液，同时分解；乙酰水杨酸乙酰水杨酸（Acetylsalicylic AcidAcetylsalicylic Acid）阿司匹林阿司匹林（AspirinAspirin）1 12

4、2(2)(2)化学性质：化学性质：显酸性（显酸性（羧基羧基）PKaPKa=3.49=3.49水解性水解性+A A、水解后，、水解后，硫酸酸化硫酸酸化析出析出白色水杨酸沉白色水杨酸沉淀淀，可供鉴别。，可供鉴别。鉴别鉴别B B、加、加三氯化铁三氯化铁后加热显后加热显紫堇色紫堇色，可检测可检测水杨酸的含量水杨酸的含量3 3、合成：、合成：水杨酸与醋酐经乙酰化反应水杨酸与醋酐经乙酰化反应（硫酸催化）（硫酸催化）4 4、杂质检查：、杂质检查：A A、检查、检查碳酸钠试液不溶物碳酸钠试液不溶物醋酸苯酯醋酸苯酯、水杨酸苯水杨酸苯酯酯和和乙酰水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯；+B B、检查乙酰水杨酸酐的含量；、检查乙

5、酰水杨酸酐的含量；乙酰水杨酸酐：乙酰水杨酸酐：可引起哮喘、荨麻疹等可引起哮喘、荨麻疹等过敏反应过敏反应含量含量不超过不超过0.003%0.003%（W/WW/W）时，则无时，则无影响影响+C C、水杨酸（引起变色，变色后不可使用）、水杨酸（引起变色，变色后不可使用）+or6 6、应用：、应用：A A、解热、镇痛、消炎解热、镇痛、消炎；B B、抑制抑制血小板中血小板中血栓素血栓素A2A2（TXA2TXA2）的合成）的合成，从而从而抑制抑制血小板血小板凝聚凝聚，防治防治动脉血栓和心肌动脉血栓和心肌梗死梗死；C C、最近研究还表明：、最近研究还表明：对结肠癌有预防作用对结肠癌有预防作用。7 7、不良

6、反应：、不良反应：刺激刺激胃粘膜胃粘膜细胞，引起细胞，引起出血出血，还可引起，还可引起阿阿司匹林哮喘司匹林哮喘、阿司匹林肝炎阿司匹林肝炎及及造血和血液造血和血液系统疾病系统疾病。溃疡病患者慎用或禁用溃疡病患者慎用或禁用二、苯胺类二、苯胺类体内代谢非那西丁非那西丁乙酰苯胺乙酰苯胺对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚名称：名称：N-N-（4-4-羟基苯基）乙酰胺羟基苯基）乙酰胺 又名：又名：扑热息痛扑热息痛性质：性质：物理性质：白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微物理性质：白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，略溶于水，饱和水溶液显酸性，溶于丙酮，苦，略溶于水，饱和水溶液显酸性，溶于丙酮，易溶于热水或乙醇；易溶于热

7、水或乙醇；对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（ParacetamolParacetamol）化学性质：化学性质：水溶液中的稳水溶液中的稳定性与溶液的定性与溶液的pHpH值有关值有关本品在空气中稳本品在空气中稳定定化学性质：化学性质：水解水解遇三氯化铁显遇三氯化铁显蓝紫色蓝紫色，可供鉴别；，可供鉴别；鉴别反应鉴别反应 对氨基酚稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再对氨基酚稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性与碱性-萘酚反应，呈萘酚反应，呈红色红色-萘酚萘酚鉴别反应鉴别反应 合成合成杂质检查杂质检查对氨基苯酚对氨基苯酚对氨基酚可与亚硝基铁氰化钠试液作用生对氨基酚可与亚硝基铁氰化钠试液作用生成成蓝色蓝色配位化合物配位

8、化合物5 5、代谢：、代谢：主要与主要与硫酸成酯硫酸成酯或与或与葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸结合排出结合排出小部分形成小部分形成N-N-羟基衍生羟基衍生物物，为毒性代谢产物。，为毒性代谢产物。引起血红蛋白血症，溶血引起血红蛋白血症，溶血性贫血和毒害肝细胞。性贫血和毒害肝细胞。GSHGSHN-N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸6 6、应用、应用:解热镇痛，解热镇痛，无抗炎作用；无抗炎作用；常作复方感冒常作复方感冒药的成分之一。药的成分之一。注意：注意：如过量服用对乙酰氨基酚，应用如过量服用对乙酰氨基酚，应用N-N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸来对抗。来对抗。三、吡唑酮类三、吡唑酮类奎宁奎宁安替比林安替比林氨基比林

