第一章-生物药物概述课件.ppt

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1、生物制药工艺学制药工程 第一章第一章 生物药物概述生物药物概述 第一节第一节 生物药物与生物制药工艺学生物药物与生物制药工艺学一、生物药物的概念一、生物药物的概念 化化学学药药物物、生生物物药药物物与与中中草草药药是人类防病、治病的三大药源。生物药物（生物药物（biopharmaceutics）是利用生生物物体体、生生物物组组织织、细细胞胞或或其其成成分分，综合应用生物学与医学、生物化学与分子生物学、微生物学与免疫学、物理化学与工程学和药学的原原理理与与方方法法加工制造而成的一大类用于预预防防、诊诊断断、治治疗疗和康复保健和康复保健的制品的制品。广义的生物药物广义的生物药物 包括以动动物物、植

2、植物物、微微生生物物和和海海洋洋生生物物为原料制取的各种天天然然生生物物活活性性物物质质及及其其人人工工合合成成或或半半合合成成的的天天然然物物质质类类似似物物，也包括应用生生物物工工程程技技术术（基因工程、细胞工程、酶工程与发酵工程）制造生产的新新生生物技术药物物技术药物（new biotech drug）。随着基基因因工工程程药药物物、基基因因药药物物和和单单克克隆隆抗抗体体的快速发展，生物药物已获得极大的扩充。现代生物药物现代生物药物已形成了四大类型四大类型：基基因因重重组组多多肽肽、蛋蛋白白类类治治疗疗剂剂，即应用重组DNA技术（包括基因工程技术和蛋白质工程技术）制造的重组多多肽肽、蛋

3、蛋白白质质类类药药物物和疫疫苗苗、单单克克隆隆抗抗体体与细胞因子细胞因子等。基基因因药药物物，即以基因物质（DNA或RNA）为基础，研究而成的基基因因治治疗疗剂剂、基基因因疫疫苗苗、反反义义药药物物和核酶和核酶等。天天然然生生物物药药物物，即来自动物、植物、微生物和海 洋 生 物 的 天 然 产 物，包 括 天 然 生 化 药 物（biochemical medicine）、微生物药物（microbial medicine）、海洋药物（marine medicine）。合合成成与与部部分分合合成成的的生生物物药药物物，以天然生物药物为分分子子母母体体，经化化学学或或生生物物学学方方法法修修饰饰

4、改改构构合成的生物药物。生物制品（生物制品（biologics）一般指的是用微生物（包括细菌、噬菌体、立克微生物（包括细菌、噬菌体、立克次体、病毒等）、微生物代谢产物、动物毒素、人或次体、病毒等）、微生物代谢产物、动物毒素、人或动物的血液或组织动物的血液或组织等加工制成的预防、治疗和诊断预防、治疗和诊断特定传染病或其他有关疾病的免疫制剂免疫制剂，主要指菌苗、疫苗、毒素、应变原与血液制品等。我国新生物制品审批办法对生物制品定义如下：生生物物制制品品 是应应用用普普通通的的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微微生生物物、细细胞胞及及各各种种动动物物和和人人源源的的组组织织

5、和和液液体体等生生物物材材料料制备的，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品预防、治疗和诊断的药品。据此，在我国除了合合成成或或部部分分合合成成的生物药物外，其余三类生物药物基本上都归属于新生物制品都归属于新生物制品。二、生物制药工业的历史与现状二、生物制药工业的历史与现状 世世界界制制药药工工业业仅仅有有70多多年年历历史史，工工业业规规模模的的药药品品生生产始于产始于1930年之后年之后。依照生生物物制制药药工工业业发展的技技术术特特征征，生物制药工业的发展过程大致可划分为3个阶段：1、传统生物制药发展阶段、传统生物制药发展阶段 传统生物制药技术历史悠久。公元4世纪，葛洪葛洪所著的肘后备急方。

6、孙思邈（公元孙思邈（公元581682年）首用羊肝（富含维生素年）首用羊肝（富含维生素A）治疗）治疗“雀目雀目”；神农神农最早应用最早应用生物材料制成天然产品生物材料制成天然产品用作治疗剂用作治疗剂；11世纪世纪沈括沈括所著的所著的沈存中良方沈存中良方。明明代代李李时时珍珍本本草草纲纲目目收收载载药药物物1892种种，书中还记载了人药的人体代谢物、分泌物及排泄物代谢物、分泌物及排泄物等。20世纪30年代后，许多微生物发发酵酵产产品品开开始始进进入入医医疗领域。疗领域。早期的早期的生物制药生物制药多以多以动物脏器为原料动物脏器为原料进行加工制造，进行加工制造，其有效成分也不明确，多为其有效成分也不

7、明确，多为粗制剂粗制剂，曾有曾有脏器制剂之脏器制剂之称称。到了上世纪上世纪20年代年代，对动物脏器的有效成分有效成分才逐渐有所了解，有关蛋白质和酶蛋白质和酶的分离纯化技术分离纯化技术，开始应用于制药工业领域。促使生物制药步入了工业化时代。2、近代生物制药发展阶段、近代生物制药发展阶段 20世纪40年代初，1947年美国与英国合作开发成功青青霉霉素素，微生物制药工业快速步入了发发酵酵工工程程技技术术新新阶阶段段，在菌菌种种选选育育、培培养养、诱诱变变、深深层层多多级级发发酵酵技技术术，提提炼炼技技术术及其设备等方面都取得了巨大发展，促进发发酵工程技术酵工程技术成为近代生物制药工业的基础技术基础技

