胎儿软骨发育不全14例临床病理分析.pdf

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1、doi:10 3969/j issn1007-8096 2011 06006通讯作者:朱力。E-mail:blkzhuli yahoo com cn胎儿软骨发育不全 14 例临床病理分析詹阳，李宝珠，谷玉春，朱力(首都医科大学 附属北京妇产医院病理科，北京100026)摘要 目的探讨胎儿软骨发育不全(ACH)的临床病理特征。方法对 14 例软骨发育不全胎儿尸检的临床病理资料进行回顾性分析并随访。结果14 例胎儿均无家族史，属新发病例，未发现明显引起基因突变的原因。胎儿 ACH 具有特征性的临床病理表现，胎儿长骨明显短于正常值。组织病理学，骨、软骨连接处凹凸不平，软骨黏液变性，软骨内毛细血管不规

2、则增生;增殖的软骨细胞成熟和钙化异常，缺乏正常的柱状排列，同源细胞成片分布。结论ACH 是一种罕见的软骨内成骨骨化异常，病理检查可以确诊。该病变可以伴发其他畸形，病因有待于进一步研究。关键词 软骨发育不全;尸检;临床病理;基因突变 中图分类号 R714.431 文献标识码 A 文章编号 1007 8096(2011)06 0414 06Fetal achondroplasia:a clinicopathologic analysis of 14 casesZHAN Yn，LI Bo-zhu，GU Yu-chun，ZHU Li(Department of Pathology，Beijing Ob

3、stetrics Gynecology Hospital，Capital Medical University，Beijing 100026，China)Corresponding author:ZHU Li(E-mail:blkzhuli yahoo com cn)Abstract:ObjectiveTo evaluate the clinicopathological features of fetal achondroplasia inherited as an autosomaldominant traitMethodsClinical and pathological data fr

4、om 14 autopsied cases fetal because of achondroplasia wereanalyzed retrospectively，while the parents were followed up ResultsAll of fetuses with achondroplasia were associatedwith de-novo mutation with unknoun causes and had no familial historyFetal achondroplasia had its specialclinicopathological

5、characters Those cases showed the length of long bones was much lower than the normal values Inhistopathology，the fetal achondroplasia was characterized by the uneven border between bone and cartilage The cartilagematrix of most cases was mucoid degeneration in varied degrees The capillary was hyper

6、plasia and infiltrated into cartilageirregularly The hyperplasia chondrocytes were lack of maturation and calcification，could not be in succession in the growthplate and did not line up in columns as normal The isogenous chondrocytes were not in groups，but revealed sheets ofcellsConclusionAchondropl

7、asia is a rare abnormal endochondral ossification，and can be diagnosed by pathologicalfindings in fetal autopsy There are other malformations in other organs It is necessary to elucidate the etiology ofachondroplasia to avoid itKey words:Achondroplasia;Autopsy;Clinicopathological;Gene mutation软骨发育不全

8、(achondroplasia，ACH)最初由Parrot 在 1878 年提出，它是侏儒症的最常见遗传形式，其活产中发生率为14 000 15 000。ACH 是常染色体显性遗传病，80%的患儿发生在新病例中1。ACH 在胎儿发育早期就可以被发现，而且发现的时间越早其畸形越严重，对胎儿的影响也越大，严重时可引起胎死宫内。目前，超声和 X 线是检查胎儿 ACH 最重要的诊断手段，常常提示胎儿四肢短小、长骨短或软骨发育不全。尽管成纤维细胞生长因 子 受 体 3(fibroblast growth factor receptor3，FGFR3)与 ACH 的关系已经被知晓2，但基因诊断方法尚未能广

