二甲双胍不良反应文献分析.pdf

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1、评价与指南 Evaluation and Guide22药品评价 2013年第10卷第2期二甲双胍不良反应文献分析马满玲，郭美华，刘世萍，马妍妍，杨丽杰哈尔滨医科大学附属第一医院药学部，黑龙江 哈尔滨 150001摘要 目的：了解二甲双胍所致不良反应发生的情况并分析相关因素，为临床合理用药提供参考。方法：对二甲双胍所致的64例不良反应文献进行分类统计与分析。结果：男女比例基本为1:1，平均年龄为(59.714.4)岁，53.1%的病例不合理用药，56.3%的病例联合用药，临床类型以乳酸酸中毒为主(48.4%)，其次为低血糖反应(25.0%)，85.9%的病例治愈或好转，53.1%的病例合并有其

2、他疾病。结论：二甲双胍可引起较为严重的不良反应，甚至可致死亡，使用时须慎重考虑年龄、用法用量及合并疾病等相关因素，做到合理用药，减少不良反应的发生。关键词 二甲双胍；不良反应；合理用药 中图分类号 R969.3 文献标识码 A 文章编号 1672-2809(2013)02-0022-05A short review of adverse drug reactions caused by MetforminMA Man-ling,GUO Mei-hua,LIU Shi-ping,MA Yan-yan,YANG Li-jieDepartment of Pharmacy,the First Affi

3、liated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150001,ChinaAbstract Objective:To learn the adverse drug reactions caused by Metformin,relevant factors were analyzed in this review to provide a reference for clinical use of Metformin.Methods:64 cases of Metformin-induced adverse drug reactions w

4、ere statistically analyzed.Results:The ratio of adverse drug reactions occurred on Male to Female was about 1:1.Average age is(59.714.4)years old.Among these adverse reactions,53.1%of which are with unreasonable drug use,56.3%are with combined use of drugs.Clinical symptoms mainly were lactic acidos

5、is(48.4%),followed by hypoglycemia(25.0%.85.9%of these cases were cured,whereas 53.1%were combined other diseases.Conclusion:Since Metformin can cause severe adverse drug reactions(even death),it must be carefully used by considering the age,usage,dosage and other factors to reduce the incidence of

6、adverse drug reactions.Key words Metformin;Adverse Drug Reaction;Rational Administration基金项目：“胰岛素药物流行病学的研究”，紫禁城国际药师论坛科研课题项目，编号：CJP-1101-25作者简介：马满玲，女，主任药师，主要从事医院药学及临床药学研究。电话：0451-85555345;E-mail：收稿日期：2012-3-30 接受日期：2012-8-25由于人民生活水平提高、人口老龄化、生活方式现代化、营养过剩等因素，糖尿病患病率逐年上升，已成为常见病、多发病。糖尿病目前病因未充分明确，尚无根本治愈之法。

7、2型糖尿病逐年增加是全球范围的普遍现象，约占全部糖尿病患者的90%以上1。口服药物在2型糖尿病的治疗中占有重要地位，二甲双胍因疗效肯定，价格低廉，不良反应相对较小而被临床广泛应用。近年来，其不良反应在国内文献中有所报道。笔者检索了历年医药期刊，收集相关资料，并进行统计、分析，同时对其临床用药合理性进行探讨，以便于对临床合理用药提供参考。1 资料与方法1.1 资料来源及文献收集方法 利用“CNKI中国知网”数据库，以“二甲双胍”、“迪化糖锭”、“立克糖”、“降糖片”、“格华止”等为主题词，并以“国家科技图书文献中心”的相关信息为辅助，对国内各种医药期刊的相关文献逐条检索，并以手工检索为补充，收集

8、了国内1990年2011年公开发表的有关二甲双胍致不良反应的文献共84篇，包括病例报道及病例分析，共161例。1.2 入选及排除标准1.2.1 入选标准 入选资料除有明确的相关用药史外，按照肯定与目标药物有关、很可能与目标药物有关、可能与目标药物有关、可能与目标药物无Evaluation and Guide 评价与指南23药品评价 2013年第10卷第2期关、待评价及无法评价6级评定，将文献中评价为前3级的资料确定为可用资料。至少应符合以下3个条件可列入统计范围：用药与反应的出现有合理的时间关系；反应符合不良反应的类型；停药或减量后，反应消失或减轻；再次使用后再次出现同样反应；反应不能用并用药