8、术。随后又发展了一系列发酵新技术，如灭灭菌菌技技术术、发发酵控制技术、补料技术酵控制技术、补料技术等。20世世纪纪5060年年代代，抗抗生生素素工工业业、氨氨基基酸酸工工业业、酶酶制剂工业在近代生物制药工业中已居重要地位。制剂工业在近代生物制药工业中已居重要地位。20世世纪纪60年年代代后后，生生物物分分离离工工程程技技术术与与设设备备在生物制药工业中广泛获得应用，离离子子交交换换技技术术、凝凝胶胶层层析析技技术术、膜膜分分离离技技术术、亲亲和和层层析析技技术术、细细胞胞培培养养与与组组织织工工程程技技术术及其相相关关设设备备为近代生物制药工业的发展提供了强有力的技术支撑。许多结结构构明明确确

9、、疗疗效效独独特特的生物药物迅速占领市场。我国民间早有种牛痘预防天花的实践。1796年英国医生琴琴纳纳发明了预防天花的牛牛痘痘疫疫苗苗，从而保护了人类免受天花病毒的侵害。随着病病毒毒培培养养技技术术的发展，疫苗种类日益增多，制造工艺日新月异。在20世世纪纪30年年代代中中期期建立了小小鼠鼠和和鸡鸡胚胚培培养养病病毒毒的方法。20世世纪纪50年年代代，在离离体体细细胞胞培培养养物物中繁繁殖殖病病毒毒的的技技术术取得突破，在贯彻以“预防为主”的医疗保健体系中预预防防性性生生物物制制品品（包括传染性疾病疫苗和非传染性疾病疫苗如肿瘤疫苗、风湿性关节炎疫苗等）已成为现代生物制药工业现代生物制药工业的重要

10、发展领域。3、现代生物制药发展阶段、现代生物制药发展阶段 1953年年Watson和和Crick提出了DNA的双螺旋结构，1966年年人们破译了DNA三三联联体体密密码码随之证明了遗遗传传的中心法则的中心法则，1973年Boy和Chen建立了体外重组体外重组DNA方法方法。从而形成了一个以基基因因工工程程为为主主导导，包包括括现现代代细细胞胞工工程程、发发酵酵工工程程、酶酶工工程程和和组组织织工工程程为技术基础的现现代生物制药工业代生物制药工业新领域。全球生物技术药物年销售额已达350亿亿400亿亿美美元元。已有生物制药企业2000多家，美国已上市生物技术药物150多多个个。己有723种种生生

11、物物技技术术药药物物正在通过FDA审批（包括I期临床期临床和FDA评估评估）。第第一一代代重重组组药药物物是其结结构构与与天天然然产产物物完全一致的药物，第第二二代代生生物物技技术术药药物物是应用蛋蛋白白质质工工程程技技术术制造的天然界不存在天然界不存在的新的重组药物新的重组药物。我国已有生物制药企业270多家，已生生产产21个个品品种种，年产值近近200亿元亿元。目前我国的生生物物技技术术药药物物研究开发已开始步入自自主主创创新新的的时时期期，并以“生生物物技技术术药药物物和和疫疫苗苗”作为发展重点。各国制药公司正在加强研研究究新新型型的的生生物物技技术术药物，用于新的适应症和开辟新市场，生

12、物制药工业已进入自主创新自主创新 全面现代化全面现代化的新时期。三、生物制药工艺学的性质与任务三、生物制药工艺学的性质与任务 生生物物制制药药工工艺艺学学 是从事各种生物药物的研研究究、生生产和制剂产和制剂的综合应用技术科学。其研研究究内内容容包括生化制药工艺、微生物制药工艺、生物技术制药工艺、生物制品制造与相相关关的的生生物物医医药药产产品品的生产工艺，同时还讨论各类生物药物的来来源源、结结构构、性性质质、制制造造原原理理、工工艺艺过过程程、生生产产技技术术操操作作和和质量控制质量控制。所以生物制药工艺学是一门生生命命科科学学和和工工程程技技术术理理论与实践论与实践紧密结合的崭新的综合性制药

13、工程学科综合性制药工程学科。生化制药生化制药 是运用生物化学的理理论论、方方法法、技技术术与研究成果，从生生物物体体（包包括括动动物物、植植物物、微微生生物物和和海海洋洋生生物物）分分离离、纯纯化化得到的一些重要生理活性物质，经药药效效学学和和毒毒理理学学研研究究证证明明对于疾病的防治是安全有效的一大类药物。如氨基酸、多肽、蛋白质、酶、辅酶、维生素、激素、糖类、脂类、核酸、核苷酸及其衍生物等。这些物质都是维维持持生生命命正正常常活活动动所必需的。其中大多数物质的分分子子量量都都比比较较大大，组组成成和和结结构构都比较复杂，有的还具有严格空间构象严格空间构象。所以生化药物生化药物的内在质量（药理

