非临床药代动力学课件.ppt

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1、非临床药代动力学研究的非临床药代动力学研究的实验设计与评价实验设计与评价Test design and evaluation of non-clinical pharmacokinetics for new drugs刘刘 昌昌 孝孝天津药物研究院天津药物研究院天津药代动力学与药效动力学省部共建国家重点实验室天津药代动力学与药效动力学省部共建国家重点实验室Development DiscoveryTheory Idea CompoundSafeEffective IND ND Market Drug认识新药发现、开发的风险认识新药发现、开发的风险淘汰过程的残酷性淘汰过程的残酷性 目前新药淘汰的

2、分类目前新药淘汰的分类疗效疗效 （10-20%）毒性毒性 （30-40%）代谢动力学代谢动力学（30-40%）关心关心商业因素商业因素（10%）研究目的研究目的非临床药代动力学研究是通过动物体内、非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示新药在体外和人体外的研究方法，揭示新药在体内的动态变化规律内的动态变化规律获得新药的基本药代动力学参数获得新药的基本药代动力学参数,阐明药阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点特点 在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、物浓

3、度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，和提供药决定或阐明药效或毒性大小的基础，和提供药物对靶器官的效应（药效或毒性）的依据物对靶器官的效应（药效或毒性）的依据 在药物制剂学研究中，药代动力学研究也是在药物制剂学研究中，药代动力学研究也是评价药物制剂特性和质量的重要依据；评价药物制剂特性和质量的重要依据；在药物临床研究中，为设计和优化临床研究在药物临床研究中，为设计和优化临床研究给药方案提供有关信息给药方案提供有关信息 在药物设计研究中，为药物结构改造和设计在药物设计研究中，为药物结构改造和设计提供结构与动力学关系的信息提供结构与动力学关系的信息 研究的六项基研究的

4、六项基 本本 原原 则则非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则：非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则：（一）试验目的明确（一）试验目的明确（二）分析方法可靠（二）分析方法可靠（三）试验设计合理（三）试验设计合理（四）所得参数全面，满足评价要求（四）所得参数全面，满足评价要求（五）对试验结果进行综合分析与评价（五）对试验结果进行综合分析与评价（六）具体问题具体分析（六）具体问题具体分析 试验设计的四点总体要求试验设计的四点总体要求1 1 试验药品试验药品 应应提提供供受受试试药药物物的的名名称称、剂剂型型、批批号号、来源、纯度来源、纯度 保存条件及配制方法保存条件及配制方法 使使用用的的受

5、受试试药药物物及及剂剂型型应应尽尽量量与与药药效效学或毒理学研究使用的一致学或毒理学研究使用的一致 研制单位应提供质检报告研制单位应提供质检报告 2 2 试验动物试验动物 一一般般采采用用成成年年和和健健康康的的动动物物。常常用用动动物物种种属属有有小小鼠鼠、大大鼠鼠、兔兔、豚豚鼠鼠、犬犬、小小型型猪猪和和猴猴等等。选择动物的原则如下选择动物的原则如下:首首选选动动物物：尽尽可可能能与与药药效效学学和和毒毒理理学学研研究究一一致。致。尽尽量量在在清清醒醒状状态态下下试试验验，动动力力学学研研究究最最好好从从同一动物多次采样。同一动物多次采样。创创新新药药应应选选用用两两种种或或两两种种以以上上

6、的的动动物物，其其中中一一种种为为啮啮齿齿类类动动物物；另另一一种种为为非非啮啮齿齿类类动动物物（如如犬犬、小小型型猪猪或或猴猴等等）。其其它它类类型型的的药药物物，可选用一种动物，建议首选非啮齿类动物。可选用一种动物，建议首选非啮齿类动物。经口给药不宜选用兔等食草类动物。经口给药不宜选用兔等食草类动物。3 3 剂量选择剂量选择 动动物物体体内内药药代代动动力力学学研研究究应应设设置置至至少少三三个个剂剂量量组组，其其高高剂剂量量最最好好接接近近最最大大耐耐受受剂剂量量，中中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。主主要要考考察察在在所所试试剂剂量量范