9、的作用、患者病情进展及其他治疗的影响解释。1.2.2 文献排除标准 可能与目标药物无关及与目标药物无关；资料完整性及详实性较差；同一病例重复报道。1.3 统计方法 将入选的病例按性别、年龄、用药情况、临床表现、用药原因等有效信息应用Excel进行分类统计与分析。按上述标准剔除相关文献后，将64例病例列入统计范围。2 结果2.1性别与年龄 64例病例中，男33例(51.6%)，女31例(48.4%)，男女比例约为1:1。年龄最小24岁，最大82岁。平均年龄为59.714.4岁。40岁8例(12.5%)，4159岁为21例(32.8%)，6069岁为17例(26.6%)，7079岁为17例(26.

10、6%)，80岁为2例(3.1%)。2.2 既往药物不良反应史 本资料中，1例有青霉素过敏史，1例无药物过敏史，其余62例均缺乏此方面的记录。2.3 用药情况 64例病例的合并用药、用法用量及用药时间(疗程)等用药情况分析结果见表1。其中用法用量最小为750mg/d，最大为3750mg/d，一次用量最大为720mg；发生时间最短为第1次用药后0.5h和增加剂量(超大剂量)10min后，最长发生在连续用药后10年。其中，重复用药11例(17.1%)，包括在治疗期间“出现反应后，未采取措施(如停药或换药)仍照常用药”及“出现反应后，经采取措施(如停药或换药)后好转，又继续用药”的情况。存在不合理用药

11、行为的34例(53.1%)，包括“自行加量或减量”、“自行增加给药次数”、“自行停药或换药”、“无指征用药”、“超大剂量用药”、“机体消耗或应激状态(如进食减少、感染、运动量过大、腹泻、呕吐等等)时未及时调整剂量”、“自行加用其他抗糖尿病药”、“用药期间饮酒”等情况。2.4 不良反应的临床表现及预后 见表2。本资料中绝大部分的不良反应经停药或对症治疗后可缓解，64例中，治愈或好转55例(85.9%)，但部分病例也引起了严重后果，死亡7例(6例乳酸酸中毒，1例巨幼红细胞性贫血)，因抢救无效而离院2例(均为乳酸酸中毒)，例如：1例79岁男患，既往有原发性高血压、慢性肾功能不全、慢性支气管炎病史。糖

12、尿病史10年，服用二甲双胍250mg 3次/d，当天下午3点即出现乳酸酸中毒症状，5h后呼吸心跳停止抢救无效死亡4。1例68岁女患，有糖尿病、高血压史30年，长期不控制饮食，自服二甲双胍500mg，3次/d，多年未监测血糖。因腹泻、呕吐2d急诊收入院。入院前解黄色稀水便78次/d，恶心呕吐胃内容物2次，纳差，进食少，仍口服降糖药。给予左氧氟沙星抗炎、补液、补充胰岛素及纠正酸中毒等治疗无效，家属放弃抢救，离院5。1例77岁女患，糖尿病、高血压史10年。口服二甲双胍500mg，3次/d，未监测血糖。出现乳酸酸中毒而入院，给予头孢地嗪抗炎，补充胰岛素，1.4%碳酸氢钠纠正酸中毒等治疗，3h后出现呼吸

13、浅慢，昏迷，休克，抢救无效死亡5。1例67岁女患，糖尿病2年，服达美康及二甲双胍，症状好转，改服二甲双胍250mg，3次/d，未监测血糖。出现乳酸酸中毒而入院，予补液、升压药、纠正酸中毒、抗感染、抑制胰液分泌等治疗，病情无好转，18h后死于多器官功能衰竭6。从列入统计范围的病例资料来看，二甲双胍不良反应临床表现复杂多样，以乳酸酸中毒为主，但在资料查阅过程中，查到了多篇关于二甲双胍致低血糖反应的病例分析，共42例，远高于乳酸酸中毒，但因均为与其他降糖药合并进行分析的病例，资料不详，未列入统计范围。2.5 用药原因统计 本资料中糖尿病病程为030年不等，平均病程为4.2年。本资料中明确诊断为糖尿病