14、活性）的优势质量（药理活性）的优势既决定于制品的组成制品的组成及其有效成分的纯度有效成分的纯度，也取决于其特定的三维结构三维结构的完整性。为了确保制品的有效性有效性，在研制过程中，需要具有坚实的理论基础知识和严格的操作技术，才能对有有效物质的结构、性质效物质的结构、性质与影响生物活性的因素影响生物活性的因素有深入的了解，进而才能设计出合理的制造工艺合理的制造工艺，选用高效、可靠的分离纯化方法分离纯化方法，创制符合药物质控标准药物质控标准、适用于临床需要临床需要、生产和贮藏运输生产和贮藏运输又比较方便的合理剂型合理剂型。海洋生物制药海洋生物制药 是快速发展的生物制药新领域，是以海海洋洋生生物物活

15、活性性物物质质为为原原料料应用制药工程技术加工制造的新新型型生生物物药药物物。它是重重点点研研究究海洋生物药物的资源、分布、形态、鉴别、采集加工、活性成分的药药效效药药理理研研究究及制剂和临床应用的综合性学科综合性学科。现已从海洋生物中分分离离和和鉴鉴定定上上万万种种活活性性物物质质，其中许多具有增强人人体体免免疫疫功功能能和和免免疫疫抑抑制制作作用用，还有具有强强心心作作用用、抗病毒、抗肿瘤、抗凝、降血脂、降血压、抗菌、抗炎、益智和防治老年痴呆等药理活性的新型化合物新型化合物。微生物制药微生物制药 是以发发酵酵工工程程技技术术为基础，通过纯纯培培养养与大规模工业发酵生产微生物在其生命活动中产

16、生的生生理理活活性性物物质质（包括初初级级代代谢谢产产物物、次次级级代代谢谢产产物物和和衍衍生生物物），主要有受体拮拮抗抗剂剂，抗氧化剂，抗菌、抗肿瘤作用的抗生素，酶酶抑抑制制剂剂，免免疫疫调调节节剂剂以及氨基酸、维生素、核苷酸、微生物酶制剂等。微生物菌菌种种的的选选育育，工工业业发发酵酵与发酵产物的提提炼炼技技术和质量控制术和质量控制等，是微生物制药过程的关键技术关键技术。生物技术制药生物技术制药 生物技术制药生物技术制药是运用现代生物技术现代生物技术（包括基因工程、细胞工程 酶工程与发酵工程），尤其是重组重组DNA技术和单克隆抗体技术技术和单克隆抗体技术，生产多肽、蛋白质、激素和酶类药物以

17、及疫苗，单抗和细胞因子类药物等。基因工程技术、蛋白质工程技术 动植物细胞大规模培养技术以及单克隆抗体技术与现代制药工程现代制药工程的理理论与技术论与技术是生物技术制药的关键研究内容生物技术制药的关键研究内容。生物技术药物新品种、新工艺与产品的质量控制新品种、新工艺与产品的质量控制研究研究是生物技术制药生物技术制药快速发展的领域。第二节第二节 生物药物的特性、分类与用途生物药物的特性、分类与用途 生生物物体体是有组织的统统一一整整体体，生物体的组成物质及其在体内进行的一连串代谢过程都是相相互互联联系系、相相互互制约制约的。所谓疾疾病病主要是机体受到病原体的侵袭或内外环境的改变而使代代谢谢失失常常

18、，导致起调控作用的酶酶、激激素素、核核酸酸、细细胞胞因因子子和和各各种种活活性性蛋蛋白白质质等生物活性物质自自身或环境发生障碍身或环境发生障碍。如酶催化作用的失失控控；激素分泌紊紊乱乱；或免疫功能下降下降；或基因表达调控失灵基因表达调控失灵等。正正常常机机体体在生命活动中之所以能不断战胜疾病，保持健康状态，就在于生物体内部具有调调节节、控控制制和战战胜各种疾病胜各种疾病的物质基础和生理功能物质基础和生理功能。维持正常代谢的各种生物活性物质应是人类长长期期进进化化和和自自然然选选择择的合理结果，人们还可根据其构构效效关关系系进行结构的修修饰饰和和改改造造使之能更更有有效效、更更专专一一、更更合合

19、理理地为机体所接受。在机体需要时（如生病时），立用这些活性物质作为药物来补补充充、调调整整、增增强强、抑抑制制、替替换换或或纠纠正正人体的代谢失调代谢失调，势必比较有效和合理。生生物物药药物物就是根据生物体的这些特点，以多种技术手段从生物材料生物材料中制得的相关药物相关药物。、生物药物的特性、生物药物的特性1、药理学特性、药理学特性（1）药药理理活活性性高高。生物药物是体体内内原原先先存存在在的的生生理理活活性性物物质质，以生物分离工程技术从大量生物材料精制而成，因此具有高效的药理活性高效的药理活性。（2）治治疗疗的的针针对对性性强强，治疗的生生理理、生生化化机机制制合合理理，疗效可靠疗效可靠

20、。（3）毒毒副副作作用用较较少少，营营养养价价值值高高。生物药物的组成单元多为机体的重重要要营营养养素素。其化学组成更接近人体的正正常常生生理理物物质质，进入体内后更易为机体吸吸收收、利利用用和参参与与人人体体的的正正常常代代谢谢与与调调节节，所以生物药物对人体毒副作用一般较少，而且还具有一定的营养作用营养作用。（4）生理副作用常有发生）生理副作用常有发生。生物药物来自生生物物材材料料，不不同同生生物物或或相相同同生生物物的的不不同同个个体体，所含的生生物物活活性性物物质质结构上常有很很大大差差异异，尤其是分子量较大的蛋白质类药物更为突出，这种差异在临床使用时常会表现出免免疫疫原原性性反反应应