9、氨基比林安乃近安乃近4异丙基安替比林异丙基安替比林1 1、名称：、名称：化学名：化学名：（1 1，5 5二甲基二甲基2 2苯基苯基3 3氧氧代代2 2，3 3二氢二氢1 1HH吡唑吡唑4 4基）甲基）甲氨基氨基 甲烷磺酸钠盐一水合物甲烷磺酸钠盐一水合物又名：罗瓦尔精又名：罗瓦尔精安安 乃乃 近近(MetamizoleMetamizole sodium)sodium)125342 2、性质：、性质：白色或微黄色结晶或结晶性粉末，无臭，白色或微黄色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，易溶于水，略溶于乙醇，易氧味微苦，易溶于水，略溶于乙醇，易氧化，需避光保存；化，需避光保存；3 3、应用：、应用：解热镇

10、痛解热镇痛，有肾损伤有肾损伤、粒细胞减少粒细胞减少、药热药热和和过敏过敏等等不良反应不良反应，仅限于其他药物难，仅限于其他药物难以控制的高热。以控制的高热。第二节第二节 非甾体抗炎药非甾体抗炎药治疗如风湿、类风湿性、治疗如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病的药物。椎炎等疾病的药物。炎症：机体对感染的炎症：机体对感染的一种防御机制，主要一种防御机制，主要表现为红肿、疼痛、表现为红肿、疼痛、发热、发热、功能紊乱功能紊乱。炎炎 症症甾体抗炎药甾体抗炎药 分类分类一、一、3 3，5-5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类保泰松保泰松

11、安替比林安替比林1 12 23 34 45 51 12 23 34 45 5有有胃肠道副作用胃肠道副作用及及过敏反应过敏反应对肝脏及血象有不良的影响对肝脏及血象有不良的影响年由瑞士科学家合年由瑞士科学家合成，成，解热镇痛作用弱解热镇痛作用弱，抗炎抗炎作用强作用强，还可促进尿酸排泄还可促进尿酸排泄，临床用于临床用于类风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风痛风。体内代谢羟基保泰松羟基保泰松羟步宗羟步宗保泰松保泰松-酮基保泰松酮基保泰松非普拉宗非普拉宗酸性酸性 3 3，5-5-吡唑烷二酮类药物的吡唑烷二酮类药物的抗炎作抗炎作用用与与化合物的酸性化合物的酸性有有密切关系密切关系易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液易

12、溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液鉴别鉴别 芳伯胺反应芳伯胺反应体内代谢体内代谢 羟步宗羟步宗 oxyphenbutazoneoxyphenbutazone12化学名：化学名：4-4-丁基丁基-1-1-（4-4-羟基苯基）羟基苯基）-2-2-苯苯基基-3-3，5-5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮345作用：消炎，抗风湿。作用：消炎，抗风湿。邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类(芬那酸类）芬那酸类）ArAr=甲芬那酸甲芬那酸甲氯芬那酸甲氯芬那酸氯芬那酸氯芬那酸氟芬那酸氟芬那酸q生物电子等排原理生物电子等排原理生物电子等排体（生物电子等排体（isostereisostere）经典的电子等排体：具有相同总数外层经典的电子等排

13、体：具有相同总数外层电子（同价）的原子或原子团。电子（同价）的原子或原子团。非经典的电子等排体：具有相似的物理非经典的电子等排体：具有相似的物理和化学性质，能够产生相似的生物活性和化学性质，能够产生相似的生物活性的相同价键的基团。的相同价键的基团。经典的电子等排体置换：经典的电子等排体置换：经典的电子等排体包括经典的电子等排体包括（1 1）一价电子等排体：如卤素和）一价电子等排体：如卤素和XHnXHn基团，基团，X XC C、N N、OO、S S。（2 2）二价电子等排体：如）二价电子等排体：如R-O-RR-O-R、R-R-NH-RNH-R、R-CHR-CH2 2-R-R、R-R-SiSi-R