14、的病例为62例(96.8%)，糖耐量异常1例(1.6%)，无指征用药(用于减肥)2例(3.3%)。2.6 合并疾病统计 64例中合并：高血压16例(25.0%)冠心病、肺心病、预激综合症等6例(9.4%)，脑梗塞、丘脑出血4例(6.3%)，慢性支气管炎、肺感评价与指南 Evaluation and Guide24药品评价 2013年第10卷第2期表 1 用药情况分析Tab 1 Metformin Usage analysis指标用药情况用法用量(mg/d)用药时间单独用药合并用药不详7501000 1500 1750 不详 1d 1d-1w8d-3m3m-6m0.5a-3a3a 不详例数 14

15、 36 14 14 4 30 8 8 7 10 12 2 11 17 5构成比(%)21.9 56.3 21.9 21.9 6.3 46.9 12.5 12.5 10.9 15.6 18.8 3.1 17.2 26.6 7.8 染、吸入性肺炎、上呼吸道感染等呼吸系统感染及肠道感染、泌尿系统感染等其他感染性疾病26例(40.6%)，病毒性肝炎、转氨酶升高2例(3.1%)，慢性肾功能不全、糖尿病性肾病等肾功不全7例(10.9%)，其他疾病如高血脂、股骨头坏死、白塞氏综合症、肾结石等5例(7.8%)。共有34例(53.1%)合并有其他疾病(部分病例同时合并两种或两种以上疾病)。3 讨论3.1 性别与

16、年龄分布 由统计结果可知，病例中男女比例相当；不良反应发生在24岁82岁，总体来看，60岁的36例(56.3%)，老年病例比例较大可能与老年患者各器官尤其是肝肾功能衰退有关，加上老年患者常合并患有其他疾病，代谢降解及排出能力均降低，容易发生乳酸酸中毒及低血糖等反应，因此，在用药时应充分考虑年龄因素，老年患者应慎用，当发生乳酸酸中毒时应高度警惕。3.2 用药情况3.2.1 合并用药 64例病例中，56.3%合并用药，合并用药不仅可能会增加或降低二甲双胍的药效，而且，还可能干扰二甲双胍在肝脏或肾脏中的代谢和排泄，导致体内潴留时间延长或清除减慢，在血液中浓度升高，从而增加了不良反应发生的风险。因此，

17、当联合用药时，应提高警惕。与其他药物合用时，应注意药物之间相互作用，按情况调整用量并监测血糖。在文献中，另有10例二甲双胍和格列齐特合用引起低血糖偏瘫的病例7，因不能判断为二甲双胍单独引起，所以未列入统计范围，但此10例病例均为较严重病例，且产生了严重后果，2例留有智能及肢体活动障碍，1例死亡。这提示我们二甲双胍和格列齐特合用时，应提高警惕。另有1例76岁男患，长期用格列齐特、二甲双胍、硝苯地平。因血压欠佳，加服卡托普利后出现低血糖症状，同时作者又列举了格列苯脲与卡托普利合用2例及二甲双胍与卡托普利合用1例，并提示：卡托普利在与口服降糖药联用时，可能有累加或协同的相互作用，可能会增强胰岛素敏感

18、性并引起低血糖症8。这些病例虽未列入本次研究的统计范围，但足以引起我们的注意：当二甲双胍等降糖药与卡托普利合用时，可能会增加低血糖反应发生的危险。3.2.2 用法用量 本资料中存在不合理用药行为的34例(53.1%)，重复用药11例(17.2%)，这些不规范用药行为无疑成为了不良反应发生的诱发因素或直接加重了不良反应危害。所以应严格遵循药品说明书，杜绝不规范用药，注意减少不良反应发生的诱发因素，根据情况注意调整剂量。本品的用量为500mg/次，10001500mg/d9。但本资料中，1750mg/d的病例为8例(占已知病例的14.3%)，剂量过大同样可引起乳酸酸中毒及低血糖反应等不良后果，所以

19、，在应用本品时应严格遵循药品说明书，谨遵医嘱，增加依从性，杜绝不规范用药行为，调整剂量须慎重。3.2.3 用药时间 从分析结果看，用药时间低于3个月的病例为29例，用药时间超过3个月的病例为30例，二者比例相当，说明用药时间长短都有可能发生不良反应及不良事件，这提示我们在使用本品时，应充分发挥临床药师全程的药学监护的作用，细心向患者及家属进行用药指导，减少不良反应及不良事件的发生。3.3 不良反应的临床表现及预后 本资料中的病例临床表现复杂多样，可累及全身各个系统，主要为乳酸酸中毒，其次为低血糖反应。二甲双胍所致乳酸酸中毒在本资料中占有较大比例，而且，一般起病急，情况危险，临床表现复杂多变且不

