吉非替尼治疗91 例晚期非小细胞肺癌疗效分析.pdf

《吉非替尼治疗91 例晚期非小细胞肺癌疗效分析.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《吉非替尼治疗91 例晚期非小细胞肺癌疗效分析.pdf（4页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、4 7 4 中华肿瘤杂志 2 0 0 6年 6月第 2 8卷第 6期C h i n J O n c o l，J u n e 2 0 0 6，V 0 l 2 8，N o 6 临 床 应 用 吉非替尼治疗 9 1 例晚期非小细胞肺癌疗效分析 杨鹭 刘叙仪方健安彤 同 吴梅娜【摘要】目的总结表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼治疗 9 1 例晚期非小细胞肺 癌患者的疗效、中位肿瘤进展时间(T r P)、中位生存期和毒副反应，分析与疗效、生存期可能相关的 因素。方法9 1 例化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，中位化疗周期数为 6(11 7)周期，6 8例(7 4 7)患者至少经过二线方案化疗，疾病仍

2、进展；I V期7 6例(8 3 5)，其中4 2例(4 6 2)至少有 2个转移部位。口服吉非替尼剂量为 2 5 0 m s d。运用 S P S S 1 1 5统计软件进行统计分析。结果全 组客观有效率为2 0 9 (1 9 9 1)，疾病控制率为 6 3 7 (5 8 9 1)，症状改善率 为 7 2 7(4 0 5 5)，E C O G评分稳定及改善为7 1 4(6 5 9 1)。腺癌、至少接受二线方案化疗及出现皮肤毒性者与疾病 控制率呈明显正相关(P值分别为0 0 4、0 0 2及 0 0 0)。中位 T r P 5 0个月(9 5 C I 为 3 2 6 6 7 4)，中位随访 7

3、5(11 8 5)个 月，1年生存率 为 5 6 4。目前仍存活 5 6例(6 1 5)，其 中 2 9例(5 1 8)仍处于疾病控制中，2 0例生存期已超过 1年(1 21 8 5个月)。对生存有益的单因素为不 吸烟、疾病控制、出现皮肤毒性及吉非替尼治疗过程中控制转移灶。经 C o x回归分析发现，不吸烟、疾 病控制是独立预后 因素(P值 分别为0 0 1 和0 O 0)。毒 副反应主要为 I、度皮肤毒性。结论 靶向治疗药物吉非替尼对传统治疗失败的晚期难治性非小细胞肺癌患者有明显疗效，有改善症状及 延长生存期作用，且耐受性好。【主题词】吉非替尼；癌，非小细胞肺 Ge fit i n i b

4、i n t h e t r e a l me n t o f a d v a n c e d 0 0 0 s ma l l c e l l l u n g c a n c e r朔 NG L u，U Xu y i，G J ia n。A N T o n g-t o n g，WU Me i 一 D e p a r t m e n t o fMe d i c a l O n c o l o g y，B e g U n i v e r s S c h o o l o fO n c o l o g y，B e g Ca n c e rHo s pi t a l，Be n g 1 00 03 6，Chi

5、n a Co r r e s po nd i n g au t ho r：Y ANG Lu，E-mai l：ge nt l e l u ya ho o c o m c n【A b s t r a c t】O b j e c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e e ffic a c y，t i m e t o p r o g r e s s i o n，s u r v i v a l t i m e a n d t o x i c i t y o f e p i d e r ma l g r o w t h f a c t o r r e c e p

6、t o r(E G F R)一 t y r o s i n e k i n a s e i n h i b i t o r G e fi t i n i b(I r e s s a)，a t a r g e t t h e r a p y a g e n t，i n t h e t r e a t me n t o f a d v a n c e d n o n s mall c e l l l u n g c a n c e r(NS CL C)an d t o a n aly z e t h e f a c t o r s a ffe c t i ng t he e ffi c a c y

7、 a nd pa t i e n t s s urvi v a 1 M e t hod s F r o m No v 2 0 03 t o Ma y 20 0 5。91 p a t i e n t s wi t h a d v a n c e d N S C L C w h o f a i l e d f r o m p r e v i o u s fi r s t l i n e c h e mo t h e r a p y we r e t r e a t e d b y g e fi t i n i b i n t h i s t r i al wi t h a me d i a n c