14、-R。（3 3）三价电子等排体：如）三价电子等排体：如-N=-N=、-CH=-CH=。（4 4）四价电子等排体：）四价电子等排体：=C=C=、=N=N=、=P=P=。非经典的电子等排体置换：非经典的电子等排体置换：（1 1）基团的倒转）基团的倒转（2 2）极性相似基团的置换）极性相似基团的置换（3 3）范德华半径相似原子的置换）范德华半径相似原子的置换（4 4）开链成环）开链成环（5 5）分子形状相似）分子形状相似甲芬那酸甲芬那酸 mefenamicmefenamic acid acid化学名：化学名：2-2-（2 2，3-3-二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基 苯甲酸苯甲酸 苯环与邻氨基苯甲酸

15、苯环与邻氨基苯甲酸不共平面不共平面结构特点结构特点由于位阻由于位阻可能更适合于抗炎药可能更适合于抗炎药物受体的要求物受体的要求体内代谢体内代谢将将N N原子用原子用O O，S S，CHCH2 2，SOSO2 2，NCHNCH3 3或或COCHCOCH3 3置换则置换则活性降低活性降低将氨基移到羧基的将氨基移到羧基的对位或间位对位或间位，则则活性消失活性消失构效关系构效关系这类药物都具有较好的这类药物都具有较好的消炎镇痛作用消炎镇痛作用，用于用于风湿性和类风湿性关节炎风湿性和类风湿性关节炎，但，但副作副作用多用多，主要是胃肠道反应、皮疹、贫血，主要是胃肠道反应、皮疹、贫血，偶有神经系统症状。偶有

16、神经系统症状。临床应用临床应用5-5-羟色胺羟色胺色色 氨氨 酸酸可能是炎症的化可能是炎症的化学致痛物质，体学致痛物质，体内的生物来源与内的生物来源与色氨酸有关。色氨酸有关。风湿痛患者体内风湿痛患者体内的色氨酸水平较的色氨酸水平较高。高。吲哚乙酸类吲哚乙酸类发现发现沈宗瀛沈宗瀛化学名：化学名：2-2-甲基甲基-1-1-（4-4-氯苯甲酰基）氯苯甲酰基）-5-5-甲甲氧基氧基-1-1HH-吲哚吲哚-3-3-乙酸乙酸又名：消炎痛又名：消炎痛吲哚美辛吲哚美辛 IndometacinIndometacin3125性质性质酸性酸性 pKa=4.5空气中稳定，对光敏感空气中稳定，对光敏感水解性水解性强酸或

17、强碱强酸或强碱-CO-CO2 2鉴别：鉴别：本品的本品的氢氧化钠溶液氢氧化钠溶液与与重铬酸钾溶液和重铬酸钾溶液和硫酸硫酸反应，呈反应，呈紫色紫色与与亚硝酸钠和盐酸亚硝酸钠和盐酸反应，呈反应，呈绿色绿色，放置，放置后渐变后渐变黄色黄色体内代谢体内代谢口服吸收迅速口服吸收迅速结合、结合、水解、水解、脱甲基脱甲基合成合成应用应用最强的前列腺素合成酶抑制剂之一最强的前列腺素合成酶抑制剂之一，药效强药效强于阿司匹林和保泰松，主要作为对水杨酸类于阿司匹林和保泰松，主要作为对水杨酸类不耐受、疗效不显著时的替代药，是不耐受、疗效不显著时的替代药，是治疗强治疗强直性脊椎炎的首选药物直性脊椎炎的首选药物，也可用于

18、，也可用于急性痛风急性痛风和和炎症发热炎症发热；具有诱导慢粒白血病（；具有诱导慢粒白血病（CML)CML)细细胞凋亡并抑制其增殖的作用，有望成为胞凋亡并抑制其增殖的作用，有望成为治疗治疗白血病白血病的新药的新药。主要为主要为胃肠副作用，对中枢神经系统和造胃肠副作用，对中枢神经系统和造血系统影响显著血系统影响显著，精神病患者、老年人慎精神病患者、老年人慎用，孕妇、哺乳期妇女、儿童及消化道溃用，孕妇、哺乳期妇女、儿童及消化道溃疡和阿斯匹林过敏者慎用疡和阿斯匹林过敏者慎用。副作用副作用不是对抗不是对抗5-5-羟色胺羟色胺而是抑制而是抑制ProstaglandinsProstaglandins的生物合

