脑啡肽酶基因与载脂蛋白E基因多态性的关联分析.pdf

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1、1 7 6 中华医学遗传学杂志2 0 1 0 年4 月第2 7 卷第2 期C h i nJM e dG e n e t，A p r i l2 0 1 0，V 0 1 2 7，N o 2临床遗传学论著新疆维吾尔族阿尔茨海默病患者脑啡肽酶基因与载脂蛋白E 基因多态性的关联分析周晓辉幸世峰骆小梅【摘要】目的探讨脑啡肽酶(n e p r i l y s i n，N E P)基因r s 3 7 3 6 1 8 7 位点突变及其与载脂蛋白E(a p o l i p o p r o t e i nE，A p o E)基因相互作用在新疆维吾尔族人群散发性阿尔茨海默病(s p o r a d i cA l z

2、h e i m e rd i s e a s e，S A D)发病机制中的作用。方法应用聚合酶链反应一限制性片段长度多态性方法检测了1 1 1 例维吾尔族s A D 患者和1 1 7 名维吾尔族正常老年人N E P 基因和A p o E 基因多态性分布特征。结果(1)N E P 基因T 等位基因频率在A D 组高于对照组(Y 2=5 0 0 5，P O 0 5)，携带T 等位基因个体出现A D 的危险性高于携带c 等位基因的个体。(2)A p o E 基因4 等位基因频率A D 组高于对照组(x 2 4 2 1 8，P 0 0 5)，携带4 等位基因个体出现A D 的危险性高于未携带4 等位基

3、因的个体。(3)N E P 基因的T 等位基因与S A D 发病相关且不受A p o E 基因型影响。结论N E P 基因和A p o E 基因的基因多态性与新疆维吾尔族S A D 发病有关联。N E P 基因可能是新疆维吾尔族S A D 发病独立的易感基因。【关键词】阿尔茨海默病；脑啡肽酶；载脂蛋白E；维吾尔族A s s o c i a t i o no ft h en e p r i l y s i na n da p o l i p o p r o t e i nEg e n ep o l y m o r p h i s m sw i t hA l z h e i m e r Sd i

4、s e a s ei nX i n j i a n gU y g u rp o p u l a t i o n+Z H O UX i a o h u i，X I N GS h i f e n g，L U OX i a o m e i(T h eF i r s tC a d r eC a r d i o v a s c u l a rD i v i s i o n，t h eF i r s tA f f i l i a t e dH o s p i t a l，X i n j i a n gM e d i c a lU n i v e r s i t y，U r u m q i，X i n j

5、i a n g，8 3 0 0 5 4P R C h i n a E m a i l：2 o“z i n o “娼5 8 s i n a c o m)A b s t r a c t】0 b j e c t i v eT oa s s e s st h ea s s o c i a t i o nb e t w e e nt h en e p r i l y s i n(N E P)g e n ea n da p o l i p o p r o t e i nE(A p o E)g e n ep o l y m o r p h i s m sa n ds p o r a d i cA l z h

6、 e i m e r d i s e a s e(S A D)i nX i n j i a n gU y g u rp o p u l a t i o n M e t h o d sT h ep o l y m o r p h i s m so ft h eN E Pa n dA p o Eg e n ew e r ed e t e r m i n e db yp o l y m e r a s ec h a i nr e a c t i o n-r e s t r i c t i o nf r a g m e n tl e n g t hp o l y m o r p h i s m(P C

7、 R R F L P)i n1 1 1S A Dp a t i e n t sa n d1 1 7h e a l t h yc o n t r o l s R e s u l t s(1、T h ef r e q u e n c yo ft h eTa l l e l ei nt h eN E Pg e n ew a ss i g n i f i c a n t l yh i g h e ri nt h eS A Dp a t i e n t st h a nt h a ti nt h ec o n t r o l s(Y 2 5 0 0 5，P 0 0 5)；a n dt h e r ew

8、a sh i g h e rr i s kt od e v e l o pS A Di nt h eTa l l e l ec a r r i e r s(2)T h ef r e q u e n c yo ft h eA p o E4 4a l l e l ew a sh i g h e ri nt h eS A Dp a t i e n t st h a ni nt h ec o n t r o l s(Y 2=4 2 1 8，P o 0 5)；a n dt h eA p o E4e 4c a r r i e r sh a ds i g n i f i c a n t l yi n c r

9、 e a s e dr i s ko fd e v e l o p i n gS A D(3)N os i g n i f i c a n ti n t e r a c t i o nw a sf o u n d、b e t w e e nt h eN E Pa n dA p o Ep o l y m o r p h i s m si nS A Dp a t i e n t s C o n c l u s i o nT h eN E Pa n dA p o Eg e n ep o l y m o r p h i s m sm a yb ea s s o c i a t e dw i t hS

10、A D N E Pg e n em a yb ea ni n d e p e n d e n tg e n e t i cr i s kf a c t o rf o rS A Di nX i n ji a n gU y g u rp o p u l a t i o n K e yw o r d s A l z h e i m e r Sd i s e a s e；n e p r i l y s i n；a p o l i p o p r o t e i nE；U y g u r*P r o j e c tN o 3 0 4 6 0 1 4 0 s u p p o r t e db yt h e