9、泛开展，大部分骨骼发育异常的胎儿在产前很难确诊，解剖病理学成为疾病确诊的主要途径之一。由于该病发病率低及宗教信仰等原因，国内、外对胎儿 ACH 的研究资料并不多，其病理组织学方面的报道更是寥寥无几。本文报道 14 例胎儿 ACH，结合文献进行临床和病理分析及随诊，以期增进对此类疾病的认识。414J Diag Pathol，December 2011，Vol18，No61材料与方法1.11.1临床资料临床资料收集北京妇产医院 1999-012010-12 间ACH 尸体解剖病例 14 例，并对胎儿及孕妇的临床病理资料进行总结分析。1.21.2方法方法对死亡胎儿均行系统尸体解剖，各脏器常规观察、取

10、材、石蜡包埋，每例胎儿还要分别测量上臂长(从肩峰至肘)、前臂长(肘至腕)、大腿长(大转子至膝盖)和小腿长(膝盖至外踝);骨形态观察包括:骨外膜、骨皮质和骨松质等。在股骨生长板及骨干等处取材并进行常规 HE 染色，组织学形态要与同孕周正常胎儿骨骼进行比较，同时镜下观察。2结果2.12.1临床资料临床资料14 例 ACH 占北京妇产医院同期尸检病例的 1.3%，均为临床超声提示“四肢短小或长骨短”而行致死性引产术的胎儿，胎龄19 38 周;男女之比为 1 1。胎儿染色体检查均未发现异常。胎儿母亲年龄 23 40 岁，平均 26.7 岁;其中首胎妊娠 7 例，2 胎 7 例;妊娠期间有感冒病史并予以

11、药物治疗者 2 例;妊娠早期阴道流血 2 例;但均无畸形胎儿生产史，均否认 ACH 家族史(表 1)。表 114 例 ACH 胎儿临床资料和病理巨检结果序号 孕周 性别母亲年龄(岁)母亲孕产次数孕期阴道流血史孕期病史孕期接触史1父亲年龄(岁)体重2(g)身长3(cm)上臂(cm)前臂(cm)大腿(cm)小腿(cm)119男40G4P0早 期，1 周后 自 行停止孕2 个月，感冒发热，用药治疗无40300/24017.5/不详 1.51.522222男28G1P0无无无32520/43025/27.82223322男29G1P0无无无不详390/43028/27.83.23.23.53.5422

12、女26G2P0孕40 天，点滴 出 血1 天无无33500/43022/27.84.23.833523女28G2P1无无无30550/50123/28.92.52.532.8624女29G1P0无无无28700/60026/302.52.433729男23G1P1无无无不详1500/115336/38.643.45.55832女21G3P1无孕7 个月，高烧 38，1天后消退无221750/170241/42.46666933女24G3P1无无无291750/191839/43.74.74.55.65.51035女24G2P1无无无不详2650/238340/46.254.55.35.2113

13、6男24G2P1无无无不详3020/262245/47.48.78.3981236男24G1P1无无无不详2700/262248/47.45.55.5871338女30G1P1无无与狗接触，引起 全 身 皮疹，未用药自愈不详2400/308341/49.843.5451438男23G1P1无无无273000/308345/49.88.27.87.57.51为放射性毒物接触史，药物、食物过敏史;2斜杠后为相应孕周的胎儿体重正常值，选自参考文献 3;3斜杠后为相应孕周的胎儿身长正常值，参考来自 babycenter com。2.22.2影像学影像学孕妇引产或流产前超声检查结果见表 2。具体表现为四

14、肢骨短小，明显小于同孕周正常胎儿3，以肱骨、股骨明显;长骨多呈粗、短、弯曲弓形，甚至成角畸形;骨端表现为膨隆状或喇叭口状。部分患儿行 X 线检查，多表现为股骨短粗，骨骺端增宽呈喇叭形。患儿颅骨异常不明显，部分表现为颅骨骨质薄。2.32.3随访随访14 例患儿母亲随访到 8 例，其中 4 例未再孕，4 例已再次生育。生育母亲(表 1 中第 9例)中 1 例有一侧肾囊肿，大小17 cm 15 cm 10 cm，未行手术治疗，后又生育 1 女 1 男，女孩早产体健，男孩孕期中发现唐氏筛查高风险，但母亲拒绝羊水穿刺检查，至胎儿出生后 42 天，发现双髂关节活动受限;其余 3 例再生子女均体健。根据随访