19、成的生物合成作用机理作用机理 比吲哚美辛不良反应少，比吲哚美辛不良反应少，临床用于治疗风湿和类临床用于治疗风湿和类风湿性关节炎。风湿性关节炎。抗炎活性比吲哚美抗炎活性比吲哚美辛强，毒性较低。辛强，毒性较低。本类药物本类药物舒林酸舒林酸齐多美辛齐多美辛 发现：发现：在研究某些植物生长刺激素时，发在研究某些植物生长刺激素时，发现现吲哚乙酸和萘乙酸等芳基乙酸类化合物吲哚乙酸和萘乙酸等芳基乙酸类化合物具有消炎作用具有消炎作用，在研究芳基烷酸类化合物在研究芳基烷酸类化合物的结构与作用的关系时，发现在的结构与作用的关系时，发现在苯环上增苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增强加疏水性基团可使消炎作用增强。4-

20、4-异丁基苯乙酸异丁基苯乙酸芳基丙酸类芳基丙酸类 化学名：化学名：甲基甲基4 4（2 2甲基丙基）苯乙酸甲基丙基）苯乙酸又名：异丁苯丙酸又名：异丁苯丙酸布洛芬布洛芬 ibuprofenibuprofen 代谢代谢 1 1 2 2合成合成缩水甘油酯反应，缩水甘油酯反应，DarzensDarzens反应反应应用：应用：本品的本品的消炎镇痛消炎镇痛和和解热解热作用均作用均大于阿斯大于阿斯匹林匹林，广泛用于，广泛用于类风湿性关节炎、脊椎炎、风类风湿性关节炎、脊椎炎、风湿性关节、炎红斑狼疮、咽喉炎及上呼吸道感湿性关节、炎红斑狼疮、咽喉炎及上呼吸道感染染等症。等症。注意：注意：本品使用本品使用外消旋体外消

21、旋体，但药理作用来自于，但药理作用来自于S(+)S(+)异构体。在体内，异构体。在体内，R(-)R(-)异构体可以部分转化异构体可以部分转化为为S(+)S(+)异构体。异构体。酮洛芬酮洛芬氟比洛芬氟比洛芬吡洛芬吡洛芬吲哚洛芬吲哚洛芬其他芳基丙酸类药物其他芳基丙酸类药物构效关系构效关系-甲基乙酸侧链以甲基乙酸侧链以S-S-（）（）构型的异构型的异构体消炎作用较强构体消炎作用较强X X以非共平面间以非共平面间位的位的F F、ClCl取代取代活性较好活性较好对位可以对位可以是是烷基烷基、芳基、脂芳基、脂环环等等名称：名称：（）（）甲基甲基6 6甲氧基奈乙酸甲氧基奈乙酸萘普生萘普生 naproxenn

22、aproxen123456代谢代谢葡萄糖醛酸结合葡萄糖醛酸结合甘氨酸结合甘氨酸结合去甲基产物去甲基产物酚羟基葡萄糖醛酚羟基葡萄糖醛酸结合酸结合酚羟基硫酸结合酚羟基硫酸结合临床用其临床用其S S（+）异构体）异构体本品适用于本品适用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊椎炎及急性痛风强直性脊椎炎及急性痛风等疾病。等疾病。应用应用奈丁美酮奈丁美酮代谢代谢前药前药非酸性非甾体抗炎药非酸性非甾体抗炎药胃肠道刺激作用很小胃肠道刺激作用很小双氯芬酸钠双氯芬酸钠 diclofenacdiclofenac sodium sodium名称：名称：2 2（2 2，6 6二氯苯基氨基

23、）苯乙酸钠二氯苯基氨基）苯乙酸钠苯乙酸类苯乙酸类作用机制作用机制抑制抑制环氧花生四烯酸环氧花生四烯酸环氧酶系统环氧酶系统，导致前导致前列腺素和血小板生成的减少列腺素和血小板生成的减少抑制抑制脂氧酶脂氧酶，从而，从而抑制白三烯的生成抑制白三烯的生成抑制抑制花生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸花生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸的再摄入的再摄入抗炎、镇痛、解热作用很强抗炎、镇痛、解热作用很强。具有具有不良反应少不良反应少、剂量小剂量小、个体差异性小个体差异性小等等优点。优点。临床主要用于临床主要用于类风湿性关节炎类风湿性关节炎、神经炎神经炎、癌癌症症和和术后疼痛及各种原因引起的发热术后疼痛及各种原因引起的