8、 h e mo t h e r a p y c y c l e o f s i x S i x t y e i g h t o f t h e s e 9 1 p a t i e n t s(7 4 7 )h a d r e c e i v e d a s e c o n d l i n e c h e mo t h e r a p y S e v e n t y s i x(8 3 5 )o f t h e 9 1 p a t i e n t s h a d s t age IV d i s e a s e，a n d 4 2(4 6 2 )h a d d e v e l o pe d me

9、 t a s t as e s a t l e ast t wo s i t e s Ge fi t i ni b was a d mi n i s t e r e d o r a l l y a t a do s e o f 2 5 0 mg d a i l y u n t i l d i s e ase pr o gre s s e d o r s e v e r e t o x i c i t y d e v e l o p e d Cl i ni c a l d a t a we r e an aly z e d u s i ng c h i s q uare t e s t，Lo g

10、 l a n k t e s t，C o x r e gre s s i o n a n d Ka p l a n Me i e r s u rvi v a l a n aly s i s i n S P S S l 1 5 Re s u l t s (1)Ov e r a l l r e s p o n s e r a t e w as 2 0 9 (1 9 9 1)a n d t h e d i s e ase c o n t r o l r a t e(r e s p o n s e a n d s t a b l e d i s e ase)w as 6 3 7 (5 8 9 1)P

11、a t i e n t s s y mp t o ms w e r e i mp r o v e d i n 7 2 7 (4 0 5 5)and E CO G s c o r e w a s i mp r o v e d o r r e ma i n e d s t a b l e i n 7 1 4 (6 5 9 1)T le d i s e a s e c o n t r o l r a t e o f t h o s e w h o h a d a d e n o c a r c i n o m a o r r e c e i v e d s e c o n d 1 i n e c h

12、 e m o t h e r a p y o r d e v e l o p e d s k i n t o x i c i t y w as s i g n i fi c a n t l y b e t t e r t h a n t h e o t h e r p a t i e n t s(P v a l u e：0 04，0 0 2，0 0 0，r e s p e c t i v e l y)(2)Me d i an t i m e t o p r o gre s s(T T P)w a s 5 0 m o n t h s(9 5 C I 3 2 6-6 7 4)(3)M e d i

13、a n f o l l o w i n g u p d u r a t i o n w as 7 5 m o n t h s(1 1 8 5 m o n t h s)，a n d 1 y e a r s u rvi v al r a t e w a s 5 6 4 O f t h e 5 6 p a t i e n t s(6 1 5 )w h o w e r e s t i l l al i v e w h e n f o l l o win g u p e n d e d，2 9(5 1 8)h a d s t a b l e d i s e a s e，2 0 h a d s u rvi

14、 v e d mo r e t h a n o n e y e a r(1 2 1 8 5 m o n t h s)N o n s m o k e r。s t a b l e d i s e ase s，s k i n t o x i c i t i e s，a nd c o nt r o l l e d me t a s t a t i c di s e a s e s d u rin g t h e t r e a t me n t o f g e fit i n i b we r e t h e f a v o r a b l e f a c t o r s affe c t i n g

15、 t h e s u rvi v a l(P v a l u e：0 0 0，0 0 0，0 0 0，0 0 1，r e s p e c t i v e l y)(4)e m a i n t o x i c i t y o f g e fi t i n i b w as gra d e I o r I I s k i n t o x i c i t y Co n du s i o n Ge fi t i n i b，a t arg e t t h e r a p y age n t wh i c h ma y b e a n alt e r n a t i v e，i s e f f e c

16、t i v e a n d t o l e r a b l e i n t h e t r e a t me n t f o r a d v a n c e d N S C L C p a t i e n t s w h o h a v e f a i l e d i n t h e fl int l i n e o r e v e n s e c o n d l i n e c h e mo the r a p y I t c an r e ma r k ab l e l y i mp r o v e t h e d i s e a s e c o n t r o l r a t e an