15、和临床资料，患儿父母均未从事高危性工作。2.42.4病理解剖病理解剖2.4.1巨检14 例 ACH 主要表现为胎儿四肢对称性缩短(100%)，躯干较正常(因此躯干显得较长)。与正常胎儿的各孕周体重4 和身高比较，患儿体重并不低于同孕周正常胎儿，身高也相差不514诊断病理学杂志 2011 年 12 月第 18 卷第 6 期表 214 例 ACH 胎儿引产前的超声结果序号孕周双顶径(BPD)头围(HC)股骨长(FL)腹围(AC)肱骨(HL)FL/BPDFL/HCFL/AC1193.93/4.4*15.3/16.41.2/3.112.3/13.7不详/2.430.5/637.8/16.99.8/20

16、.32226.6/5.1523/20.11.99/3.918/17.41.64/3.630.2/77.48.7/18.611.1/21.63225.1/5.1519.3/20.13.23/3.916.64/17.4不详/3.663.377.416.718.619.421.64225.5/5.1520.5/20.12.4/3.917.2/17.42.1/3.643.6/77.411.7/18.618.8/21.65235.8/5.4521.22/21.31.7/4.117.62/18.51.7/3.829.3/77.68.0/18.89.6/21.76246.76/7522.96/22.41.7

17、2/4.419.64/19.71.7/4.125.4/77.87.5/19.08.8/21.77297.1/7.0527.9/27.53.5/5.626/25.1不详/5.049.3/78.812.5/20.013.5/21.98328.68/7.830/30.14.1/6.225.43/28.14.2/5.547.2/79.413.7/20.716.1/22.19337.48/8.029.2/30.84.2/6.427.3/29.13.7/5.656.1/79.614.4/20.915.4/22.110358.0/8.530.7/32.23.9/6.731.0/30.93.7/5.848.8

18、/80.812.7/21.412.5/22.211369.6/8.8534/32.85.1/6.934/31.85/6.053.1/80.215.0/21.615.0/22.212369.5/8.8534.2/32.85.0/6.932/31.8不详/6.052.6/80.214.6/21.615.6/22.2133810.2/9.2536/33.83.7/7.235/33.6不详/6.136.2/80.610.2/22.010.6/22.3143810.1/9.2535.5/33.85.6/7.235/33.65.9/6.155.4/80.615.8/22.016.0/22.3*斜杠后为相应

19、孕周的正常值，选自参考文献 4。多(表 1);但有明显的骨干弯曲、骨端部分增大(100%)，手指粗短(100%)呈车轮辐射状，甚至形成典型的三叉手(第 3 和第 4 指指骨间距加大、分离)(35.7%)等特征。头围和前囟增大，表现为突额、塌鼻(14.3%)(图 1);部分病例颅底狭窄，可见前外侧突、脑积水(3/14)和/或脑室不同程度扩张(28.6%)。肋骨缩短、胸腔小，使腹部突出，下方肋骨为适应肝脏而外翻(14.3%)，并表现为钟形胸廓或漏斗胸(35.7%)，胸腔容积缩小可使胎儿双肺发育不良(7.1%)。部分胎儿还伴有足内翻(7.1%)、颈部水囊状淋巴管瘤(7.1%)、小下颌(7.1%)、耳