7、范围围内内，药药物物的的体体内内的的动动力力学学过过程程是是属属于于线线性性还还是是非非线线性性，以以所所得得结结果果有有利利于于解解释释药药效效学学和和毒毒理理学学研研究究中中的的发发现现，并为新药的进一步开发和研究提供信息。并为新药的进一步开发和研究提供信息。4 4 给药途径给药途径 所所用用的的给给药药途途径径和和方方式式，应应尽尽可可能能与与临临床床用用药一致。药一致。多种变异性因素影响多种变异性因素影响 评价的科学性评价的科学性Drug and formulation Body acts drug,ADME,pharmacokineticsDrug is distributed in

8、 the bodyDrug acts body,pharmacodynamics,effects,toxicologyGenetics药代动力学的变异性来源药代动力学的变异性来源Subject condition (受试对象的条件受试对象的条件)Baseline,genetic,sexThe act of drug to body (药物对机体的作用药物对机体的作用)Sensitivity,tolerance,feedbackThe act of body on drug (机体对药物的作用机体对药物的作用)Absorption,distribution,metabolism,eliminat

9、ion Process control (实验过程的控制实验过程的控制)Compliance,formulation,coadministration Condition change (条件变化条件变化)animal,model,growth,weather,sex circle Study on Pharmacokinetics(PK)Kinetic change process of a drug（ADME）Absorption Distribution Metabolism Excretion（elimination）Mathematical exposition by mathema

10、tical kinetics model for position in bodyRelationship of Kinetic process and therapy Effect SafetyDirect pharmacotherapy in design dose，use method in clinic apllicationStudy absorptionDistribution,metabolism and eliminationEffect of metabolism on activity and toxicity研研 究究 项项 目目 内内 容容 1 血药浓度血药浓度-时间曲

11、线时间曲线 2 药物的吸收药物的吸收 3 药物的分布药物的分布 4 药物的排泄药物的排泄 5 药物与血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合 6 药物的生物转化药物的生物转化 7 对药物代谢酶活性的影响对药物代谢酶活性的影响 8 药代动力学与毒代动力学药代动力学与毒代动力学 1 血药浓度血药浓度-时间曲线时间曲线 受试动物数受试动物数 以以血血药药浓浓度度-时时间间曲曲线线的的每每个个时时间间点点有有不不少少于于5个个数数据据为为限限计计算算所所需需动动物物数数。最最好好从从同同一一动动物物多多次次取取样样。如如由由多多只只动动物物的的数数据据共共同同构构成成一一条条血血药药浓浓度度-时时间间曲曲线

12、线，应应相相应应增增加加动动物物数数，以以反反映映个个体差异对试验结果的影响。体差异对试验结果的影响。建建议议受受试试动动物物采采用用雌雌雄雄各各半半，如如发发现现动动力力学学存存在在明明显显的的性性别别差差异异，应应增增加加动动物物数数以以便便认认识识试试验验药物的药代动力学的性别差异药物的药代动力学的性别差异。对对于于单单一一性性别别用用药药，可可选选择择与与临临床床用用药药一一致致的的性别。性别。采样点的确定采样点的确定 给药前需要采血作为为空白样品。给药前需要采血作为为空白样品。给药后的一个完整的血药浓度给药后的一个完整的血药浓度-时间曲线，采时间曲线，采样时间点的设计应兼顾药物的吸收

13、相、平衡相样时间点的设计应兼顾药物的吸收相、平衡相（或峰浓度附近）和消除相。（或峰浓度附近）和消除相。一般在吸收相至少需要一般在吸收相至少需要23个采样点，平衡相个采样点，平衡相在峰浓度附近至少需要在峰浓度附近至少需要3个采样点，消除相需要个采样点，消除相需要46个采样点。对于吸收快的药物，应尽量避免个采样点。对于吸收快的药物，应尽量避免第一个点是第一个点是Cmax。整个采样时间至少应持续到整个采样时间至少应持续到35个半衰期，或个半衰期，或持续到血药浓度为持续到血药浓度为Cmax的的1/101/20。为保证最佳采样点，建议在正式试验前，选择为保证最佳采样点，建议在正式试验前，选择23只动物进

