权重配方模型的非线性混合效应分析.pdf

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1、定量药理学中国临床药理学与治疗学中国药理学会主办 ，：；（）：收稿 修回国家科技支撑计划项目（）；上海市教委重点学科项目（）；上海市高校研究院项目（）黄继汉，男，博士，研究方向：临床药理学和定量药理学。：郑青山，通信作者，男，教授，博导，研究方向：定量药理学和生物统计学。：权重配方模型的非线性混合效应分析：一个药物相互作用研究实例黄继汉，张 密，王 民，郑青山上海中医药大学药物临床研究中心，上海 ；山西皮尔复临床医药研究所，太原 ，山西摘要目的：基于权重配方模型，采用非线性混合效应分析（），对尿囊素、甲硝唑及地塞米松联合抗炎作用的组方合理性进行定量评价，结果与原算法比较。方法：实验数据为昆明种

2、小鼠组织纤溶酶原激活物（）样品于 处的吸光度值，以权重配方模型为基本模型，组方间相互作 用 为 固 定 效 应，并 考 虑 随 机 效 应，通 过 法建立最终模型，定量评价尿囊素、甲硝唑和地塞米松的联合抗炎作用及其交互作用。结果：基于整体效应的权重配方模型建立成功（），（尿囊素，地塞米松）作为固定效应加入模型，最终模型中甲硝唑对整体药效作用不明显，尿囊素与地塞米松存在较强协同作用，都是主要起效组分，最优剂量配比尿囊素甲硝唑地塞米松 （，）。结论：采用 法，可全面考虑各组分间交互作用及个体间和个体内误差等随机效应，使权重配方模型更加严谨，与原算法比较，提供的信息量更大。关键词权重配方法；药物相互

3、作用；非线性混合效应；组方优化中图分类号：文献标识码：文 章 编 号：（）药物相互作用定量分析有多种方法，以往由于计算手段受限，相互作用性质判断具有经验性。例如合并指数法（）以为拮抗，为协同，没有统计学的概率判断，不够严谨。本研究以权重配方模型为基本模型，应 用 非 线 性 混 合 效 应 分 析 方 法（，），将相互作用项作为固定效应引入，同时考虑整体实验中的个体间变异及个体内变异，与文献中原算法比较，建立更为严谨的计算方法。资料与方法 模型构建方法 基础模型式为权重配方法基本模型，为基线效应，本实验中无此效应；为最大效应值；（）为药物剂量，为其权重指数。为使不同组分的具有可比性，本法要求对

4、原始剂量进行标准化，即将各组分不同配伍组剂量除以该组分的平均剂量。（）固定效应模型药物之间的相互作用作为固定效应加入模型，即将交互项引入基本模型，鉴于多组分相互作用较为复杂且专业上解释困难，本法仅考虑两两之间交互效应：（，）（）为 交 互 效 应（如、）分 别 由、产生，通过方法寻找交互效应。要求在基本模型中每增加一交互项，其 目 标 函 数 值（，）下降至少达到预先选 定标 准（，），否则不予纳入，此外还需综合考虑方程专业可行性。交互项加入后即可考察两组分间相互作用性质，假如组分与组分交互项作为固定效应加入模型，当药效数值越大作用越强时：（），则与属协同性作用；（），则与属拮抗性作用；（）其

5、它情况，较为复杂，应具体分析。随机效应模型式中为模型的随机效应，服从（，）分布，反映个体间变异；为模型残差，服从（，），反映个体内变异。（）最终模型与评价根据最终模型结合效应面优化法思想，筛选主要起效组分与理论药效建立效应面图，对组方优化，预测最优组方。（）首先对模型进行信度检验确定模型是否具统计学意义（），再根据权重残差（，）和实测值与预测值散点相关图观测模型的拟合优劣。呈均数为、方差为的标准分布，一般在之间波动，超过此限为异常值。实测值与预测值散点相关图，表示模型的精密度，标准单位线是斜率为的。截距为的回归线，趋势线与单位线方向一致且接近提示模型拟合较好。实验数据试验复方和药品为山西皮尔复

6、临床医药研究所专利产品；实验数据见我们先前发表的文献。昆明种小鼠，禁食，随即分为组，每组 只，雌雄各半。其中组为给药组，第组为 对照组。按原文献方法获取组织纤溶酶原激活物（）样品，于 处测定吸光 度（），记 录 各 实 验 组 与 对 照 组 均值求差，即 活性升高值（），见表。根据建立出的最终模型，选取最优组方重新设计实验，或通过一个已知的实验结果，去检验理论上的最优组方及其预测值，即模型的外部验证。表尿囊素、甲硝唑和地塞米松各配伍组标化剂量及其 活性升高值（）（，）配伍组尿囊素甲硝唑地塞米松 （）尿囊素、甲硝唑和地塞米松平均给药剂量分别是 、，数值计算与软件数据用均数标准差（）表 示，权