20、位低(14.3%)和软组织堆积(14.3%)(图 1)等;另外，有部分病例伴有消化道畸形，包括小肠缺如及胰腺囊性纤维化改变(7.1%)。14 例 ACH 的死因均为引产致宫内窒息，其胎盘未见与胎儿畸形有明确相关性异常。2.4.2镜检股骨骨骺软骨细胞排列紊乱，缺乏正常的柱状排列，软骨基质表现为更广泛的黏液变性，HE 染色下呈蓝紫色。毛细血管增生，不规则长入软骨内，在软骨和骨组织之间形成崎岖不整的平面，骨小梁数量减少(图 2A、B);软骨储备区细胞增生，可见增生的梭形、扁圆形和圆形的软骨细胞，常常混合存在于黏液变性的软骨基质中，多表现为软骨细胞相对幼稚(图 3A、B);软骨增生区细胞增生，核大深染

21、，出现软骨陷窝，但同源细胞多数不能纵列成行，形成软骨细胞柱，而表现为成堆、成片排列(图4A、B)。近软骨钙化区，可见肥大的软骨细胞呈空泡状，核固缩，部分细胞仅留下大陷窝，但其基质缺乏有效钙化。3讨论软骨发育不全(ACH)又称胎儿型软骨营养障碍(chondrodystrophia fetalis)、软骨营养障碍性侏儒(chondrodystrophic dwarfism)，它是一种由于软骨内骨化缺陷所致的先天性发育异常，主要影响长骨，临床表现为短肢型侏儒。ACH 属先天性染色体显性遗传，没有种族和男女性别差别，基因突变被广泛认为是主要病因2。由于患者母亲多不再生育，80%的病例不是通过遗传患病，

22、而是由形成胚胎的卵细胞或精细胞内的基因突变所致。本研究中，14例 ACH 均无家族史，均为新发病例;至于其中 1 例提及与家畜接触引起的全身皮疹是否与基因突变有关，还有待进一步研究。本组随访的孕妇中 50%又再生育健康的婴儿，也说明基因突变是导致疾病的病因。本组研究中男性、女性胎儿比例为 1 1，未发现疾病的性别倾向。3.13.1发病机制发病机制孕期中细胞分化和成骨组织发生是在胚胎发育的第7 周(经期第9 周)开始，通过软骨内成骨和膜内成骨形成骨骼。软骨的发育受到多种信号通路的协同调节。这些信号通路由各种因素驱动，如 Indian hedgehog(Ihh)、甲状旁腺激素相关多肽(PTHrP)

23、、转化生长因子(TGF-)、成纤维细胞生长因子(FGF)、Sox 家族和 Runx2 等。这些信号通路涉及调控软骨细胞的增殖、分化、迁移、凋亡以及细胞稳态的维持，当这些过程发生异常时，会使软骨内成骨过程受阻，导致各种骨骼疾病的发生。614J Diag Pathol，December 2011，Vol18，No6图 1ACH 胎儿，妊娠 38 周，典型的 ACH 大体表现图 2A:软骨细胞排列紊乱，缺乏正常的柱性排列，软骨和骨组织之间崎岖不平B:为正常对照图 3A:软骨细胞增殖、分化差、相对幼稚，不同成熟度细胞混杂在一起，基质因黏液化而呈紫蓝色B:为正常对照图 4A:同源细胞不能成组排列，表现为

24、“成片”堆积，其基质缺乏钙化B:为正常对照最初，软骨发育不全被发现是通过定位在 4 号染色体上的一个异常基因所引起的常染色体显性遗传病;后来发现，95%的患者 FGFR3 跨膜区基因第10 外显子的 1138 位核苷酸有突变2，导致 FGFR3第 380 位甘氨酸被精氨酸取代(G380R)，个别为G375C 突变。在国外，这个现象已被认为是 ACH 发病的原因。FGFR3 是一个重要负性的线性调节骨骼生长和抑制软骨细胞分化、增殖的基因，它通过两种方式负性调节软骨细胞的增殖与分化:一部分直接作用于软骨细胞来调节;另一部分通过调节 Ihh/PTHrP/骨形态，形成蛋白信号通路间接抑制软骨细胞增殖与