17、d d i s e a s e 一 作者单位：1 0 0 0 3 6北京大学 临床肿瘤学 院北京肿瘤医院呼吸内科 通讯作者：杨鹭，E m a i l：g e n tl e l u y a h o o c o m c a 维普资讯 http:/ CDD CDD CDD CDD中华肿瘤杂志 2 0 0 6年 6月第 2 8卷第 6期C h i n J O n e o l，J u n e 2 0 0 6，Vo l 2 8，No 6 r e l a t e d s y mp t o ms，a n d a l s o pr o l o n g s u r v i v al i n t he r e s

18、p o nd e m【S u b j e c t w o r d s】G e fi t i n i b；C a r c i n o m a，n o n-s m al l c e l l l u n g 肺癌是人类最常见 的恶性肿瘤之一，其 中非小 细胞 肺 癌(n o n-s m al l c e l l l u n g c a n c e r，N S C L C)占 8 0 以上，7 0 8 0 的患者发病时 即为晚期，5年 生存率不足 5。分子靶 向治疗 为难 治性 的晚期 N S C L C开辟 了新 的治疗途径。吉非替尼(G e fi t i n i b，Z D 1 8 3 9，I r

19、 e s s a)是表皮生长因子受体(e p id e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r，E G F R)酪氨酸激酶抑制剂，具 有高度靶 向性。初步临床试 验证实，吉非替尼对现 代肿瘤治疗手段失败后的晚期 N S C L C患者仍能改 善生存质量，延长生存期 J。我们 总结 了我院收 治的 9 1例化疗失败的晚期 N S C L C患者运用吉非替 尼治疗的初步经验，现将结果报告如下。临床资料 1 患者人选标准：2 0 0 3年 1 1月 2 8日至 2 0 0 5 年 5月 9日，共人 组病例 9 1例，均符合下述标 准：(1)组

20、织 学或 细 胞学 证 实 的局 部 晚期 或 转 移 性 N S C L C；(2)化 疗失败；(3)预计 生存 期 3个 月；(4)至少有 1 个可测量病灶。2 治疗方法：口服吉非替尼 2 5 0 m g d，直至肿 瘤进展(P D)或发生不可耐受 的副反应。在吉非替 尼治疗过程 中，对 转移部 位(有症状 或疗 效不显著 者)治疗的共 2 2例(2 4 2 )，包括脑及骨的放疗。3 毒副作用和疗效评价：毒性反应按照世界卫 生组织(WHO)抗癌 药物毒 性反应 分为 0I V度。疗效采用 R E C I S T标准：完全缓解(c R)、部分缓解(P R)、稳定(S D)和进展(P D)。疗

21、效需维持 4周 以 上。4 统计学处理：生存期的计算 自用药首 日起至 死亡 日或末次随访 日止；中位肿瘤进展时间(r I 1 P)、中位生存期(M S)以月记。采用 S P S S 1 1 5统 计软 件，数据分析运用 L o g r a n k检 验及 C o x回归分 析，K a p l a n M e i e r 进行生存分析，疗效相关性 分析采用 X 检验。结 果 1 患者治疗前 的临床特点：9 1例患者的中位年 龄为 6 2(2 9 7 8)岁，其余临床特点见表 1。2 客观疗效：无 C R病例，P R 1 9例(2 0 9)，S D 3 9例(4 2 8)，疾病控制率为 6 3

22、7 (5 8 9 1)。腺癌患者、至少接受二线化疗者以及吉非替尼治疗 时出现皮肤毒性者，与疾病控制率明显相关(P值分 表 1 患者治疗前的临床特点 多处骨转移算 1个转 移 部位；#与鳞 癌及 其他病 理类 型 比 较；与二线及二线 以上化疗比较 别为 0 0 4、0 0 2及 0 0 0)，但皮肤毒性 的程度与之 无关。不吸烟者疾病 控制率(7 1 7 )优 于吸烟者(5 2 6 )，但无统计学意义(P=0 O 6 2)。本组疗效 与性别无关(P=O 8 0)。3 T r P及 生 存 期：本 组 失 访 3 例，随 访 率 9 6 7。中位 T Y P 5 0个 月(9 5 C I为 3