21、和和过过敏敏反反应应等。另外，生物药物在机体内的原有生理活性一般受到机体的调调控控平平衡衡，当用这些活性物质作为治疗药物时，常常使用大大超超过过正正常常生生理理浓浓度度的剂量，致使其超超过过了了体体内内的的生生理理平平衡衡调调节节以以至至发发生生副副作作用用，如发发热热等等症症状状。2、理化特性、理化特性（1）生生物物材材料料中中的的有有效效物物质质含含量量低低，杂杂质质种种类类多多且且含量相对较高含量相对较高。分离纯化分离纯化工艺很复杂。（2）生生物物活活性性物物质质组组成成结结构构复复杂杂、稳稳定定性性差差。生物药物多数为生生物物大大分分子子。它们的组组成成结结构构复复杂杂，并且有严严格格

22、空空间间构构象象和和特特定定活活性性中中心心，以维持其特定的生生理功能理功能，一旦遭到破坏，就失去生物活性生物活性。引起活活性性破破坏坏的因素有生生物物性性因因素素，如被自自身身酶酶的的水水解解；理理化化因因素素，如温温度度、压压力力、pH、重重金金属属、光照及强烈机械搅拌光照及强烈机械搅拌等。（3）生生物物材材料料易易染染菌菌，腐腐败败。生物原料及产品均为高高营营养养物物质质，极易染染菌菌腐腐败败使有效物质分解破坏，产生有有毒毒物物质质、热热原原或或致致敏敏物物质质和和降降压压物物质质等。因此生物材料的选择要新新鲜鲜无无污污染染，及时低低温温冻冻存存。生产操作过程，对于低低温温、无无菌菌操操

23、作作要求严格，为确保产品的质量，就要从原原料料制制造造、工工艺艺过过程程、制制剂剂、贮贮存存、运输运输和使用多个环节严加控制。（4）生生物物药药物物制制剂剂的的特特殊殊要要求求。生物药物易易受受消消化化道道的的酸酸碱碱环环境境和和水水解解酶酶的破坏，常常以注射给药，因此对制剂的均一性、安全性和有效性均一性、安全性和有效性都有严格要求。为保证制品的质量，必须有严格的制造管理要求，即优优质质产产品品规规范范（good manufacturing practice），简简称称GMP质质量量管管理理要要求求，并对制品的有有效效期期、贮贮存存期、贮存条件和使用方法期、贮存条件和使用方法做出明确规定。生物

24、药物是具有特特殊殊生生理理功功能能的生物活性物质，因此对其有有效效成成分分的的检检测测，不仅要有理理化化检检验验指指标标，而且要根据制品的特特异异生生理理效效应应或或专专一一生生化化反反应应拟定生物活性检测方法生物活性检测方法。通常采用一个国国际际上上法法定定的的标标准准品品或按严严格格方方法法制备的参照品制备的参照品作为测定时的参考标准测定时的参考标准。生物药物标标准准品品在国际上有统统一一规规定定的的制制法法与与规规格格，依照这样拟定的制法和规定各国药药品品鉴鉴定定机机构构就可以复制成相应的副品复制成相应的副品，供有关生产单位使用。有关国际专业组织曾公公布布和和制制定定了一些主要激素类药物

25、的标准。鉴于生物药物多数是生生物物活活性性物物质质，其化化学学性性质质与与生生物物学学性性质质都都很很不不稳稳定定，在生产过程中又易受到微微生物污染生物污染。从其他生物体制取的生物药物对人体往往是异异源源物物质质，一些生物还具有种种族族特特异异性性，在长长期期毒毒性性研究中，很可能诱导免疫反应诱导免疫反应。有时对某某些些生生物物药药物物尚缺少合合适适的的分分析析方方法法，还有些生物药物很可能不需要进行致致癌癌试试验验和和依依赖赖性性试试验验等，因此对于生物药物的均均一一性性、有有效效性性、安安全全性性和和稳定性稳定性等都有严格的要求。其制制造造规规程程和和质质量量标标准准的的制制定定也就与一般

26、化学药物有较多不同。根据国家食品药品监督管理局制定发布的新药审批办法规定：“新药系指我国未生产过的药品。已生产药品改改变变剂剂型型，改改变变给给药药途途径径，增增加加新新的的适适应应症或制成的复方制剂症或制成的复方制剂，亦按新药管理新药管理。“新药的研究内容应包括制制备备工工艺艺、理理化化性性质质、纯纯度度及及检检验验方方法法、处处方方筛筛选选、剂剂型型、稳稳定定性性、质质量量标标准准、药药理理、毒毒理理、动动物物药药代代动动力力学学研研究究等，并提出药品质质量量标标准准草草案案，同时强调注注射射用用生生物物药药物物还应进行热热原原、异性蛋白及过敏试验异性蛋白及过敏试验。对新生物制品新生物制品