25、分化5。最近发现，通过抑制 MAPK 通路，使软骨细胞 FGFR3 突变，导致软骨细胞的软骨结合过早关闭。软骨细胞内的 FGFR3 信号通过旁分泌调节骨母细胞的分化6，这也为今后治疗的时机提供了理论依据。FGFR3 突变的原因目前还不清楚，生育期父母的年龄增长与新基因突变增多是正相关关系的观点已被广泛接受。但研究表明，男性年龄越大，其睾丸中 G1138A 突变的概率就越高7。一般而言，年过40 岁其突变率会增高，但我国男性的生育年龄多远远小于此年龄，本研究中也未发现此特点，无论是ACH 胎儿的父亲还是母亲多数较年轻，最大也仅为40 岁。ACH 分为杂合子和纯合子 ACH。纯合子 ACH是指从父

26、母双方继承来的病变，其父母双方都带有ACH 的等位基因，这种患儿多在 1 年内死亡。父母双方均为 ACH，其胎儿为 ACH 纯合子的概率为25%。ACH 在胎儿发育早期就可以被发现，而且发现的时间越早其畸形越严重，对胎儿的影响就越大，严重可引起胎儿宫内死亡。纯合子 ACH 在胎儿发育的第 14 周就可发现骨骼发育异常，而杂合子一般在 18 周时才被发现异常8。杂合子 ACH 患儿的寿命和智力可能不受影响，但可因颈椎骨骼异常引起的脊柱击碎、压迫导致死亡。ACH 患儿若存活 1 年，则可以继续生长，肌肉和智力均良好，偶有下肢畸形截肢者。另外，ACH 还给患者和家属带来巨大的经济和精神压力，所以临床

27、早期发现及其重要。3.23.2诊断诊断胎儿 ACH 的临床表现和影像学检查有一定特点，为及早诊断提供了帮助。国外对 FGFR3突变与 ACH 的相关性进行了研究，并初步建立了FGFR3 基因突变谱。在我国，近年来尽管已对少数患者 FGFR3 基因突变进行了报道，但由于 ACH 的发生率低，始终未能建立中国人的 FGFR3 基因突变谱，要建立临床适用的基因突变检测平台还需要一定的时间，所以 FGFR3 突变的 DNA 检测目前还没有被系统地使用于胎儿诊断。因此，ACH 确诊仍需要病理学的诊断。胎儿 ACH 的典型病理大体表现为短肢、肢体中段弯曲。由于 ACH 对躯干骨骼发育没有太大影响，使得躯干

28、相对比较长、头大。虽然正常胎儿的身高因遗传、生活环境以及种族等具有一定的差异，但从本研究结果看，患儿身高与同孕期正常胎儿相差并不多，再加之头大、软组织堆积使得患儿体重并不低714诊断病理学杂志 2011 年 12 月第 18 卷第 6 期于同孕期正常胎儿，有时反而更高。其他表现还包括:手足小、面部中部发育不良(塌鼻、鼻根扁平)，而三叉手是 ACH 的特征性表现。本研究有 3 例脑积水，与文献中 ACH 患儿由于枕骨大孔狭窄而至轻重不等的脑积水一致。颅底狭窄，可见前外侧突和后隆突。患儿常表现为体表软组织不成比例的增加;肋骨缩短，使胸腔容积缩小而伴有肺发育不全;由于胸廓小使得腹部增大突出，肋骨下方

29、为适应肝脏而外翻。另外，本组病例还伴发内脏畸形、足内翻、颈部水囊状淋巴管瘤、小下颌等。通过遗传学研究未发现ACH 患儿的染色体异常，即细胞水平上未发现遗传学异常。同时伴发的各种畸形的原因，可能是合并了其他分子水平的遗传学改变，或是一些未知的综合征表现，这还有待于分子病理学的深入研究。胎儿 ACH 的基本病理改变发生在软骨的成骨骨化过程中，长骨纵向生长受阻，而膜内成骨过程不受影响，故骨的粗细正常，但因长度变短而相对较粗。镜下为长骨骨骺软骨细胞排列紊乱，缺乏正常的线性排列，而表现分散、不规则成堆;骨化过程的多个区域层次也发生紊乱，软骨基质较正常基质表现为更广泛的黏液变性，呈不均匀分布，HE 染色下