11、N a t i o n a lN a t u r a lS c i e n c eF o u n d a t i o no fC h i n a阿尔茨海默病(A l z h e i m e r Sd i s e a s e，A D)是老年人群中常见的一种神经系统变性疾病，是获得性、全面性、持续性智能障碍综合征。确切病因尚不清楚，一般认为A D 与多基因遗传、神经生化改变、有害金属脑内蓄积及心理社会因素等有关。载脂蛋自E 基因(a p o l i p o p r o t e i nE，A p o E)等位基因4 被多项研究证实是散发性A D(s p o r a d i cA l z h e i

12、m e r Sd i s e a s e，S A D)的主要风险因子。另外，国内外多项研究表明脑啡肽酶(n e p r i l y s i n，N E P)基因多态性与A D 具有相关性。为此我们对新疆地区维吾尔族部分S A D 患者和正常维吾尔族老年人的A p o E 基因与N E P 基因r s 3 7 3 6 1 8 7 位点的单核苷酸多态性(s i n g l en u c l e o t i d ep o l y m o r p h i s m，S N P)进行检测，D()I：1 0 3 7 6 0 c m a j i s s n 1 0 0 39 4 0 6 2 0 1 0 0 2

13、 0 1 3基金项目：国家自然科学基金(3 0 4 6 0 1 4 0)作者单位：8 3 0 0 5 4 乌鲁木齐，新疆医科大学第一附属医院干部心血管一科以探讨N E P 基因r s 3 7 3 6 1 8 7 位点突变以及A p o E 基因与S A D 发病易感性的关系，并分析了N E P 基因突变与A p o E 基因相互作用对新疆维吾尔族人群S A D发病是否具有协同作用。1 对象与方法1 1 对象研究人群来自2 0 0 4 年7 月至2 0 0 7 年6月对新疆地区5 0 岁常住居民所进行的A D 流行病学调查 1 。1 1 1A D 组维吾尔族S A D 患者1 1 l 例，其中男

14、性4 2 例，女性6 9 例，年龄5 0 i 0 1(7 2 i 0)岁，全部患者无阳性家族史。人选标准：痴呆诊断标准采用美国精神病学会制定的精神障碍诊断和统计手册第4 修订版标准(D S M I V)。应用简易精神状态检查表(m i n i m e n t a ls t a t ee x a m i n a t i o n，M M S E)、长谷川I 痴呆量表(R e v i s e dH a s e g a w aD e m e n t i as c a l e，H D S R)、万方数据日常生活能力量表(a c t i v i t i e so fd a i l yl i f es c

15、a l e，A D I。)初筛有痴呆，H a c h i n s k i 缺血指数 0 0 5)；年龄比较经t 检验差异无统计学意义(t 一1 7 6 8，P 0 0 5)。1 2 方法1 2 1D N A 提取清晨空腹抽取静脉血2m L，置于E D T A 抗凝管中，一7 0 冻存。使用常规酚一氯仿法提取外周血白细胞基因组D N A。1 2 2N E P 基因的P C R 一限制性片段长度多态性(P C R r e s t r i c t i o nf r a g m e n tl e n g t hp o l y m o r p h i s m，P C R R F I。P)分析引物按文献

16、2 设计，由上海生工生物工程技术有限公司合成。上游引物序列为5，_A G T T C C C A T T T T A C T T A A A T A A A T A T A G T A一3(G 是上游引物的错配位点)；下游引物序列为5，-T T A C T T A C T C T G T A T G C T TG A C C A A 一3。由于r s 3 7 3 6 1 8 7 位点C T 多态性无酶切位点，对上游引物进行错配引入酶切位点。P C R 反应体系为2 5“L(1 0 反应缓冲液2 肛I。，2 5m m o l I。d N T P 0 5“I。，2 5m m o l I。M g C

17、 l 21 8 弘I，上下游引物各0 5 肛L，T a q 酶0 5U，模板2 肛I。，d d H 2 01 7 6 肛I。)。反应条件：9 4 预变性5m i n；9 4 变性3 0S，5 3 5 退火4 5S，7 2 延伸3 0S，扩增3 0 个循环；7 2 终末延伸1 0m i n。4 终止。检测N E P 基因P C R 扩增产物后，用5UR 5 aI(立陶宛M B IF e r m e n t a s)内切酶酶切。酶切反应体系为2 0b t L(P C R 产物6 x L，1 0 反应缓冲液2“I。，R 5 aI 限制性内切酶0 5 弘L，d d H。O1 1 5 肛I。)。构建的酶

18、切反应体系置于3 7 恒温水浴箱内反应1 0h，酶切产物经3 琼脂糖凝胶电泳，9 0V 恒压电泳1 5 2h，凝胶电泳分离，E B 染色并于紫外灯下观察，凝胶成像系统(U n v i t e c，B T S 一2 0 M)观察电泳结果并确定基因型。1 2 3A p o E 基因的P C R-R F I。P 分析引物按文献 3 设计，由上海生工生物工程技术有限公司合成。上游引物序列为5 一A G A G A A T T C G C C C C G G C C T G G T A C A C 一37；下游引物序列为5 -T A A G C T T G G C A G G C T G T C C A

