现代中药剂型设计与新辅料应用课件.ppt

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1、现代中药剂型设计与新辅料应用现代中药剂型设计与新辅料应用贾晓斌贾晓斌 博士 教授江苏省中医药研究院现代中药重点研究室江苏省现代中药制剂工程技术研究中心 Email:中药现代化面临的挑战中药现代化十年，其出口额下降。中药制剂产品应用现代技术，大量分离富集有效成分/组分（一类和五类），减少了给药剂量，但进入临床后，疗效却不尽人意。中药现代剂型设计所需考虑的问题。新剂型/制剂涉及的新辅料的应用。中药中药中药中药/复方复方复方复方悠久历史悠久历史悠久历史悠久历史临床疗效临床疗效临床疗效临床疗效医学专家验证医学专家验证医学专家验证医学专家验证辩证施治辩证施治辩证施治辩证施治认认认认 可可可可药药药药 物

2、物物物存在问题存在问题存在问题存在问题物质基础物质基础物质基础物质基础剂型设计剂型设计剂型设计剂型设计功能组分功能组分功能组分功能组分有效组分有效组分有效组分有效组分ADME/ADME/ToxTox特性特性特性特性现代中药复方创新制剂现代中药复方创新制剂现代中药复方创新制剂现代中药复方创新制剂提高临床疗效提高临床疗效提高临床疗效提高临床疗效忽忽忽忽 略略略略忽忽忽忽 略略略略中药现代化急需解决的问题一、中药现代剂型设计前需要了解的问题中药的物质基础新思路物质基础的体内ADME特性二、中药新剂型/制剂研究中新辅料的应用一、中药现代剂型设计前需解决的问题一、中药现代剂型设计前需解决的问题中药(复方

3、)物质基础新思路基础研究基础研究物质基础作用机制配伍规律有效组分功能组分功能组分方剂化学不直接起药效作用，但对有效组分具有增溶或辅助功能的成分。方剂药剂学影响有效组分的胃肠道吸收，即通过对中药在ADME各个环节（药物转运载体、药物代谢酶与有效组分发生的相互作用）研究，发现功能组分有可能促进有效组分体内吸收。方剂药效学对复方中其它类组分具有减毒增效的作用 中药中药(复方复方)现代研究的解决方案现代研究的解决方案 中药复方在ADMEADME各个环节（药物转运载体、药物代谢酶与有效组分发生的相互作用）存在着配伍关系，即中药功能组分可能促进有效组分体内吸收，改变其体内药动学行为，而发挥疗效。中药复方现

4、代制剂研究的解决方案中药复方现代制剂研究的解决方案现在中药新剂型的研究虽处于平台期,但已孕育着突破。口服用药是中医药治疗的主要手段。现代医药学研究证明，口服后药物无论产生药效或药理作用或表现出药动学行为都必须先经过胃肠道吸收，而吸收良好的中药制剂才能充分体现传统中药的治疗价值。因此，中药的吸收、分布、代谢和排泄研究（ADME）是中药现代剂型研究过程中不可回避的一个基本的和重要的科学问题。中药中药/复方组分复方组分 ADME研究研究 方中组分方中组分PK 组分组分 ADME特性特性 中药成分中药成分/组分组分 ADME特性与效应关系特性与效应关系 现代中药创新药物现代中药创新药物 现代中药处方与

5、剂型设计现代中药处方与剂型设计 现代化学、物理学、药学、生物学及分子生物学的理论和技术提供了可靠的支撑。运用多学科的交叉与融合的ADME系统，可以从整体动物、分整体动物、分子和细胞水平子和细胞水平获得合理客观的数据。中药药动学和药效学的相互作用中药药动学和药效学的相互作用 药代动力学药代动力学 药效动力学药效动力学拮抗拮抗累加累加协同协同中药中药ADMEADME药药物物的的体体内内过过程程药物代谢动力学药物代谢动力学13LiverGutFeces excretionPortal vein胆汁排泄肝肠循环肠肠循环Bile duct肠肠循环肠肠循环影响吸收的肠道因素影响吸收的肠道因素Enteric