14、行预试验。只动物进行预试验。药代动力学参数的估算药代动力学参数的估算 将试验中测得的各受试动物的血药浓度将试验中测得的各受试动物的血药浓度-时间时间数据分别进行药代动力学参数的估算，求得受数据分别进行药代动力学参数的估算，求得受试物的主要药代动力学参数。试物的主要药代动力学参数。静脉注射给药，应提供静脉注射给药，应提供t1/2（消除半衰期）、消除半衰期）、Vd（表观分布容积）、表观分布容积）、AUC（血药浓度血药浓度-时间时间曲线下面积）、曲线下面积）、CL或或CL/f（清除率）等参数值；清除率）等参数值；血管外给药，血管外给药，除提供上述参数外除提供上述参数外,尚应提供尚应提供Cmax和和T

15、max等参数，以反映药物吸收的规律。等参数，以反映药物吸收的规律。提供一些统计矩参数，提供一些统计矩参数，如如:MRT、AUC(0-t)和和AUC(0-)等，对于等，对于描述描述药物药代动力学特征的药物药代动力学特征的描述也有意义。描述也有意义。2 药物的吸收药物的吸收 对对于于经经口口给给药药的的新新药药，应应进进行行整整体体动动物物试试验验，尽尽可可能能同同时时进进行行血血管管内内给给药药的的试试验验，提提供供绝绝对对生物利用度。生物利用度。如如有有必必要要，可可进进行行体体外外吸吸收收模模型型（如如CACO-2细细胞胞模模型型）、在在体体或或离离体体肠肠道道吸吸收收试试验验以以阐阐述述药

16、物吸收特性。药物吸收特性。对对于于其其它它血血管管外外给给药药的的药药物物及及某某些些改改变变剂剂型型的的药药物物，应应根根据据立立题题目目的的，尽尽可可能能提提供供绝绝对对生生物利用度。物利用度。3 药物的分布药物的分布 选选用用大大鼠鼠或或小小鼠鼠做做组组织织分分布布试试验验较较为为方方便便。选选择择一一个个剂剂量量（一一般般有有效效剂剂量量）给给药药后后，至至少少测测定定药药物物在在心心、肝肝、脾脾、肺肺、肾肾、胃胃肠肠道道、生生殖殖腺腺、脑脑、体体脂脂、骨骨骼骼肌肌等等组组织织的的浓浓度度，以以了了解解药药物物在在体体内内的的主主要要分分布组织。布组织。特特别别注注意意药药物物浓浓度度

17、高高、蓄蓄积积时时间间长长的的组组织织和和器器官官，以以及及在在药药效效或或毒毒性性靶靶器器官官的的分分布布（如如对对造造血血系系统统有有影影响响的的药药物物，应应考考察察在在骨骨髓髓的的分分布布）。参参考考血血药药浓浓度度-时时间间曲曲线线的的变变化化趋趋势势，选选择择至至少少3个个时时间间点点分分别别代表吸收相、平衡相和消除相的药物分布。代表吸收相、平衡相和消除相的药物分布。若若某某组组织织的的药药物物浓浓度度较较高高，应应增增加加观观测测点点，进进一一步步研研究究该该组组织织中中药药物物消消除除的的情情况况。每每个个时时间间点点，至至少少应有应有5个动物的数据。个动物的数据。做组织分布试

18、验，必须注意取样的代表性和一做组织分布试验，必须注意取样的代表性和一致性。致性。同位素标记物的组织分布试验，应提供标记药同位素标记物的组织分布试验，应提供标记药物的放化纯度、标记率（比活性）、标记位置、物的放化纯度、标记率（比活性）、标记位置、给药剂量等参数；提供放射性测定所采用的详给药剂量等参数；提供放射性测定所采用的详细方法，如分析仪器、本底计数、计数效率、细方法，如分析仪器、本底计数、计数效率、校正因子、样品制备过程等；提供采用放射性校正因子、样品制备过程等；提供采用放射性示踪生物学试验的详细过程，以及对生物样品示踪生物学试验的详细过程，以及对生物样品测定时对放射性衰变所进行的校正方程等

19、。测定时对放射性衰变所进行的校正方程等。尽可能提供给药后不同时相的整体放射自显影尽可能提供给药后不同时相的整体放射自显影图像。图像。4 药物的排泄药物的排泄尿尿和和粪粪的的药药物物排排泄泄：一一般般采采用用小小鼠鼠或或大大鼠鼠，将将动动物物放放入入代代谢谢笼笼内内，选选定定一一个个有有效效剂剂量量给给药药后后，按按一一定定的的时时间间间间隔隔分分段段收收集集尿尿或或粪粪的的全全部部样样品品，测定药物浓度。测定药物浓度。粪粪样样品品凉凉干干后后称称重重（不不同同动动物物粪粪便便干干湿湿不不同同），按按一一定定比比例例制制成成匀匀浆浆，记记录录总总体体积积，取取部部分分样样品进行药物含量测定。品进