30、呈蓝紫色。毛细血管增生，不规则长入软骨内，在软骨和骨组织之间形成崎岖不整的平面，骨小梁数量减少、增宽。软骨储备区细胞增生，但幼稚的梭形、扁圆形至圆形的软骨细胞常混合存在，表现出软骨细胞的增殖有余而分化不足的现象。软骨增生区软骨细胞增生，核大深染，出现软骨陷窝，但同源细胞多数不能纵列成行形成软骨细胞柱，而表现为成堆或成片排列。近软骨钙化区，可见肥大的软骨细胞呈空泡状，核固缩，部分细胞仅留下大陷窝，但其基质缺乏有效钙化，最终骨骺软骨细胞可发生增殖和成熟受限，不能进行正常的钙化与骨化，因而骨端增大。3.33.3鉴别诊断鉴别诊断ACH 属于一组个子矮小的骨软骨发育异常，临床表现为出生后侏儒、短肢、手短

31、及胸腔窄等特点，而软骨外胚层发育不良、变形骨发育不良、扭曲型骨发育不良、幼年胸廓发育不良、假软骨发育不良等，很容易根据其临床表现和放射学特征被区分开来。但是严重的软骨发育低下(hypochondroplasia，HCH)和ACH 与 致 死 性 骨 发 育 不 全/侏 儒(thanatophoricdysplasia，TD)，不仅临床表现相似，而且均为常染色体显性遗传病，有 FGFR3 突变，只是突变位点不同(图 5)，后者临床和病理表现为病情逐渐加重9。HCH 临床表现较轻，主要表现为四肢短小，颅面及躯干组织学上基本正常，生长板大致结构存在，但厚度减低且排列紊乱;多数病例在儿童期得以诊断。T

32、D 表现为严重的近端短肢，躯干正常，胸廓狭窄，头大、额骨突出。TD 分为两型:型股骨弯曲呈“电话手柄状”，无三叶草形头颅;型三叶草形头颅，股骨短而直。TD 与特定的颅内畸形相关，包括巨脑、海马发育不良等。图 5FGFR3 结构简图及与 ACH、HCH 和 TD 的相关突变点另外，胎儿 ACH 应与成骨发育不全鉴别，两种畸形的胎儿肢体都短小，但成骨发育不全是以全身多发性骨折为特征的骨畸形，胎儿 ACH 虽肢体短粗弯曲，但一般无骨折。3.43.4治疗治疗生长激素可用于 ACH 的治疗，但疗效具有个体差异且有限。FGFR3 与 ACH 的相关性被肯定后，FGFR3 成为主要的靶目标，一些新的治疗方法

33、正在被尝试，如直接下调 FGFR3 的络氨酸激酶活性、利用抑制酶和中和抗体的各种研究，但这些研究结果一直没有进入临床阶段。近期 C 型促尿钠排泄肽对 ACH 的治疗已经进入临床，这引起了大量关注，其长期效果及安全性还有待于进一步研究10。另外，由于热休克蛋白 90(heat shock protein90，HSP90)对 FGFR3 稳定性的作用，也可能在今后治疗中起重要作用11。就我国现状而言，大多数病例是由未患病父母发生了完全不能预测的基因突变所致，如何预防ACH 就成为一个重要课题。如何利用现有的罕见病例资源加深对 ACH 从形态到分子水平的深入认识，是今后本组研究的重点。另一方面，由于