6、 and Enterohepatic RecyclingWALL b b-glucosidaseGlucoside Aglycone Glucuronic Acid SulfateGlucoside Aglycone Conjugates LPHMESSENTARY BLOODLIVERHeart Portal VeinMRP Microflora MRP OATOATbile?MRPSGLT1 LUMENMicrofloraADMEADME技术技术国际药剂学界越来越重视研究药物的生物药剂学性质，强调设计口服给药系统时必须把握药物的吸收转运机制及随胃肠道而变的原则。胃肠吸收机制及吸收性质研究已

7、成为中药理论研究和中药创新制剂研究不可或缺的重要一环，是中药分离纯化、中药剂型或制剂手段选择的依据。研究方法研究方法1大鼠在体肠灌流模型大鼠在体肠灌流模型大鼠在体肠灌流模型大鼠在体肠灌流模型2Caco-2 Caco-2 Caco-2 Caco-2 细胞模型细胞模型细胞模型细胞模型3微粒体模型微粒体模型微粒体模型微粒体模型4肝脏体外模型肝脏体外模型Rat Intestinal Perfusion Model在体肠灌流模型简介在体肠灌流模型简介在体肠灌流模型保证了肠道神经以及内分泌输入的完好无损，同时也保证了血液及淋巴液的供应，提高了生物活性。已经建立了鼠肠原位灌流实验取得的药物肠道渗透率同人体研

8、究中口服给予药物溶液后吸收的药物量之间的关系。Flowratemaybechangedtoincreaseabsorption/metabolismduringsinglepassperfusion.D J I CPerfusionSolutionPerfusate0.1-0.4 ml/minHeated to 37oCControlFour-sitesimultaneousperfusionmodelofratintestinePerfusion PumpCaco-2 Caco-2 细胞模型简介细胞模型简介 Caco-2Caco-2细胞细胞(human colon(human colon a

9、denocarcinomaadenocarcinoma cell line)cell line)细胞系是一种人体结肠腺癌细胞细胞系是一种人体结肠腺癌细胞，始建于始建于19771977年年；Caco-2Caco-2细胞模型可作为研究小肠表皮细胞药物转运和代谢细胞模型可作为研究小肠表皮细胞药物转运和代谢的体外模型；的体外模型；Caco-2Caco-2细胞模型在国外被广泛用于新药的筛选及吸收机制细胞模型在国外被广泛用于新药的筛选及吸收机制的研究。的研究。20022002年被国际认定为动物实验替代方法年被国际认定为动物实验替代方法,已经被已经被FDAFDA批准；批准；结构和生化作用类似于小肠上皮细胞，

10、含有小肠结构和生化作用类似于小肠上皮细胞，含有小肠上皮细胞中的各种转运系统和代谢酶上皮细胞中的各种转运系统和代谢酶；Caco-2Caco-2细胞在传统的细胞培养条件下生长在聚碳细胞在传统的细胞培养条件下生长在聚碳酸酯膜上达到融合并自发分化为肠上皮细胞酸酯膜上达到融合并自发分化为肠上皮细胞,形形成连续的单层。成连续的单层。Caco-2 Cell Culture ModelAP Side(Lumen)BL Side(Serosal)ApicaltoBasolateralTransport:AbsorptiveTransportAtoBBasolateraltoApicalTransport:Sec

11、retoryTransportBtoAEffluxtobothsidesCaco-2细胞的模型完整性的检测Caco-2Caco-2单细胞层的完整性可测定以下几个单细胞层的完整性可测定以下几个指标：指标：用电子显微镜或光学倒置显微镜进行形态学检查；用电子显微镜或光学倒置显微镜进行形态学检查；在单细胞层培养的不同阶段在单细胞层培养的不同阶段,测定碱性磷酸酶的活性测定碱性磷酸酶的活性,该该 酶是小肠刷状缘细胞的标志性酶；酶是小肠刷状缘细胞的标志性酶；测量单细胞层的电阻测量单细胞层的电阻()；标志物被动扩散的跨膜通量标志物被动扩散的跨膜通量;用辣根过氧化物酶测胞饮功能。用辣根过氧化物酶测胞饮功能。肝匀

12、浆肝匀浆 沉淀沉淀上清上清(S-9)沉淀沉淀(微粒体微粒体)上清上清15,000g,4,15min90,000g,4,60minRat Rat MicrosomesMicrosomes Model ModelPreparation of liver microsomes and hepatocytesHepatocytescaneitherbeplatedontocollagen-coatedplatesasprimaryculturesorusedinsuspensionforstudiesofmetabolism,cytotoxicityanddrugdruginteraction.例例1