20、行药物含量测定。计计算算药药物物经经此此途途径径排排泄泄的的速速率率及及排排泄泄量量，直直至至收集到的样品测定不到药物为止。收集到的样品测定不到药物为止。每个时间点至少有每个时间点至少有5只动物的试验数据。只动物的试验数据。应应采采取取给给药药前前尿尿及及粪粪样样，并并参参考考预预试试验验的的结结果果，设设计计给给药药后后收收集集样样品品的的时时间间点点，包包括括药药物物从从尿尿或或粪粪中中开开始始排排泄泄、排排泄泄高高峰及排泄基本结束的全过程。峰及排泄基本结束的全过程。胆汁排泄：一般用大鼠在乙醚麻醉下作胆汁排泄：一般用大鼠在乙醚麻醉下作胆管插管引流，待动物清醒后给药，并胆管插管引流，待动物清

21、醒后给药，并以合适的时间间隔分段收集胆汁，进行以合适的时间间隔分段收集胆汁，进行药物测定。药物测定。5 药物与血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合研研究究药药物物与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合试试验验可可采采用用多多种种方方法法，如如平平衡衡透透析析法法、超超过过滤滤法法、分分配平衡法、凝胶过滤法、光谱法等。配平衡法、凝胶过滤法、光谱法等。根根据据药药物物的的理理化化性性质质及及试试验验室室条条件件，可可选选择择使使用用一一种种方方法法进进行行至至少少3个个浓浓度度（包包括有效浓度）的血浆蛋白结合试验括有效浓度）的血浆蛋白结合试验每每个个浓浓度度至至少少重重复复试试验验三三次次，以以了了解解药药物

22、的血浆蛋白结合率是否有浓度依赖性。物的血浆蛋白结合率是否有浓度依赖性。一般情况下，只有游离型药物才能通过脂一般情况下，只有游离型药物才能通过脂膜向组织扩散，被肾小管滤过或被肝脏代膜向组织扩散，被肾小管滤过或被肝脏代谢，因此药物与蛋白的结合会明显影响药谢，因此药物与蛋白的结合会明显影响药物分布与消除的动力学过程并降低药物在物分布与消除的动力学过程并降低药物在靶部位的作用强度。靶部位的作用强度。建议根据药理毒理研究所采用的动物种属，建议根据药理毒理研究所采用的动物种属，进行进行动物与人血浆蛋白结合率比较试验动物与人血浆蛋白结合率比较试验，以预测和解释动物与人在药效和毒性反应以预测和解释动物与人在药

23、效和毒性反应方面的相关性。方面的相关性。6 药物的生物转化药物的生物转化对于新药，尚需了解在体内的生物转化情况，对于新药，尚需了解在体内的生物转化情况，包括转化类型、主要转化途径及其可能涉及的包括转化类型、主要转化途径及其可能涉及的代谢酶。代谢酶。对于对于新的前体药物新的前体药物,除对其代谢途径和主要活除对其代谢途径和主要活性代谢物结构确证外性代谢物结构确证外,尚应对原药和活性代谢尚应对原药和活性代谢物进行系统的药代动力学研究。物进行系统的药代动力学研究。而对主要在体内以代谢消除为主的药物而对主要在体内以代谢消除为主的药物(原形原形药排泄药排泄50%)，生物转化研究则可分为两个阶，生物转化研究

24、则可分为两个阶段：临床前可先采用色谱方法或放射性核素标段：临床前可先采用色谱方法或放射性核素标记方法分析和分离可能存在的代谢产物，并用记方法分析和分离可能存在的代谢产物，并用色谱色谱-质谱联用等方法初步推测其结构。质谱联用等方法初步推测其结构。如果如果II期临床研究提示其在有效性和安期临床研究提示其在有效性和安全性方面有开发前景，在申报生产前进全性方面有开发前景，在申报生产前进一步研究并阐明主要代谢产物的可能代一步研究并阐明主要代谢产物的可能代谢途径、结构及代谢酶。谢途径、结构及代谢酶。当多种迹象提示可能存在有较强活性的当多种迹象提示可能存在有较强活性的代谢产物时，应尽早开展活性代谢产物代谢产