23、2 6 6 7 4)，中位随访时间为 7 5(1 1 8 5)个月，中位生 存期 尚未到达。全组死亡 3 2例(3 5 2)；目前存活 5 6例(6 1 5 )，其中 2 9例(5 1 8 )处于疾病控制 中，2 O例生存期 已超过 1年(1 21 8 5个月)；全组 1年生存率为 5 6 4 (图 1，2)。不吸烟、疾病控制、出现皮肤毒性是与生存相关的单因素(P值分别为 0 0 0、0 0 0和 0 0 0)；此外，2 2例吉非替尼治疗过程 中，控制转移灶者有生存优势(P=0 0 1，图3)。C o x 维普资讯 http:/ CDD CDD CDD CDD中华肿瘤杂志 2 0 0 6年 6

24、月第 2 8卷第 6期C h i n J O n c o l，J u n e 2 0 0 6，V o l 2 8，N o 6 回归分析显示，不吸烟、疾病控制是独 立预后 因素(P值分别为 0 0 1和0 0 0)。而 P R患者与 s D患者 生存期差异无统计学意义(P=0 5 5)，皮肤毒性 的 程度也与生存无关(P=0 2 4)。图1 全组 9 1 例晚期 N S C L C总生存曲线 图2 9 1例晚期 N S C L C不同疗效的生存曲线 1 00 9【】80 7 0 6O 一 5()4O 30 2()l 0 0 2 4 6 8 1 0 l 2 l 4 1 6 1 8 2 O 生存时

25、fn J(月)图3 9 1 例晚期 N S C L C治疗过程中处理转移灶 与否的生存曲线 4 症状控制：本组 中 5 5例(6 0 4)患者有疾 病相关症状，经过吉非替尼治疗，症状改善率达 7 2 7 (4 0 5 5)；E C O G评分稳定及改善者 占7 1 4 (6 5 9 1)。5 毒副反应：本组非血液学毒性多为 I、度，最常见 为皮肤毒 性，包括皮疹、皮肤干燥、瘙痒、肿 胀、指甲改变、脱皮等，发生率为 4 7 3(4 3 9 1)，多 在治疗 2周 内出现，皮疹多无需特殊处理。其他副 反应如腹泻、胃部不适、A L T升高等，均为轻度。厌 食 1 3例(1 4 3 )，有 2例患者(

26、2 2 )分别因 度 厌食及胃部疼痛停止治疗。无一例发生肺间质纤维 化。本组未观察到血液学毒性，2例患者吉非替尼 治疗前为 度骨髓抑制，吉非替尼治疗过程 中未见 加 重。讨 论 肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，死亡率高，严重 威胁人类生命健康。以铂剂为基础的一线方案及标 准 的二 线 泰 索 帝 治 疗 方 案，虽 可 使 部 分 晚期 的 N S C L C患者得 到缓解，但总治愈率不足 1 0，二线 失败后尚无有效 的三线治疗。靶 向治疗为上述化疗失败的晚期 N S C L C患者 带来了希望。随着对 E G F R研究 的深人，人们发现，启动 E G F R信号传导是恶性肿瘤发生的关键驱动

27、因 素 L 3 J。激活 E G F R可导致细胞增殖和血管生成，在 肿瘤发生、发展 中有重要作用L 4 J，而 5 0 8 0 的 N S C L C存 在 E G F R 表 达 或 过 表 达 J。有 效 阻 断 E G F R信号传导，为靶 向治疗 的关键。吉非替 尼为 选择性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶(e p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r t y r o s i n e k i n a s e，E G F R T K)抑 制剂，通过与三磷酸腺苷竞争 E G F R T K催化区的结 合位点，阻断 E G

28、F R T K信号传导，从 而起 到抗肿瘤 的作用 引。I D E A L(I r e s s a d o s e e v a l u a t i o n i n a d v a n c e d l u n g c a n c e r)研 究 表 明，吉 非 替 尼 对 常 规 化 疗 失 败 的 N S C L C患者仍有 1 2 1 8 的有效率，疾病控制率 为 4 2 5 2 ，中位生存期约 7个月，1 年生存率约 为 3 0 ，推荐剂量为 2 5 0 m g d_ l 引。基于上述大 型临床试验结果，吉非替尼主要 用于接受传统治疗(包括手术、放疗、化疗)失败后的晚期 N S C L C