13、 1：BiochaninBiochanin A A和和 FormononeitinFormononeitin 在肠循环中处置在肠循环中处置Red Clover提取物作为食品添加剂 用于治疗潮热症。Red Clover提取物含有许多与大豆相同的异黄酮类物质，主要苷元形式存在。异黄酮是主要的一类植物雌激素，具有抗衰老和抗荷尔蒙失调的作用，并有抗癌和骨质疏松症、治疗更年期综合症和心血管疾病等作用。异黄酮的生物利用度很低（一般小于5%）,研究表明：肠内LPH酶能够快速地将苷水解，这类酶存在于小肠的顶端，我们曾比较过苷和苷元的吸收，发现苷同样会被有效的吸收。Formononetin Biochanin

14、ABiochanin A与Formononetin的吸收速度很快，但在小肠的不同部位这两种化合物的吸收量不同Red Clover的提取物中两种异黄酮的吸收很快并且与肠段呈相关性 Formononetin和和Biochanin A 相代谢产物向肠内和胆汁内的排出相代谢产物向肠内和胆汁内的排出Biochanin A和和Formononetin纯化合物的排泄纯化合物的排泄Red Clover相结合物相结合物在肠内和胆汁内的代谢物比较在肠内和胆汁内的代谢物比较Formononetin在胆汁中的代谢物的量高在胆汁中的代谢物的量高于肠腔排出的代谢物的量于肠腔排出的代谢物的量 BiochaninBiocha

15、nin A A排泄进入肠排泄进入肠内腔的结合物的量与进内腔的结合物的量与进入胆汁中的量无显著性入胆汁中的量无显著性差异差异肠的不同部位制备的肠微肠的不同部位制备的肠微粒体中两种化合物的葡萄粒体中两种化合物的葡萄苷酸化反应苷酸化反应FormononetinFormononetin和和BiochaninBiochanin A A的葡萄苷酸化的动力学的葡萄苷酸化的动力学 Formononetin和和Biochanin A的葡萄苷酸化在浓度范围的葡萄苷酸化在浓度范围0.62550M时，两种化合物的代谢在最高浓度（时，两种化合物的代谢在最高浓度（50M）被饱和。被饱和。不同浓度和时间下不同浓度和时间下肝

16、和空肠微粒体中肝和空肠微粒体中Red CloverRed Clover葡萄苷酸化葡萄苷酸化 Biochanin A在空肠微粒体的代谢被饱和，最高浓度（在空肠微粒体的代谢被饱和，最高浓度（50M），），Biochanin A在肝微粒体中的代谢也同样被饱和（在肝微粒体中的代谢也同样被饱和（50M）0.5h 0.5h 至至12h12h的大鼠肝微粒体代谢实验的大鼠肝微粒体代谢实验结果表明结果表明Biochanin A-M1的迅速形成，然后保持稳定；的迅速形成，然后保持稳定；Formononetin的代谢在的代谢在1h-8h内缓慢增长内缓慢增长 Biochanin A向向Genistein的转化的转化G

17、enisteinBiochanin ABiochaninBiochanin A A向向GenisteinGenistein的转化的转化 DaidzeinDaidzein和和GenisteinGenistein在被在被-葡萄糖醛酸苷酶和葡萄糖醛酸苷酶和硫酸酯酶水解后于胆汁中被发现硫酸酯酶水解后于胆汁中被发现 两种化合物在两种化合物在Caco-2 Caco-2 细胞模型中的吸收和代谢细胞模型中的吸收和代谢 大量的大量的FormononetinFormononetin和和BiochaninBiochanin A A（原药液一侧为（原药液一侧为10M10M）在通过）在通过Caco-2Caco-2细胞单

18、分子层时被代谢为葡萄苷酸细胞单分子层时被代谢为葡萄苷酸Red CloverRed Clover在在Caco-2 Caco-2 细胞模型中的吸收和代谢细胞模型中的吸收和代谢 大量的Biochanin A在通过Caco-2细胞单分子层时被代谢为葡萄苷酸，但是没有发现Formononetin的葡萄糖醛酸代谢。结 论异黄酮代谢产物在肠和肝中的排出，受和亲水性代谢产物排出密切相关的结合酶和转运载体结合酶和转运载体的结合控制。研究表明这种特异性的结合可以用来测定该酶在肠和肝中对异黄酮代谢物排出的相对量值，相应的还会影响成分在代谢过程中肠循环和肠肝循环的相对作用。例例2 2：葛根黄酮：葛根黄酮剂型设计前研究