25、物时，应尽早开展活性代谢产物的研究，以确定开展代谢产物动力学试的研究，以确定开展代谢产物动力学试验的必要性。验的必要性。7 对药物代谢酶活性的影响对药物代谢酶活性的影响对于创新药，应观察药物对药物代谢酶，特别对于创新药，应观察药物对药物代谢酶，特别是细胞色素是细胞色素P450同工酶的诱导或抑制作用。同工酶的诱导或抑制作用。在临床前阶段可以用底物法观察对动物和人肝在临床前阶段可以用底物法观察对动物和人肝微粒体微粒体P450酶的抑制作用，比较种属差异。酶的抑制作用，比较种属差异。药物对酶的诱导作用可观察整体动物多次给药药物对酶的诱导作用可观察整体动物多次给药后的肝后的肝P450酶或在药物反复作用后

26、的肝细胞酶或在药物反复作用后的肝细胞（最好是人肝细胞）（最好是人肝细胞）P450酶活性的变化，以了酶活性的变化，以了解该药物是否存在潜在的代谢性相互作用。解该药物是否存在潜在的代谢性相互作用。8 药代动力学与毒代动力学药代动力学与毒代动力学 毒代动力学研究通常结合毒性研究进行，将获毒代动力学研究通常结合毒性研究进行，将获得的药代动力学资料作为毒性研究的组成部分，得的药代动力学资料作为毒性研究的组成部分，以评价全身暴露的结果以评价全身暴露的结果 药代动力学和毒代动力学研究的目的不同，但药代动力学和毒代动力学研究的目的不同，但两者又是相互联系的，其分析方法是相同的，两者又是相互联系的，其分析方法是

27、相同的，技术可以共享或相互借鉴技术可以共享或相互借鉴 最高剂量采用接近动物最大耐受量所得到的动最高剂量采用接近动物最大耐受量所得到的动力学参数，对毒代动力学试验设计有直接的参力学参数，对毒代动力学试验设计有直接的参考价值考价值 药物组织分布研究结果可为评价药物毒药物组织分布研究结果可为评价药物毒性靶器官提供依据性靶器官提供依据 药物与血浆蛋白结合试验的结果也是估药物与血浆蛋白结合试验的结果也是估算血药浓度与毒性反应关系的依据算血药浓度与毒性反应关系的依据毒性反应与血中游离药物毒性反应与血中游离药物-时间曲线下面时间曲线下面积的相关性优于总的药积的相关性优于总的药-时曲线下面积。时曲线下面积。生

28、物转化研究所提供的代谢产物资料有生物转化研究所提供的代谢产物资料有助于判断可能引起毒性反应的成分和毒助于判断可能引起毒性反应的成分和毒代动力学研究应检测的成分代动力学研究应检测的成分 试验设计一般用卫星实验开展毒代动力学研试验设计一般用卫星实验开展毒代动力学研究究 在同一条件研究毒性和毒代问题在同一条件研究毒性和毒代问题 具更好的具更好的可比性可比性 避免单独的毒代研究出现与毒性研究的差异避免单独的毒代研究出现与毒性研究的差异 克服因采样过多影响毒性研究结果克服因采样过多影响毒性研究结果 要求有一定的动物数要求有一定的动物数 国际协调会议（国际协调会议（ICHICH）19941994规范毒代研

29、究制规范毒代研究制定毒代研究指导原则定毒代研究指导原则我国我国SFDASFDA将制定相应指导原则（另发布）将制定相应指导原则（另发布）实验要求在实验要求在GLPGLP规范下进行毒代动力学评价规范下进行毒代动力学评价毒代研究的实验内容（1）一次给药毒性研究毒性研究早期进行由暴露速度和暴露程度预测毒性提供长期毒性实验方案设计的依据解释一次给药的毒性结果毒代研究的实验内容（2）长期毒性实验 （卫星实验）动物选择符合药效要求多剂量设计毒性研究与毒代研究同步设计并实施一天暴露量与最后一次给药的暴露量比较稳态浓度与AUC毒代研究的实验内容（3）组织分布实验 （ICH原则）单剂量分布实验为临床前药物安全评价