27、的临床前研究临床前研究内容包括：生产用菌菌毒毒种种、细细胞胞株株、生生物物组组织织、生生产产工工艺艺和和产产品品质质量量标标准准、检定方法、保存条件、稳定性以及与制品安全性、有效性有关的免免疫疫学学、药药理理学学、毒毒理理学学、药药代代动动力力学学等，并根据研究结果提出制制造造检检定定规规程程和和产品使用说明书产品使用说明书（草案）。二、生物药物的分类二、生物药物的分类 生生物物药药物物可以按药物的化化学学本本质质和和化化学学特特性性分类，也可以按其来来源源和和制制造造方方法法分类，还可以按其生生理理功功能和临床用途能和临床用途分类。通常是将三者结合进行综合分类。现现代代生生物物药药物物可分为

28、4大类：（一）基因工程药物（一）基因工程药物 应用基基因因工工程程和和蛋蛋白白质质工工程程技技术术制造的重重组组活活性性多多肽肽、蛋蛋白白质质及及其其修修饰饰物物，如治疗性多肽、蛋白质、激素、酶、抗体、细胞因子、疫苗、连接蛋白、融合蛋白、可溶性受体等。1、细胞因子干扰素类、细胞因子干扰素类 2、细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子、细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子3、造血系统生长因子类、造血系统生长因子类 这类药物主要用于促促进进造造血血系系统统，增加白白细细胞胞、红红细细胞胞和和血血小小板板，主要品种有粒细胞集落刺激因子（G CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（MCSF）、巨噬细胞粒细胞集落刺激因子（G

29、MCSF）、促红细胞生成素（EPO）、促血小板生成素（TPO）以及干细胞生长因子（SCF）等。4、生长因子类、生长因子类 这类药物主要用于促进细细胞胞生生长长、组组织织再再生生和和创创伤伤治疗治疗。5、重组多肽与蛋白质类激素、重组多肽与蛋白质类激素6、心血管病治疗剂与酶制剂、心血管病治疗剂与酶制剂 这类药物主要用于心心血血管管疾疾病病和和抗抗肿肿瘤瘤治疗。主要品种有因子、水蛭素、tpA、rtpA、尿激酶、链激酶、葡激酶、天冬酰胺酶、超氧化物歧化酶、葡萄糖脑苷酶及DNase等。7、重组疫苗与单抗制品、重组疫苗与单抗制品 重重组组疫疫苗苗有重组乙肝表面抗原疫苗（酵母）、乙肝基因疫苗（重组乙肝表面抗

30、原疫苗、CHO细胞）、AIDS疫苗、流感疫苗、痢疾疫苗和肿瘤疫苗等。（二）基因药物（二）基因药物 这类药物是以基基因因物物质质（RNA或或DNA及及其其衍衍生生物物）作作为为治治疗疗的的物物质质基基础础，包括基基因因治治疗疗用的重重组组目目的的DNA片片段段、重重组组疫疫苗苗、反反义义药药物物和和核核酶酶等。基因治疗除用于遗传病治疗外，已扩展到用于治疗肿瘤、艾滋病、囊性纤维变性、糖尿病和心血管疾病等。FDA已批准500多多个个基基因因治治疗疗方方案案进入临床试验。反反义义药药物物是以人工合成的l0几十个反义寡核苷酸序列与模板DNA或mRNA互补形成稳稳定定的的双双链链结结构构，抑抑制制靶靶基基

31、因因的的转转录录和和mRNA的的翻翻译译，从而起到抗抗肿肿瘤瘤和和抗病毒抗病毒作用。反义药物还用于心心血血管管疾疾病病、代代谢谢障障碍碍与与免免疫疫系系统统及细胞黏附系统及细胞黏附系统的疾病治疗。（三）天然生物药物（三）天然生物药物 尽管有一些天天然然活活性性物物质质已可以用化学合成法生产，但仍然有许多生物药物还会从生生物物材材料料提提取取、纯纯化化获获得得或或用用生生物物转转化化法法制制取取，同时来自天然活性物质的生物药物常常是创创制制新新药药的有有效效先先导导物物，因此从动动物物、植植物物、微微生生物物和和海海洋洋生生物物中发现、研究、生产的药物仍然是生物制药工业生物制药工业的重要领域。1

32、、微生物药物、微生物药物 微生物药物是一类特异的天然有机化合物，包括微生物的初初级级代代谢谢产产物物、次次级级代代谢谢产产物物和微生物结结构构物物质质，还包括借借助助微微生生物物转转化化产生的用化学方法难以全合成的药物或中间体。药物或中间体。（1）抗抗生生素素类类药药物物 抗生素是生物（微生物、植物、动物）在其生命活动中产生的，具有抗抗感感染染和和抗抗肿肿瘤瘤作用，在低浓度下能选择性地抑制多种生物功能的有机化学物质。还发现有杀杀虫虫、除除草草及及抑抑制制某某些些酶酶类类的的作作用用，有些抗生素还有特特殊殊的的药药理理活活性性，如强强力力霉霉素素有有镇咳作用，新霉素新霉素有降低胆固醇作用。内内酰

33、酰胺胺类类抗抗生生素素。这类抗生素的化学结构含有一个四四元元内内酰酰胺胺环环，有青霉素、头孢菌素和最近发现的一系列抗生素，如呱拉西林、头孢克洛、头孢呱酮、头孢吡肟、头孢拉定等。氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素。此类抗生素结构中有氨氨基基糖糖苷苷，还还含含有有氨氨基基环环醇醇，主要品种有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、春日霉素和有效霉素等。大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素。它们含有一个大大环环内内酯酯作作为为配配糖糖体体，以糖苷键连接13个单糖分子。其中有红霉素、麦迪霉素、柱晶白霉素、克拉霉素、阿齐霉素等。四四环环类类抗抗生生素素。这类抗生素是以氢氢化化骈骈四四苯苯为为母母核核，包括四环素、