19、剂型设计前研究葛根黄酮吸收机理葛根黄酮吸收机理葛根提取物中主要为异黄酮类物质。主要有葛根提取物中主要为异黄酮类物质。主要有 葛根素葛根素 puerarinpuerarin 大豆苷大豆苷 daidzindaidzin 大豆苷元大豆苷元 daidzeindaidzein 金雀花异黄素金雀花异黄素 genisteingenistein 芒丙黄花素芒丙黄花素 formononetinformononetin Puerarin Daidzin Daidzein Formononetin Genistein 葛根素吸收葛根素吸收 葛根素按苷键类型分属于碳苷，相对于O-葡萄糖苷如大豆苷更难被代谢去活性也更难

20、被酶水解。最近，Prasain等研究证明：绝大多数葛根素未被水解就被吸收，在大鼠体内只有极少量的葛根素被转化成氧化态形式。葛根素在动物体内吸收代葛根素在动物体内吸收代谢机理仍然是尚待解决的问题。谢机理仍然是尚待解决的问题。葛根黄酮代谢葛根黄酮代谢Jeevan K Prasain等利用LC-MS-MS对大鼠口服葛根素后血清、尿、粪便、脑组织、心脏组织中的葛根素及葛根素的代谢产物进行鉴别。大鼠给药后72小时内的尿、粪便分析表明，大量的葛根素以原形排出，仅有少量葛根素氧化代谢产物，羟基葛根素、二羟基葛根素。葛根黄酮成分确切，药理作用明显，临床疗效显葛根黄酮成分确切，药理作用明显，临床疗效显著，但葛根

21、黄酮生物利用度低，葛根黄酮在体内著，但葛根黄酮生物利用度低，葛根黄酮在体内吸收代谢机理尚未明确。如何通过制剂学手段有吸收代谢机理尚未明确。如何通过制剂学手段有效提高葛根黄酮的生物利用度，并揭示葛根黄酮效提高葛根黄酮的生物利用度，并揭示葛根黄酮在体内吸收代谢机理，以提高疗效是我们需要解在体内吸收代谢机理，以提高疗效是我们需要解决的问题。决的问题。为了全面了解葛根素及葛根中其它黄酮类物质的吸收机理，我们利用Caco-2细胞模型和大鼠在体肠灌注模型，对葛根素及其它黄酮类物质的肠吸收机理进行探讨。校正肠灌注模型中水分吸收的影响后发现，葛根素在肠道的吸收很慢。校正肠灌注模型中水分吸收的影响后发现，葛根素

22、在肠道的吸收很慢。不同不同肠肠段的葛根素渗透系数段的葛根素渗透系数P*eff比比较较肠段十二指肠空肠回肠结肠P*eff0.180.100.190.070.200.090.200.06葛根黄酮中金雀花异黄素、大豆苷元、芒丙黄葛根黄酮中金雀花异黄素、大豆苷元、芒丙黄花素在肠段的的吸收与代谢花素在肠段的的吸收与代谢 芒丙黄花素在不同肠段的的吸收与代谢芒丙黄花素在不同肠段的的吸收与代谢大鼠在体肠灌注模型中芒丙黄花素结合物排泄量图大鼠在体肠灌注模型中芒丙黄花素结合物排泄量图 大鼠在体肠灌注模型中芒丙黄花素吸收量图大鼠在体肠灌注模型中芒丙黄花素吸收量图芒丙黄花素芒丙黄花素IIII相结合物肠和胆汁中的排相结

23、合物肠和胆汁中的排泄泄芒丙黄花素结合物在肠中的排泄低于芒丙黄花素在胆汁中的排泄芒丙黄花素结合物在肠中的排泄低于芒丙黄花素在胆汁中的排泄 金雀花异黄素、大豆苷元、芒丙黄花素在不同肠金雀花异黄素、大豆苷元、芒丙黄花素在不同肠段转运试验比较段转运试验比较 肠段大豆苷元a金雀花异黄素a芒丙黄花素b十二指肠1.760.211.320.472.380.50空肠1.980.411.850.622.170.34回肠1.330.411.370.311.060.07结肠1.990.342.150.233.460.30 金雀花异黄素、大豆苷元、芒丙黄花素在肠段中吸收较好，但不金雀花异黄素、大豆苷元、芒丙黄花素在肠段