29、的后 续治疗。本组 9 l例均为化疗失败(中位化疗 数为 6周期)的晚期 N S C L C，治疗后 P R 2 O 9 ，疾病控 制率 6 3 7，症状改善率 7 2 7，E C O G评分稳定 及改善为7 1 4。疾病控制率与腺癌、接受过二线 维普资讯 http:/ CDD CDD CDD CDD中华肿瘤 杂志 2 0 0 6年 6月第 2 8卷第 6期C h i n J O n c o l，J u n e 2 0 0 6，V0 l 2 8，N o 6 或二线 以上化疗、以及 出现皮肤毒性呈明显正相关。本组不吸烟者疾病控制率似优 于吸烟者，但 尚无统 计学意义。性别与疗效无关。本组截至 2

30、 0 0 5年 6月 3 0 日，中位生存期 尚未 到达，1年生存 率为 5 6 4。5 6例(6 1 5)仍 存 活，其中 2 9例(5 1 8)处 于 P R和 S D中，2 O例患 者生存期已超过 1 年(1 21 8 5个月)。不 吸烟、疾 病获控制、出现皮肤毒性及吉非替尼治疗过程 中控 制转移灶是与生存相关 的单 因素。C o x回归分析显 示，不吸烟、疾病控制为独立预后 因素(P值分别为 0 0 1 和 0 0 0)。与国外报道 不 同的是，本组资料 中的病理类型、性别与生存无明显关系。本组患者生 存状况好于国外 的报道 引，可能与本组全部为东 方人，不吸烟患者比例高，疾病控制率高

31、，以及吉非替 尼治疗过程中控制转移灶等多方面因素有关。本组结果显示，疾病控制者有明显生存期优势，且 S D者与 P R者生存期无差异，表明经吉非替尼治 疗达 S D者亦有 明显生存 期裨益。此外，吉非替尼 治疗过程中控制转移灶 的2 2例患者，包括对脑及骨 的放疗，均有 明显生存优势(P=0 0 1)，而副反应未 增加。提示吉非替尼 治疗 过程 中的临床个体化治 疗，可能更有益于生存期改善，值得进一步探讨。本组吉非替尼最常见 的毒副反应为皮肤毒性，发生率及程度与国外报道 相似。本组仅有 2 例(2 2)分别因 度厌食 和 胃部疼痛 停药，无血液 学毒性及肺间质纤维化不 良事件。综上所述，吉非替

32、尼对经反复多次化疗的晚期 难治性 N S C L C患者，有改善症状、疗效及延长生存 期的作用，且毒副作用小，耐受性好。对于吉非替尼 深层的分子作用机理，尚需更深入的研究，已便达到 更有针对性的个体化治疗。参考文献 l Fu k u o k a M Ya n o S。Gi a c c o n e G。e t a 1 Mu l t i i n s ti t u t i o n【a l r a n d o mi z e d p h a s e I I t r i a l o f g e fit i n i b f o r p r e v i o u s l y t r e a t e d p a

33、ti e n ts wi t I l a d v a n c e d n o n 8 ma l l-c e l l lu n g c a n c e r J Cl i n On c o l。2 0 o 3，21：2 2 3 7-2 2 4 6 2 He r b s t I S，Ma d do x AM，Ro t h e n b e r g ML。e t a 1 S e hc t iv e o r a l e p i d e r ma l g r o wt h f a c t o r r e c e p t o r t y ros i n e k i n a s e i n h i b i t

34、o r ZD1 8 3 9 i s g e n e r a l l y we l1 t o l e mt e d an d h a s a c t i vit y i n n o n s I l 1 U c e ll l u n g c an c e r an d o t h e r s o l i d t u mo rs：re8 u l ts o f a p h a s e I a 1 J C l i n On e o 1 2 0 02。2 0：3 8 1 5-3 8 2 5 3 Ci a r d i e ll o F，C a p uto R，Bi an c oR，e t a 1 I n h

35、 i b i t i o n o f g r o w t hf a c t o r p r o d u c t i o n an d an o g e n e s i s i n h u man c a n c e r c e ll s b y ZD1 8 3 9 (I r e s s a)，a s e l e c t i v e e p i d e r ma l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r t y ros i n e k i n a s e i nh i b i t o r Cl i n Can c e r Re s2 0 o17：l 4