20、典型，因此易漏诊、误诊。部分病例除具有乳Evaluation and Guide 评价与指南25药品评价 2013年第10卷第2期表 2 不良反应类型分布及临床表现Tab 2 Type and Clinical manifestation of adverse drug reactionsADR 类型例数构成比/%临床表现乳酸酸中毒31 48.4 具有乳酸酸中毒的临床特点，如呼吸深长、神智模糊、嗜睡、昏迷等，可伴恶心呕吐、腹痛等3。主要实验检查3：血乳酸5mmolL-1；动脉血pH7.35；阴离子间隙18mmol/L；HCO3-10mmolL-1；CO2结合力降低；丙酮酸增高，乳酸/丙酮酸30

21、:1；血酮体一般不升高。另外，排除糖尿病酮症酸中毒、甲醇乙醇中毒、服用水杨酸盐及尿毒症等。其中，乳酸酸中毒合并低血糖反应2例，合并急性肾损伤及肾功能衰竭4例，合并心脏骤停1例，合并低血糖反应、急性肾损伤及休克1例，合并急性肾功能不全及休克1例。低血糖反应16 25.0 心悸、出汗、颤抖、饥饿感、乏力、头晕、苍白、表情紧张、肢体发凉、烦燥不安、意识障碍等，甚至昏迷。其中，低血糖反应合并心肌损伤1例，先发生低血糖昏迷后出现乳酸酸中毒1例。消化系统反应 5 7.8 恶心呕吐、胃痛、烧灼感、消化道溃疡、严重腹泻、转氨酶升高、诱发乙肝患者肝功能损害。血液系统反应 2 3.1 维生素B12吸收障碍导致巨幼

22、红细胞性贫血循环系统 1 1.6 频发室性早搏，呈二联律、三联律过敏反应 2 3.1 皮肤瘙痒、丘疹，胸闷、呼吸困难、意识不清、二便失禁、面色苍白、四肢发冷、过敏性休克其他反应 710.9 精神神经异常1例、头痛1例、尿频1例、暂时性肌颤1例、脱发2例、脐内皮肤溃烂1例。酸酸中毒的临床特点外，同时还合并有其他不良反应症状，这些情况都无疑给诊断和治疗带来了困难。二甲双胍所致乳酸酸中毒可引致严重后果，8例预后不良病例中7例为乳酸酸中毒，死亡率较高(确定死亡为6例，占乳酸酸中毒病例的19.4%)，对此，应予以高度重视。应做到早识别、早诊断、早预防、早正确治疗，才能提高抢救及治疗成功率。另外，通过文献

23、查阅，我们同时查到了有关苯乙双胍所致乳酸性酸中毒的病例报道及分析共315例，其中有详细记录的为174例。174例中，36.8%(64例)的病例死亡，死亡率较高。提示我们，与苯乙双胍相比，二甲双胍相对较安全。除了乳酸酸中毒外，本资料中低血糖反应也占较大比例，且有的病例为严重的低血糖反应，如低血糖昏迷。医务工作者应提高对此症的认识，同时应让患者了解并掌握降糖药物剂量的调整以及低血糖反应的临床表现，当存在进食减少、消耗增加等情况时，要注意调整剂量，避免相对剂量增加而导致的低血糖反应，并定期监测血糖，以减少因发现不及时、误诊、漏诊等原因延误治疗、抢救时机的情况发生。3.4 用药原因 本资料中虽大部分用

24、于糖尿病的治疗，但也存在无指征用药的病例。这提示我们，一方面，医生不仅应熟悉药品的药理药效，严格掌握其适应证，而且还应提高诊病能力及临床合理用药水平。另一方面，医务工作者要搞好安全合理用药知识的宣传，引导人们对药物有客观、正确认识，提高患者对药物毒副作用的警惕，减少药物造成的损害。3.5 合并疾病 本资料中合并疾病的病例占有较大比例，且部分病例同时合并两种或两种以上的疾病。诸如高血压、冠心病、心功能不全、神经系统疾病、感染性疾病、肾功能不全等，无疑成为了二甲双胍不良反应及不良事件的诱发因素。如感染性疾病不但可以引起体内葡萄糖消耗增加，造成药物剂量相对过大，可诱发或增加低血糖的发生，而且，还(下