34、金霉素、土霉素和二甲氨基四环素等。多多肽肽类类抗抗生生素素。由多种氨基酸经肽键缩合成线线状状、环环状状或或带带侧侧链链的的环环状状多多肽肽类类化化合合物物，其中有多黏菌素、放线菌素和杆菌肽（bacitracin）等。多多烯烯类类抗抗生生素素。结构中含有大大环环内内酯酯而而且且内内酯酯中中有有共共轭轭双双键键，属于这类抗生素有制霉菌素、两性霉素B、万古霉素、球红霉素等。苯苯烃烃基基胺胺类类抗抗生生素素。属于这类抗生素的有氯霉素、甲砜氯霉素等。蒽蒽环环类类抗抗生生素素。属于这类抗生素有氯红霉素、阿霉素、正定霉素等。环环桥桥类类抗抗生生素素。它们含有一个脂脂肪肪链链桥桥经经酰酰胺胺键键与平面的芳香基

35、团的两个不不相相邻邻位位置置相相联联结结的环环桥桥式式化化合物合物，如利福霉素、利福平等。其其他他抗抗生生素素。除上述9类抗生素外均归属其他类抗生素，如磷霉素、创新霉素等。（2）维生素类药物）维生素类药物 由微生物发酵生产的维生素。（3）氨基酸类药物）氨基酸类药物（4）核核苷苷酸酸类类药药物物 用微生物由糖直接发酵制取的核苷酸及其衍生物。（5）酶与辅酶类药物）酶与辅酶类药物 心心血血管管疾疾病病治治疗疗酶酶。如链激酶、双链酶、纳豆激酶与葡激酶。抗肿瘤酶抗肿瘤酶。如L天冬酰胺酶、核糖核酸酶。辅酶类药物辅酶类药物。（6）酶抑制剂）酶抑制剂 由微生物来源的酶抑制剂。（7）免免疫疫调调节节剂剂 有免疫

36、增强作用的免疫调节剂；免疫抑制。（8）受体拮抗剂）受体拮抗剂 受体拮抗剂，它对受体的亲和力大。此外，还可应用微微生生物物转转化化法法生产甾体激素衍生物，如进行羟羟基基与与酮酮基基的的转转化化，以及氢氢化化与与脱脱氢氢反反应应等，属于微生物转化生产的甾体激素如醋酸可的松、氢化可的松、醋酸泼尼松等。2、天然生化药物、天然生化药物 天天然然生生化化药药物物是指从生物体（动物、植物和微生物）中获得的天天然然存存在在的的生生化化活活性性物物质质，其有有效效成成分分和和化化学学本本质质多数比较清楚，通常按其化学本质和药理作用分类命名。（1）氨氨基基酸酸类类药药物物 氨基酸类药物有个个别别氨氨基基酸酸制制剂

37、剂和和复复方方氨氨基基酸酸制制剂剂两类。复方氨基酸注射液由多种结晶氨基酸根据治疗需要按比例配制而成，如有7种氨基酸复方、13种氨基酸复方等，有时还添加高高能能物物质质、维维生生素素、糖糖类类和和电电解解质质，如由复方氨基酸与右旋糖酐或乙烯吡略酮配伍而成的输注液，已成为较好的血浆代用品。（2）多多肽肽和和蛋蛋白白质质类类药药物物 多肽在生物体内浓度很低，但活活性性很很强强，在调调节节生生理理功功能能时起着非常重要的作用，多肽分子量一般较小，多数无无特特定定空空间间构构象象。但某些多肽也有一定构象，只是其构构象象的的坚坚固固性性远不如蛋白质，其特点是构构象象的的浮浮动动性性很很大大，有时甚至在几种

38、构象中进行摆动，或在发发挥挥某某种种生生物物功功能能时时才才呈呈现现某某种种构象。构象。多肽激素多肽激素：垂体多肽激素：垂体多肽激素：甲状腺激素：甲状腺激素：胰岛激素：胰岛激素：消化道激素：消化道激素：蛋蛋白白质质类类药药物物。蛋白质类药物有单单纯纯蛋蛋白白质质与与结结合蛋白合蛋白类（包括糖蛋白、脂蛋白和色蛋白糖蛋白、脂蛋白和色蛋白等）人血浆蛋白质是蛋白类药物的最主要品种。蛋白质激素糖蛋白质类药物。胶原蛋白类。其他类：如硫酸鱼精蛋白、植物凝集素、天花粉蛋白、蓖麻毒蛋白、相思豆蛋白等。（3）酶酶与与辅辅酶酶类类药药物物 已广泛用于疾病的诊断与治疗的药用酶制剂有以下几类。助消化酶类助消化酶类。消炎