36、5 9-1 4 6 5 4 Ry an PDCh a b n e r B A On rec e p t o r i nh i b i t o r s an d c h e mo the rap y Cl i n C an c e r Re s，2 0 o 0，6：4 6 o 7-4 6 O 9 5 Ni e h o l s o n R I，Ge c J M，Ha r p e r MEEGF R and c a n c e r p r o g n o s i s E u r J C anc e r，2 0 o l，3 7(S u p p l 4)：S 9-1 5 6 S c h mi d t M

37、，Ma u r e r-g e b h a r d M，Gron e r B，e t a 1 S u p p r e s s i o n o f me t a s t a s i s f o r ma tio n b y a rec o mb i n a n t s ing l e c h a i n an tib o d y t o x i n t a r g e t e d t o f u l l l e s h an d o n e o g e n i e v a ri an t EGF rec e p t o r s On c o g e n e，1 9 9 9，1 8：1 7 ll

38、一 1 7 2 1 7 Kr i s MG，Na t a l e RB，He r b s t R S，e t a 1 Eff i c a c y o f g e fit i n i b，an i nh i b i t o r o f the e p i d e r ma l g r o wt h f a c t o r rec e p t o r t y r o s i n e k i n a s ei n s y mp t o ma t i e p a tie n t s wi t I l n o n-s ma l l c e ll lun g c an c e r：a r a n d o

39、mi z e d t r i a 1 J AMA。2 0 o 32 9 o：21 4 9-21 5 8 8 Ta mum K F uk u o k a M Ge fi t i n i b i n n o n-s ma l l c e ll l u n g c an c e r E x p e r t Op i n Ph a r ma c o the r，2 0 0 5，6：9 8 5-9 9 3(收稿 13 期：2 0 0 5-0 8-05)择泰有奖征文通知 择泰(唑来膦酸)于2 O O 5 年3月在中国上市，被F D A、E ME A 批准用于治疗恶性肿瘤骨转移。为促进其在临床应用方面 的经

40、验交流，中华肿瘤杂志编辑部与北京诺华制药有限公司 联合举办择泰有奖学术征文活动，现将有关事项通知如下。1 征文内容：择泰治疗乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肾癌、消化道肿瘤等实体瘤骨转移；择泰治疗多发性骨髓瘤骨转 移；择泰用于术后辅助治疗及新辅助治疗，以及与肿瘤治疗 所 导致 的骨质疏 松的预防和治疗；药 物经济学、骨标记 物、生 活质量以及择泰临床前试验。2 征文要求：(1)论文未在公开发行的杂志及其他学术 交流会议上发表；(2)论文以4号字、1 5倍行距打印，并附 4 0 0字以内的中英文摘要，论著需标引 2 5个主题词。(3)请附软盘。(4)请注明作者姓名、职称、单位、邮政编码及联 系电话。3

41、征文截止 日期：2 0 0 7年 5月 1日(以邮戳为准)。4 征文邮寄地址：北京市朝阳区建国门外大街 1号国贸 大厦 2座 1 4层，北京诺华制药有限公 司肿瘤药品事业部李 晓牧收，邮编 1 0 0 0 0 4。请在信封右上角注明“择泰征文”字 样。5 评选办法：(1)由中华肿瘤杂志编辑部与北京诺华制 药有限公 司共 同组织专家成立评审委员会，评 出一等 奖 1 名，奖金 2 0 o o o元，同时赞助参加 2 0 0 8年 A S C O会议；二等 奖4名，奖金 1 5 o o o元，同时赞助参加 2 0 0 8年 A S C O会议；三等 奖 7名，奖金 1 0 o o o元，同时赞助参 加 2 0 0 8年 A S C O会 议；优秀论文奖 2 0名，奖金 1 0 o o o元；并向获奖作者颁发证 书。(2)所有论文将以中华肿瘤杂志编辑部名义颁发证书，并编入 论文汇编，获奖论文经筛选后优先在中华肿瘤杂志 上刊登。中华肿瘤 杂志编辑部 北京诺华制药有限公 司 维普资讯 http:/ CDD CDD CDD CDD