24、中吸收较好，但不同肠段之间具有明显的差异，三种苷元在结肠中的吸收均高于其它三同肠段之间具有明显的差异，三种苷元在结肠中的吸收均高于其它三个肠段，而回肠的吸收均最低。个肠段，而回肠的吸收均最低。葛根素在葛根素在Caco-2Caco-2细胞模型中的吸收细胞模型中的吸收 葛根素浓度与吸收速率：葛根素转运速率随着浓度的增加呈线性增长，表明葛根素转运仅依赖于细胞葛根素转运速率随着浓度的增加呈线性增长，表明葛根素转运仅依赖于细胞膜两侧浓度差，不存在其它主动转运行为，因此葛根素吸收属于膜两侧浓度差，不存在其它主动转运行为，因此葛根素吸收属于被动转运。被动转运。葡萄糖浓度对葛根素转运速率没有明显的影响，由此进

25、一步证明了葛根素在葡萄糖浓度对葛根素转运速率没有明显的影响，由此进一步证明了葛根素在体内的吸收过程为体内的吸收过程为被动转运过程被动转运过程。芒丙黄花素在芒丙黄花素在Caco-2Caco-2细胞模型中的吸收细胞模型中的吸收与代谢与代谢转运过程中芒丙黄花素的含量转运过程中芒丙黄花素的含量 转运过程中芒丙黄花素代谢物的含量转运过程中芒丙黄花素代谢物的含量 大量的芒丙黄花素转运时被葡萄糖醛酸化代谢，而在细胞转运的两侧均检测出芒丙黄花素硫酸酯酶代谢产物，但含量非常低。结果表明芒丙黄花素代谢方式主要以葡萄糖醛酸化作为代谢方式。葛根总黄酮在葛根总黄酮在Caco-2Caco-2细胞模型中的吸收细胞模型中的吸

26、收 葛根黄酮通过细胞层后的成分指纹谱与原液相比，有较大差异，最主要表现在成分峰之间的相对比例显著不同，表明葛根黄酮中各单体吸收速率有差异，这与成分单体的渗透系数研究结果一致。葛根素葛根素主要是通过被动扩散吸收，生物利用度低的原因是因为葛根素吸收差葛根素吸收差。葛根提取物中黄酮如：金雀花异黄素、大豆苷元、芒丙黄花素等等吸收较好，但在肠道即被代谢，主要是相代谢相代谢；而黄酮苷黄酮苷，如葛根素、大豆苷等吸收较差，并且黄酮之间存在相互作用相互作用，影响体内过程及药动学参数。二、中药新剂型/制剂研究中新辅料的应用 了解了中药组分的ADME特性之后，进行现代中药剂型/制剂研究，势必涉及新型辅料的应用。微丸

27、制剂中辅料的应用微乳制剂中辅料的应用环糊精在中药中的应用微丸制剂中辅料的应用 我们根据中药我们根据中药(复方复方)组分组分ADME特性，进行剂型特性，进行剂型设计，选择适宜的辅料，以提高制剂的生物利用度，设计，选择适宜的辅料，以提高制剂的生物利用度，发挥临床疗效。发挥临床疗效。根据葛根中成分的体内吸收代谢特性，及研究过程中根据葛根中成分的体内吸收代谢特性，及研究过程中提供的动力学参数，选择适宜的辅料将其制成服用方便的提供的动力学参数，选择适宜的辅料将其制成服用方便的现代中药剂型现代中药剂型中药微丸制剂，对微丸制剂提高葛根黄中药微丸制剂，对微丸制剂提高葛根黄酮的生物利用度进行多方面的评价。酮的生