34、人类生存大环境的改变，胎儿尸检病例中畸形儿越来越多，畸形程度也越来越复杂，如何给患儿家属一个满意的答复并指导他们再次怀孕，也是当前重要的任务，这需要对 ACH 及其他疾病有个全面的认识，特别是加强疾病病理生理的分子生物学研究。814J Diag Pathol，December 2011，Vol18，No6参考文献:1Vajo Z，Francomano CA，Wilkin DJ The molecular and genetic basisof fibroblast growth factor receptor 3 disorders:the achondroplasiafamily of sk

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40、ctor receptor 3(FGFR3)is a strong heat shock protein90(Hsp90)client:implications for therapeutic manipulationJ J Biol Chem，2011，286(22):19597 19604.收稿日期:2011 08 24国外期刊文摘玻璃样变性胆囊炎及其相关性癌:具有明显瓷化特征的胆囊炎亚型及其伴随的难以诊断癌的临床病理分析(英)Patel S /Hyalinizing cholecystitis and associated carcinomas:clinicopathologic ana

41、lysis of a distinctive variantof cholecystitis with porcelain-like features and accompanying diagnostically challenging carcinomas Am J SurgPathol，2011，35(8):1104 1113本文描述一种临床病理学上特殊亚型的胆囊炎 广泛钙化型，临床文献称之为“瓷化胆囊”。本作者提出了玻璃样变性胆囊炎(HC)的命名，其特征为密度增高、细胞数量减少、纤维化及玻璃样变，使胆囊壁变成相对薄而均一的带状。病变广泛破坏大部分正常胆囊结构，一些病例表现为钙化。为了确

42、定 HC 在临床病理学上的共性特征，作者用组织病理学方法系统分析了4 231例胆囊切除标本(其中 606 例为癌)，除此之外，还在数据库中进行了针对性的文献检索，共找出 96 例 HC，占胆囊切除标本的 1.6%。HC 患者比一般胆囊炎患者年长近 10 岁(56 47，P 0.05)，提示 HC 可能是长期慢性损伤所致的并发症。2/3 病例中发现不同数量和程度的钙化。另外，10 例呈现显著弥漫性钙化，可归为“完全瓷化”性胆囊炎。38 例 HC 患者伴有癌变(15%)，癌症风险优势率为4.6;仅有42%的癌变病例与钙化相关，而10 个弥漫性钙化病例均没有癌。HC 相关性癌诊断较困难，它们不形成明

43、显的肿块或显著的增厚(平均厚度 2.6 mm，而普通腺癌为 4 mm，P 0.002)。显微镜下，可见腺体分散稀疏，异型性不明显，嵌在 HC 窄带状透明基质中，通常表现为界限不清、残留颗粒状坏死性腔内碎屑(退化)、伴/不伴钙化，在一些切片中这是判定癌的唯一指标。确定这些腺体为恶性的形态学特征包括:腺体纵轴平行于表面，形状不规则但边界清楚，细胞质透明，核不规则和染色质空淡。保存好的表面上皮呈裸露型或微乳头状原位癌改变。HC 相关性癌(中位生存期为7 个月)与普通癌(中位生存期 12 个月，P 0.02)一样，呈侵袭性临床过程。总之，HC 是一种特殊的临床病理实体，它经常发生癌变，由 HC 所发生的癌变在显微镜下通常非常隐匿，容易误诊。由于典型的 HC 缺乏上皮组织，只要在胆囊壁上出现腺状成分都可视为可疑癌变。本研究也证实了放射医学文献中的最新研究发现，即完全性(弥漫性钙化)瓷化胆囊与癌不相关，而不完全瓷化胆囊(轻度钙化或不伴有钙化)的 HC 与侵袭性癌相关，这是一种具有独特组织病理学特点的胆囊炎类型。因此，在放射成像上更应该关注 HC 的相关因素，而不局限于钙化。该肿瘤的发病学及癌变进展机制亟待进一步研究。(解放军 306 医院周英豪译，张建中校)914诊断病理学杂志 2011 年 12 月第 18 卷第 6 期