39、酶类。消炎酶类。心脑血管疾病治疗酶心脑血管疾病治疗酶。抗肿瘤酶类。抗肿瘤酶类。其他治疗用酶。其他治疗用酶。辅酶类药物。辅酶类药物。（4）核酸及其降解物和衍生物类药物）核酸及其降解物和衍生物类药物核核酸酸。猪、牛肝RNA用于治疗慢性肝炎、肝硬化和改善肝癌症状有一定疗效。免免疫疫RNA（iRNA）是是一一种高度特异性的免疫触发剂。种高度特异性的免疫触发剂。多多聚聚核核苷苷酸酸。调节免疫功能作用，用于抗病毒、抗肿瘤。核核苷苷、核核苷苷酸酸及及其其衍衍生生物物。经人工化学修饰的核苷酸、核苷或其碱基衍生物是有效的核酸抗代谢物，常用于治疗肿瘤和病毒感染。（5）多多糖糖类类药药物物 多糖类药物的来源有动物、

40、植物、微生物和海洋生物，它们在抗抗凝凝、降降血血脂脂、抗抗病病毒毒、抗抗肿肿瘤瘤、增增强强免免疫疫功功能能和和抗抗衰衰老老方面具有较强的药理作用。（6）脂脂类类药药物物 脂类药物包括许多非非水水溶溶性性的的、能能溶溶于有机溶剂于有机溶剂的小分子生理活性物质，主要有：磷脂类。磷脂类。多价不饱和脂肪酸和前列腺素。多价不饱和脂肪酸和前列腺素。胆酸类。胆酸类。固醇类。固醇类。卟啉类。卟啉类。血红素是食品添加剂的着色剂。（7）细胞生长因子与组织制剂）细胞生长因子与组织制剂 细胞生长因子在体内外对对效效应应细细胞胞的的生生长长增增殖殖和和分分化化起起调调节节作作用用。这类物质大多是蛋白质或多肽。许多细胞生

41、长因子在靶细胞上有特特异异性性受受体体。它们是一类分分泌泌性性可可溶溶性性物物质质，仅微量就有明显生物活性，细胞生长因子有细细胞胞生生长长刺刺激激因因子子与与细细胞胞生生长长抑抑制制因因子子两大类。动植物组织，经加工处理制成符合药品标准的有效安全制剂称为组组织织制制剂剂。这类制剂未未经经分分离离纯纯化化，其有效成分不完全清楚，但在治疗上确有一定作用。3、海洋生物药物、海洋生物药物 从海洋生物分分离离纯纯化化的的活活性性物物质质与通过海海洋洋生生物物技技术术制造的海洋生物药物按照其化学结构类型分类主要有多多糖糖类类、聚聚醚醚类类、大大环环内内酯酯、萜萜类类、生生物物碱碱、核核苷苷、多多肽肽、蛋蛋

42、白白质质、酶酶、甾甾醇醇类类、苷苷类类和和不不饱饱和和脂脂肪肪酸酸等，已获得的新新化化合合物物以甾醇最多，其次是萜类，生物碱也有一定比例。（1）多多糖糖类类 来自海洋动物和海洋微生物的多糖具有抗凝血、降血脂、抗病毒、抗肿瘤抗凝血、降血脂、抗病毒、抗肿瘤等作用。（2）聚聚醚醚类类 来自海洋生物的聚醚类（polyethers）化合物多数是生物毒素生物毒素，具有强烈生理活性强烈生理活性。（3）大大环环内内酯酯类类 来自海洋生物的大环内酯类化合物结构特殊，生理活性很强。（4）萜萜类类 萜类（terpenes）是异戊二烯首尾相连的化合物。海藻和海绵中含有的萜类化合物最为丰富。（5）生生物物碱碱类类 来自

43、海洋生物的生物碱常具有特异化学结构和抗肿瘤、抗病毒抗肿瘤、抗病毒活性。（6）多多肽肽和和蛋蛋白白质质类类 海洋环肽类化合物大部分来自海绵，多数具有抗肿瘤作用抗肿瘤作用。河豚毒素。河豚毒素。海蛇毒素。海蛇毒素。海葵毒素。海葵毒素。芋螺毒素芋螺毒素。（7）甾甾醇醇类类 从海洋生物中分离的甾醇多含有不同支链和多羟基的甾醇，具有明显的降降血血脂脂、抗抗菌菌和和抗抗肿肿瘤、抗病毒瘤、抗病毒作用。（8）苷苷类类 海洋苷类多数来自海星、海参和海绵，大多数苷类化合物具有抗抗肿肿瘤瘤、抗抗菌菌、抗抗病病毒毒、强强心心作作用。用。（9）不不饱饱和和脂脂肪肪酸酸 多不饱和脂肪酸，如二十碳四烯酸、二十碳五烯酸（EPA

44、）和二十二碳六烯酸（DHA），广泛用于心心脑脑血血管管疾疾病病，如如用用EPA治治疗疗动脉粥样硬化和脑血栓动脉粥样硬化和脑血栓。（四）医学生物制品（四）医学生物制品 生生物物制制品品有有预预防防用用制制品品、治治疗疗用用制制品品和和诊诊断断用用制制品品。随着生物技术的迅速发展，生物制品在我国已获得极大发展，重重组组药药物物、基基因因药药物物等等生生物物技技术术药药物物以以及及天天然然生生物物药药物物的的多多组组分分制制品品均均属属于于生生物物制制品品范范畴畴，在新药研究与申报时均按新生物制品审批办法要求进行管理。医学生物制品按制造的原原材材料料不不同同，预预防防用用制制品品可分为菌菌苗苗（如卡