7、重 配 方 模 型 建 立、模 拟 均 由 （）软件完成。结果 建模过程根据预设的 建立的基本模型具有统计学意义（）。固定效应模型中交互项筛选时，首先采用正向模型化建立全 量 模 型，入 选 标 准 （，），再通过逆向模型化建立最终模型，剔 除 标 准 （，），得到交互项，见表。添加交互项后的固定效应模型具有统计学意义（），且交互项的加入使模型的拟合精度得以提高，目标函数下降 。最终模型的典型值拟合值及个体拟合值与实测值散点图中，标准一致线（）与趋势线（）走向基本一致，权重残差绝对值均小于，见图。模型参数分析基础模型提示，复方中各组分重要程度排列：地塞米松（）尿囊素（）甲硝唑（）；地塞米松为主

8、要组分；甲硝唑（）对 影响不大（表）。最终模型提示，尿囊素 ；（）（）与地塞米松（）之间存在较强的协同作用。与各配伍组平均疗效相比，随机效应较小，说明个体间与个体内差异不大（表）。表固定效应模型交互项筛选过程模型构建 正向模型化基础模型 添加 添加 添加 全量模型 逆向模型化剔除 剔除 目标函数变化值（）；尿囊素，甲硝唑，地塞米松图固定效应模型拟合效果图：最终模型量效关系的典型值拟合效果，典型值拟合值，实测值；：权重残差波动图，权重残差，编号；：最终模型量效关系个体值拟合效果，个体值拟合值，实测值表基础模型与最终模型随机效应及权重指数估算基础模型参数值值最终模型参数值值随机效应 模型参数 个体

9、间变异（），个体内变异（），、分别为尿囊素、甲硝唑和地塞米松的权重指数，尿囊素与地塞米松交互项权重指数。组方优化与预测由于甲硝唑对整体模型影响不大，通过尿囊素与地塞米松个自变量与理论药效 做曲面图，拟合出组分剂量变化对理论药效的影响，见图；分别选取（）作为自变量，其它组分选取最优剂量与 作图，得该剂量配比下各组分对药效变化的相对量效关系，见图。图提示，在给定剂量范围内，当尿囊素与地塞米松分别取最大值，甲硝唑取最小值时模型有最大值，即理论最大药效 ，见表。中国临床药理学与治疗学 ；（）图基于最终模型理论药效模拟图：尿囊素、地塞米松剂量与理论药效 拟合图；：最优剂量下不同的表观量效关系，尿囊素、甲

10、硝唑、地塞米松表理论最大效应剂量（，）与配比尿囊素甲硝唑地塞米松标化后剂量 实际用量 讨论本次算法与原算法结果基本一致，但更为严谨。原算法在交互作用问题上仅考虑最大药效组分的交互因素，而本算法 方法，建立的权重配方模型，对两两组分间交互作用全面考察，获得整体的交互作用信息。由于考虑个体因素引入随机效应使模型拟合更加严谨，指标更加明确，模型的灵敏度也有了较大的提高。权重指数表示各组分的重要程度，另外个体间与个体内变异大小具有实际意义，如个体间差异大，则需寻找原因，如基因型是否不同；个体内差异大，应警惕实验本身原因。模型建立初期需设定 初值以便进行模型的拟合，但模型的初值不是固定不变的，可根据具体

11、实验或专业知识方面进行设定。好的初值设定可有效降低模型的拟合难度，获得模型也更精细。当多交互项存在时，一般采用正向模型化和逆向模型化两步操作进行筛选 。正向模型化建立全量模型，即分别以、作为第因素加入模型建立，每增加一个交互因素，自由度增加为，再根据目标函数下降数值筛选（，）。逆向模型化建立最终模型，在全量模型建立之后，还需逐一删除交互因素，以考察其在模型中的必要性，一般剔除标准需等于或高于入选标准，即模型每剔除一项目标函数增加至少在 以上，否则应除去此因素，建立最终模型，但此时建立的模型有时仅是一局部最优模型。当交互项不多时也可对交互项进行全面筛选，可得到整体最优模型。本法的实验设计可参照原

12、文献进行。参 考 文 献 ，（）：，（）：郑青山，孙瑞元药物相互作用动力学分析方法及其 软件中国临床药理学与治疗学，（）：，：，（）：，（）：盛玉成，郑青山群体药代动力学及其在新药研究中的应用中国临床药理学与治疗学，（）：；（），：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，；，：（）（），（），（）：（），（，）：，；本文编辑：櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂李 娟读者作者编者 年本刊一些常用词汇可直接用缩写磷酸盐缓冲液（）核因子（）酶联免疫吸附测定（）一氧化氮（）总胆固醇（）甘油三酯（）丙氨酸转氨酶（）天冬氨酸转氨酶（）尿素氮（）肌酐（）干扰素（）白细胞介素（）肿瘤坏死因子（）二甲基亚砜（）四唑盐比色法（法）舒张压（）收缩压（）曲线下面积（）抑制浓度（）小抑菌浓度（）半数致死量（）体重指数（）糖化血红蛋白（）中国临床药理学与治疗学 ；（）