30、的基础实验多剂量分布实验必要 器官组织积蓄 组织半衰期长 稳态浓度高 靶器官毒性明显或特异分布毒代研究的实验内容（4）组织分布实验 的针对性选择一定剂量特定动物种属选择给药时间采样一般不低于1周，稳态 测定不长于3周，长半衰期药物不必使药物完全消除特定组织为测定目标毒代研究的实验内容（5）遗传毒性的毒代研究遗传毒性阳性的药物测定体内药物暴露水平测定骨髓浓度测定血药浓度毒代研究的实验内容（6）生殖毒性中的 毒代研究注意动物在妊娠期和授乳期与正常动物的差异重点研究胚胎毒性和对子代的影响采集母体和胎子或新生子测定浓度和暴露量毒代研究的实验内容（7）致癌实验中的 毒代研究（1）用药3 个月的药物必须进

31、行致癌实验 （JAPAN）用药6 个月的药物必须进行致癌实验（USA，EEC，ICH）毒代研究的实验内容（8）致癌实验中的 毒代研究（2）致癌实验中能产生一系列全身毒性在不同阶段测定暴露量（原形或代谢物）有无线性动力学过程毒代研究的实验内容（9）生物技术药物的 毒代研究一般化学药物的毒代研究程序不适用与生物技术药物免疫的介入影响药代和毒代过程动物选择应考虑免疫的介入放射性标记物对结果的误导对毒代研究机构的要求GLP原则指导硬件条件基本与毒性研究相同条件 药代研究的生物分析条件软件条件 GUIDALINE 和 SOP人员条件毒理与药代的结合质量保证体系9 9 关于药物制剂的药代研究关于药物制剂的

32、药代研究 剂型特征、具体制剂所使用的辅料、制备工艺等也是重要剂型特征、具体制剂所使用的辅料、制备工艺等也是重要的影响因素。制剂研究时，必须结合药代动力学研究结果，的影响因素。制剂研究时，必须结合药代动力学研究结果，利用或避开药物的某些性质。利用或避开药物的某些性质。药药物物的的理理化化性性质质包包括括溶溶解解度度、油油水水分分配配系系数数、酸酸碱碱度度、粒粒度度、晶晶型型、渗渗透透性性以以及及药药物物在在胃胃肠肠道道中中的的稳稳定定性性等等，制制剂剂型型因因素素包包括括剂剂型型、辅辅料料和和制制备备工工艺艺以以及及不不同同剂剂型型制制剂剂的的给给药药途途径等。径等。新新的的给给药药系系统统在在

33、不不断断发发展展，如如脂脂质质体体、纳纳米米给给药药系系统统、透透皮皮给给药药系系统统、局局部部定定位位给给药药系系统统、脉脉冲冲给给药药系系统统等等。研研究究者者可可根根据据不不同同的的用用药药需需要要，结结合合药药物物及及其其制制剂剂的的特特点点，制制订订合合理、可行的药代动力学研究方案。理、可行的药代动力学研究方案。对对于于新新的的复复方方制制剂剂，应应通通过过复复方方与与单单药药药药代代动动力力学学的的比比较较，研究其相互作用，以考察组方的合理性。研究其相互作用，以考察组方的合理性。10 关于多次给药的药代研究关于多次给药的药代研究 对对于于临临床床需需长长期期给给药药且且有有蓄蓄积积

34、倾倾向向的的药药物物，应应考考虑虑进进行行多多次次给给药药的的药药代代动动力力学学研究。研究。多多次次给给药药试试验验时时,一一般般可可选选用用一一个个剂剂量量(有有效效剂剂量量)。根根据据单单次次给给药药药药代代试试验验结结果果求求得得的的消消除除半半衰衰期期(t1/2)并并参参考考药药效效学学数数据据,确确定定药药物物剂剂量量、给给药药间间隔隔和和给给药药天天数。数。11 多次给药后的特定组织分布多次给药后的特定组织分布 以以下下情情况况可可考考虑虑进进行行多多次次给给药药后后的的特特定定组组织织的的药物浓度研究：药物浓度研究：1 药药物物/代代谢谢物物在在组组织织中中的的半半衰衰期期明明