45、介苗、霍乱菌苗、百日咳菌苗、鼠疫菌苗等）、疫疫苗苗（如乙肝疫苗、流感疫苗、乙型脑炎疫苗、狂犬疫苗、痘苗、斑疹伤寒疫苗等）及类类毒毒素素（如白喉类毒素、破伤风类毒素）。治治疗疗用用制制品品有特特异异性性治治疗疗用用品品与与非非特特异异性性治治疗疗用品，前者如狂犬病免疫球蛋白，后者如白蛋白。诊诊断断用用制制品品主要指免免疫疫诊诊断断用用品品，如结核菌素、锡克试验毒素及多种诊断用单克隆抗体等。随着生物科学的迅速发展，生物制品 在品种在品种上从原来的疫苗发展到菌苗和类毒素疫苗发展到菌苗和类毒素等，在在性性质质上从减减毒毒活活苗苗发发展展到到灭灭活活疫疫苗苗和和死死菌菌苗苗，并由主动免疫主动免疫制剂发展

46、到抗毒素等被动免疫制剂免疫制剂，在用途在用途上从预防制剂发展到治疗和诊断制剂预防制剂发展到治疗和诊断制剂。多多价价菌菌苗苗是用人工合成法将单单价价菌菌苗苗纯纯化化后，用化化学学方方法法相相互互连连接接起起来来生成具有复复合合免免疫疫功功能能的一类新制品。诊断试剂诊断试剂是生物制品开发中最活跃的领域，许多疾病的诊断诊断、病原体的鉴别鉴别、机体中各种代谢物的分析分析都需要研究各种诊断测试试剂诊断测试试剂。使人类更及时控制病情，更及时地得到正确治疗，更早地恢复健康。三、生物药物的用途三、生物药物的用途 生物药物广泛用作医疗用品，特别在传传染染病病的的预预防防和和某某些些疑疑难难病病的的诊诊断断和和治

47、治疗疗上上起着其他药物所不能替代的独特作用。随着预防医学和保健医学的发展，生物药物正日益渗入到人民生活的各个领域，大大扩大了其应用范围应用范围。（一）作为治疗药物（一）作为治疗药物生物药物按其药理作用药理作用主要有以下几大类：（1）内分泌障碍治疗剂）内分泌障碍治疗剂。（2）维生素类药物）维生素类药物。（3）中枢神经系统药物）中枢神经系统药物。（4）血液和造血系统药物）血液和造血系统药物。（5）呼吸系统药物）呼吸系统药物。（6）心血管系统药物）心血管系统药物。（7）消化系统药物）消化系统药物。（8）抗感染药物）抗感染药物。（9）免疫调节剂）免疫调节剂。（10）抗病毒药物）抗病毒药物 主要有三种作

48、用类型：抑制病毒核酸的合成，抑制病毒合成酶，调节免疫功能。（11）抗肿瘤药物）抗肿瘤药物。（12）抗辐射药物）抗辐射药物。（13）计划生育用药计划生育用药。（14）生物制品类治疗药生物制品类治疗药 如各种人血免免疫疫球球蛋蛋白白（破伤风免疫球蛋白、乙型肝炎免疫球蛋白）、抗抗毒毒素素（精制白喉抗毒素）和抗抗血清血清（蛇毒抗血清）。（二）作为预防药物（二）作为预防药物 以预预防防为为主主的的方方针针是我国医疗卫生工作的一项重要战略。许多疾病，尤其是传染病（如细菌性和病毒性传染病）的预防比治疗更为重要。常见的预防药物有菌菌苗苗、疫疫苗苗、类类毒毒素素及及冠冠心心病病防治药物防治药物（如：改构肝素及多

49、种不饱和脂肪酸）。菌苗菌苗有活菌苗、死菌苗及纯化或组分菌苗。疫疫苗苗也有灭活疫苗（死疫苗）和减毒疫苗（活疫苗）二类。类类毒毒素素是细菌繁殖过程中产生的致致病病毒毒素素，经甲甲醛醛处处理理使使失失去去致致病病作作用用，但保持原有的免免疫疫原原性性的的变变性毒素性毒素。（三）作为诊断药物（三）作为诊断药物 生生物物药药物物用作诊诊断断试试剂剂是其最突出又独特的另一临床用途，绝大部分临床诊断试剂都来自生物药物生物药物。诊诊断断用用药药有有体体内内（注注射射）和和体体外外（试试管管）二二大大使使用用途途径径。诊断用品发展迅速，品种繁多，数可近千，剂型也不断改进，正朝着特特异异、敏敏感感、快快速速、简简

50、便便方向发展。（1）免疫诊断试剂）免疫诊断试剂 利用高高度度特特异异性性和和敏敏感感性性的的抗抗原原抗抗体体反反应应，检测样品中有无相应的抗抗原原或或抗抗体体，可为临床提供疾病诊断依据，主要有诊断抗原和诊断血清。诊断抗原和诊断血清。常见诊断抗原诊断抗原有：细菌类；病毒类；毒素类。诊断血清包括诊断血清包括：细菌类；病毒类；肿瘤类；抗毒素类；激素类；血型及人类白细胞抗原诊断血清（包括抗人五类Ig和K，轻链的诊断血清）；其他类，如转铁蛋白诊断血清。（2）酶诊断试剂）酶诊断试剂 利用酶酶反反应应的的专专一一性性和和快快速速灵灵敏敏的特点，定定量量测测定体液内的某一成分变化定体液内的某一成分变化作为病情