24、发热。作用作用吡罗昔康吡罗昔康 piroxicampiroxicam1 1，2-2-苯并噻嗪类（昔康类）苯并噻嗪类（昔康类）名称：名称：2-2-甲基甲基-4-4-羟基羟基-N-(2-N-(2-吡啶基吡啶基)-2)-2H H-1,2-1,2-苯并噻嗪苯并噻嗪-3-3-甲酰胺甲酰胺-1,1-1,1-二氧化物二氧化物1 12 23 34 45 58 8性质性质显酸性显酸性消炎活性与吲哚美辛相当消炎活性与吲哚美辛相当，镇痛作用比吲，镇痛作用比吲哚美辛弱，用于治疗风湿性及类风湿性关哚美辛弱，用于治疗风湿性及类风湿性关节炎，节炎，半衰期长半衰期长，一天服药一次即可一天服药一次即可。代谢代谢体内代谢主要生成

25、体内代谢主要生成吡啶环羟基化吡啶环羟基化产物，产物，所所有代谢产物失活有代谢产物失活。作用作用舒多昔康舒多昔康伊索昔康伊索昔康替诺昔康替诺昔康美洛昔康美洛昔康本类药物本类药物R R1 1为甲基时活性最强，为甲基时活性最强，R R可以是芳环或芳杂环。可以是芳环或芳杂环。此类药物一般显酸性，芳杂环取代时的酸性更强。此类药物一般显酸性，芳杂环取代时的酸性更强。构效关系构效关系COXCOX的两种亚型的两种亚型 原生型的原生型的COX-1COX-1：存在于正常组织，在保护胃肠：存在于正常组织，在保护胃肠粘膜细胞、维持血小板及肾正常功能方面具有重粘膜细胞、维持血小板及肾正常功能方面具有重要作用。要作用。诱

26、生型的诱生型的COX-2COX-2：主要存在于炎症组织，其表达：主要存在于炎症组织，其表达可被白介素可被白介素-1-1、内毒素、肿瘤坏死因子等诱导。、内毒素、肿瘤坏死因子等诱导。COX-2COX-2选择性抑制剂选择性抑制剂抗炎活性与抑制抗炎活性与抑制COX-2COX-2有关有关胃肠副作用与抑制胃肠副作用与抑制COX-1COX-1有关有关19911991年年 解维林博士解维林博士赛来西布赛来西布 CelebrexCelebrex名称：名称：4-5-(4-4-5-(4-甲基苯基甲基苯基)-3-)-3-三氟甲基三氟甲基-1 1H H-吡咯吡咯-1-1-基基 苯磺酰胺苯磺酰胺19991999年上市，对

27、年上市，对COX-2COX-2和和COX-1COX-1的的ICIC5050值值分别为分别为0.040.04 MM和和15.015.0 MM，口服给药有很口服给药有很强的抗炎活性强的抗炎活性，临床用于治疗临床用于治疗急性或慢性期急性或慢性期骨关节炎骨关节炎和和类风湿性关节炎类风湿性关节炎。副作用：副作用：影响心血管功能影响心血管功能罗非昔布（罗非昔布（vioxxvioxx，万络），万络）本本 章章 小小 结结q掌握掌握本类药物本类药物的的作用机制；作用机制；q掌握掌握解热镇痛药解热镇痛药和和非甾体抗炎药非甾体抗炎药的的分类；分类；q掌握掌握阿司匹林、扑热息痛阿司匹林、扑热息痛的的结构、性质、杂质检结构、性质、杂质检查、代谢、合成查、代谢、合成等等；q掌握掌握布洛芬、吲哚美辛、吡罗昔康布洛芬、吲哚美辛、吡罗昔康的的结构、性质、结构、性质、合成、代谢、构效关系合成、代谢、构效关系等等；q熟悉熟悉保泰松保泰松、羟步宗羟步宗、甲芬那酸甲芬那酸、萘普生、双氯萘普生、双氯芬酸钠、塞来昔布芬酸钠、塞来昔布等药物等药物；q了解了解本类药物本类药物的的发展发展。