25、转第29页)Evidence and Evaluation 循证与评价29药品评价 2013年第10卷第2期瑞格列奈为胰岛素促泌剂，主要通过刺激胰岛素的早期分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用时间短的特点。瑞格列奈金额增长较为明显，2011年更是排在第三的位置。罗格列酮价格高，临床应用有一定的局限，DDDs值排名靠后。由于其对心血管系统的不良反应，特别是在欧洲于2010年9月停售罗格列酮后，其在我院销售下降非常明显，DDDs值从2010年的0.57降到了2011年的0.29，降幅为49%，并且预计销量还会进一步的减少。长效降糖药格列美脲和吡格列酮在我院的销售金额增长明显。这两个药品都是

26、一天服用一次，我院处于城郊结合处，流动人口多，患者情况参差不齐，长效降糖药服用方便，能提高患者的依从性，取得较好的临床效果，因而得到了较多的应用。我院20092011年序号比大于或等于1的品种比例为48.5%，基本趋于合理。DDC值最高的罗格列酮为12.31元，也是唯一DDC值超过了10元的降糖药。阿卡波糖和瑞格列奈的DDC仅次于罗格列酮，两者都超过了7元，建议临床考虑患者经济负担而酌情使用。糖尿病的治疗是一个长期的过程，在疗效、安全性差别不大的情况下，选择何种药物须考虑患者的依从性和经济承受能力。本研究说明我院口服降糖药应用基本合理，体现了有效性、安全性和多样性的特点。参考文献1 中华医学会

27、糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2010版)M.北京:北京大学医学出版社2011,9:3-8.2 陈新谦,金有豫,汤光.新编药物学M.17版.北京:人民卫生出版社,2011:650-664.3 王彬.利用DDDs 对我院脑血栓形成患者用药情况分析J.中国药物经济学,2012,03:132-134.4 黄伟侨,杨威,吴丽华.广东省75家医院2005-2007年抗抑郁药应用分析J.中国医院药学杂志,2008,28(18):1612.5 郭洪,罗瑛,孙怡君,等.某院2006-2009年口服降糖药利用情况分析J.中国医院药学杂志,2010,30(23):2033.6 顾觉奋,陈紫娟.-葡萄糖苷酶

28、抑制剂的研究及应用J.药学进展,2009,33(2):62-67.(上接第25页)可以引起组织缺氧，造成乳酸堆积，从而引致乳酸性酸中毒，所以提示我们，对于服用二甲双胍的患者，当有感染时，应提高警惕性；肾功能不全可导致药物在体内清除减慢，在血液中浓度升高或产生蓄积；患有冠心病、高血压等病时可能同时服用阿司匹林、受体阻滞剂、卡托普利、硝苯地平等药物，这些药物可干扰降糖药在肝脏中的代谢或可能与降糖药产生累加或协同作用，导致药物体内潴留时间延长或增加其降糖作用。因此，当患者合并有其他疾病时，应综合分析，按实际情况适当调整降糖药用量。参考文献1 李连杰,格列齐特致全血细胞减少1例J.中国实用医药,200

29、9,4(5):172.2 郭美华,马满玲,董慧贤,等.消渴丸致低血糖反应文献分析J.药物流行病学杂志,2011,20(12):654-657.3 姚静.苯乙双胍致乳酸酸中毒的案例分析J.海峡药学,2011,23(5):256.4 王红萍.二甲双胍致乳酸酸中毒死亡1例J.临床军医杂志,2007,35(1):15.5 田士军.双胍类降糖药致乳酸性酸中毒3例报告J.中国城乡企业卫生,2011,(2):28-29.6 张学军,包明晶,李蓬秋,等.口服二甲双胍致2型糖尿病乳酸性酸中毒1例J.四川医学,2002,23(9):981.7 刘芳,刘满.二甲双胍和格列齐特致低血糖偏瘫10例分析J.河北医药,2008,30(3):397.8 张丽娜,王诗华,王晓蕙.卡托普利与降糖药联用致低血糖1例J.医药导报,2004,23(6):429.9 陈新谦,金有豫,汤光.新编药物学M.17版.北京:人民卫生出版社,2011:659.二甲双胍不良反应文献分析二甲双胍不良反应文献分析作者：马满玲，郭美华，刘世萍，马妍妍，杨丽杰作者单位：哈尔滨医科大学附属第一医院药学部,黑龙江哈尔滨150001刊名：药品评价英文刊名：Drug Evaluation年，卷(期)：2013(2)本文链接：http:/