28、物利用度进行多方面的评价。例：葛根黄酮微丸 对葛根黄酮微丸制剂处方进行筛选，对载药量、辅料种类、辅料用量进行优选，筛选出最佳处方，对影响制剂中物料性质的润湿剂的种类和用量进行平行试验优选，对制备工艺参数挤出速度、滚圆速度、滚圆时间进行了正交试验优选。结果表明，选用最佳工艺所制备的葛根黄酮微丸具有圆整度好，硬度适宜、得率高、微丸中主药的释放度好等特点。葛根黄酮微丸与愈风宁心片相对生物利用度对比葛根黄酮微丸与愈风宁心片相对生物利用度对比 葛根黄酮微丸在大鼠体内的葛根黄酮浓度明显高于愈风宁心片，通过葛根黄酮微丸在大鼠体内的葛根黄酮浓度明显高于愈风宁心片，通过3P97软件计算，软件计算，葛根黄酮微丸葛

29、根黄酮微丸AUC为愈风宁心片的为愈风宁心片的4.40倍，倍，表明葛根黄表明葛根黄酮微丸能够有效提高葛根中黄酮类物质的生物利用度酮微丸能够有效提高葛根中黄酮类物质的生物利用度(P 2.5%Na2-EDTA 2.0%壳聚糖 2.5%十二烷基硫酸钠 2.5%辛酸钠 2.5%泊洛沙姆 2.5%HP-CD。李玉华，等.药学学报，2006，41(10):939-944高永荣，等.中国医院药学杂志，2005，12(12):1143-1146江江 苏苏 省省 中中 医医 药药 研研 究究 院院江苏省中医药研究院中西医结合临床研究所中中中中药药药药研研研研究究究究所所所所(现现现现代代代代中中中中药药药药创创创

30、创新新新新重重重重点点点点研研研研究究究究室室室室)实验动物中心(SPF级)江苏省中西医结合医院(国家GCP基地)中药研究所中药研究所中药研究所中药研究所现代中药创新重点研究室现代中药创新重点研究室现代中药创新重点研究室现代中药创新重点研究室江苏省江苏省“三药三药”工程现代中药的重要创新基工程现代中药的重要创新基地地研究方向：研究方向：复方系统研究与现代中药复方创制复方系统研究与现代中药复方创制中药中药ADMEADME特性与现代剂型设计特性与现代剂型设计中药中药(制剂制剂)质量标准体系研究质量标准体系研究中药资源合理与综合利用关键技术中药资源合理与综合利用关键技术GMP提取分离、纯化富集、干燥

31、微丸、片剂、硬胶囊、颗粒口服液、糖浆软胶囊、滴丸注射剂、粉针(冻干)、滴眼液透皮贴片、巴布剂、软膏江苏省现代中药制剂中试放大基地江苏省现代中药制剂中试放大基地江苏省现代中药制剂中试放大基地江苏省现代中药制剂中试放大基地国家专利产业化江苏中医药基地国家专利产业化江苏中医药基地 建设有国家知识产权局批准的建设有国家知识产权局批准的国内唯一中医药专利信息平台国内唯一中医药专利信息平台“国家专利产业化江苏中医药基地国家专利产业化江苏中医药基地国家专利产业化江苏中医药基地国家专利产业化江苏中医药基地”国家药物临床试验机构国家药物临床试验机构SFDASFDA批准附属医院批准附属医院“江苏省中西结合医院江苏

32、省中西结合医院”为为“国家药物临床试验机构国家药物临床试验机构国家药物临床试验机构国家药物临床试验机构”，目前已有：心血管、，目前已有：心血管、呼吸科、肿瘤科、骨伤科、呼吸科、肿瘤科、骨伤科、泌尿科、妇产科、脑科、泌尿科、妇产科、脑科、及临床药代及临床药代(期期)SPFSPF级实验动物中心级实验动物中心 按照国家新药研究开发规范和严格，通过改建及添置相关配套设施达到清洁级、SPF级实验动物室的条件。国际中医药继承与创新学术研讨会国际中医药继承与创新学术研讨会主办：ACPA、中国中医药研究促进会世界中医药联合会、江苏省中医药研究院承办：江苏省中医药研究院时间：2007.10.18-21地点：南京曙光国际大酒店主题：继承、创新、现代化、国际化联系：02585637809Email：致致 谢谢国家自然科学基金：30572372江苏省中医药领军人才项目：2006江苏省国际合作项目：BZ2006059江苏省135重点人才：65RC2002065 科研人员：研究生：Dr.Ming Hu 谭晓斌 赵艳红 陈彦博士 王亚乐 黄丽霞 李霞 陈 建 袁海建 范晨怡 蔡 垠施亚芳 赵呈雷 谢谢！Thank you