35、显显超超过过其其血血浆浆消消除除半半衰衰期期，并并超超过过毒毒性性研研究究给给药药间间隔隔的的两倍；两倍；2 在在短短期期毒毒性性研研究究、单单次次给给药药的的组组织织分分布布研研究究或或其其它它药药理理学学研研究究中中观观察察到到未未预预料料的的，而而且且对对安全性评价有重要意义的组织病理学改变；安全性评价有重要意义的组织病理学改变；3 定位靶向释放的药物。定位靶向释放的药物。12 关于体外药代动力学研究关于体外药代动力学研究一些新的体外药代动力学研究手段也逐渐成熟，一些新的体外药代动力学研究手段也逐渐成熟，如：体外吸收模型（如：体外吸收模型（Caco-2细胞模型）、体外细胞模型）、体外肝系

36、统等。在进行药代动力学研究时，除了体肝系统等。在进行药代动力学研究时，除了体内研究外，还可配合体外研究，如观察动物和内研究外，还可配合体外研究，如观察动物和人肝等组织匀浆、细胞悬液、微粒体或灌流器人肝等组织匀浆、细胞悬液、微粒体或灌流器官对药物的代谢作用。官对药物的代谢作用。体外研究代谢途径和动力学特点比较方便，节体外研究代谢途径和动力学特点比较方便，节省动物，可以获得更多的信息，例如分析代谢省动物，可以获得更多的信息，例如分析代谢模式、代谢酶对药物作用的动力学参数、药物模式、代谢酶对药物作用的动力学参数、药物及其代谢物与蛋白、及其代谢物与蛋白、DNA等靶分子的亲和力等。等靶分子的亲和力等。这

37、些信息对于补充说明体内的研究结果，进一这些信息对于补充说明体内的研究结果，进一步阐明药理和毒理作用机制是有价值的。步阐明药理和毒理作用机制是有价值的。13 关于改变酸根、晶型的药物关于改变酸根、晶型的药物 对对于于改改变变酸酸根根、晶晶型型的的药药物物，应应根根据据药药物物的的特特点点、改改变变的的具具体体情情况况和和立立题题依依据据，考考虑虑是是否否应应进进行行与与改改变变前前药药物物比比较较的的药药代动力学研究代动力学研究 考察其生物利用度的变化。考察其生物利用度的变化。14 关于手性药物的药代研究关于手性药物的药代研究 对对映映异异构构体体具具有有几几乎乎相相同同的的物物理理性性质质（旋

38、旋光光性性除除外外）和和化化学学性性质质（在在手手性性环环境境中中除除外外），通通常常需需要要特特殊殊的的手手性性技技术术对对它它们们进进行行鉴鉴定定、表表征征、分分离离和和测测定定，但但生生物物系系统统常常常常很很容容易易区区分分它们，它们，手手性性可可能能导导致致不不同同的的药药代代动动力力学学性性质质（吸吸收收、分分布布、代代谢谢、排排泄泄），以以及及药药理理学学、毒毒理理学学效效应的量或质的区别。应的量或质的区别。为为评评价价单单一一对对映映体体或或对对映映体体混混合合物物的的药药代代动动力力学学，研研究究者者应应在在药药物物开开发发前前期期，建建立立适适用用于于体体内内样样品品对对映

39、映体体选选择择性性分分析析的的定定量量方方法法，估估计计对对映映体体之之间间相相互互转转化化的的可可能能性性以以及及各各自自的的吸吸收收、分布、代谢和排泄。分布、代谢和排泄。如如果果外外消消旋旋体体已已经经上上市市，研研究究者者希希望望开开发发单单一一对对映映体体，则则应应测测定定该该对对映映体体转转化化为为另另一一对对映映体体的的程程度度是是否否显显著著，以以及及该该对对映映体体单单独独用用药药是是否否与与其其作作为为外外消消旋旋体体组组分分时时的的药药代代动动力力学学性性质质一一致。致。为监测对映异构体在体内的相互转化和处置，为监测对映异构体在体内的相互转化和处置，应获得单一对映体在动物体内的药代动力学曲应获得单一对映体在动物体内的药代动力学曲线，并与其后在临床线，并与其后在临床I期试验中获得的药代动力期试验中获得的药代动力学曲线相比较。学曲线相比较。谢谢 谢谢 各各 位位 我们实验室欢迎合作，热情服务我们实验室欢迎合作，热情服务