19、 A G G A 一3。P C R 反应体系为3 0“I。(1 0 反应缓冲液3“I。，2m m o l I。d N T P0 4 5 肚L，2 5m m o l I。M g C l 22 2“L，二甲基亚砜3 肛L，1 0 肚m m o l I。上下游引物各1 5l u L，T a q 酶0 7 5U，模板3 肚I。，d d H 2 01 5 2 肛L)。反应条件：9 5 预变性5m i n；9 5 变性1m i n，6 0 退火1m i n，7 2 延伸2m i n，扩增3 5 个循环；7 2 终末延伸1 0m i n。4。C 终止。检测A p o E 基因P C R 扩增产物后，取1 5

20、 肚I。P C R 产物加入1 5U 限制性内切酶H h aI 后置于3 7 水浴中充分酶切反应，酶切产物经5 琼脂糖凝胶电泳，8 0V 恒压电泳2h，凝胶电泳分离，E B 染色并于紫外灯下观察，凝胶成像系统(U n v i t e c，B T 孓2 0 M)观察电泳结果并确定基因型。1 2 4 统计学分析采用S P S S l 5 0 软件包进行处理。应用公式：等位基因频率一等位基因阳性数总基因数(患者数2)，计算出A D 组与对照组N E P 基因和A p o E 基因的基因型频率和等位基因频率，经H a r d y-W e i n b e r g 遗传平衡定律做吻合度检验。应用卡方检验比

21、较两组N F P 基因与A p o E 基因的基因型频率和等位基因频率分布，通过计算比值比(o d d sr a t i o，O R)对A D 与N E P 基因及A p o E 基因各等位基因进行关联分析并检验。2结果2 1N E P 基因r s 3 7 3 6 1 8 7 位点S N P 检测P C R 扩增的D N A 片段长度为3 4 7b p，用限制性内切酶R s a 工酶切，C C 型纯合子产生2 9b p 和3 1 8b p2 个片段；C T型杂合子产生2 9b p、3 1 8b p 和3 4 7b p3 个片段；T T型纯合子无酶切位点，仅1 个3 4 7b p 片段。2 9b

22、 p 片段太小不能在琼脂糖电泳上显示，见图1。2 2A p o E 基因S N P 检测P C R 扩增的D N A 片段长度为2 4 4b p，用限制性内切酶H h aI 酶切，2 型酶切产物的主要片段为9 lb p 和8 3b p2 个片段；e 3 型为9 1b p、4 8b p 和3 5b p3 个片段；s 4 型为7 2b p、4 8b p和3 5b p3 个片段，见图2。2 3H a r d y W e i n b e r g 平衡定律吻合度检验A D 组和对照组基因型的观察值和期望值均符合H a r d y W e i n b e r g 的平衡法则，吻合度检验良好(A D 组Y

23、2 0 6 1 8，P 0 0 5；对照组Y 2 3 1 7 3，P 0 0 5)。2 4N E P 基因r s 3 7 3 6 1 8 7 位点在A D 组和对照组基因型及等位基因频率分布的比较(表1)A D 组T T基因型及T 等位基因增多，C C 基因型减少，A D 组与对照组间N E P 基因的T 等位基因分布的差异具有统计学意义(P 0 0 5)，携带T 等位基因个体出现A D的危险性高于携带C 等位基因的个体，其O R 值为万方数据1 7 8 1 9 4 3(9 50 4 C I：1 0 7 8 3 5 0 2，P 0 0 5)。2 5A p o E 基因在A D 组和对照组基因型

24、及等位基因频率分布的比较(表2)A D 组和对照组中e 3 3 型频率最高，A D 组A p o Ee 3 3 基因型频率低于对照组，e 3 4 基因型频率和4 等位基因频率高于对照组(P 0 0 5)。携带4 等位基因个体出现A D 的危险性高于未携带4 等位基因的个体，其O R 值为1 8 0 4(9 5 C I：1 0 2 2 3 1 8 4，P 0 0 5)。2 6伴有或不伴有A。p o E 4 病例组和对照组中N E P基因多态性分布(表3)既往报道与我们的研究发现，A p o E 基因和N E P 基因均与S A D 发病有关。为进一步了解两基因之间有无相互作用，将研究对象依据是否

25、带有A p o E e 4 等位基因分组。伴有A p o E 4 和不伴有A p o E 4 之间N E P 基因基因型频率及等位基因频率分布差异无统计学意义。伴有A p o E E 4A D 组与对照组N E P 基因基因型频率和等位基因频率分布差异均无统计学意义；不伴有A p o E e 4A D 组与对照组N E P 基因等位基因频率分布差异具有统计学意义(P 0 0 5)，与对照组相比，A D 组T 等位基因分布频率增加(为9 2 1 1)。并发现携带T 等位基因个体发生A D 的危险性高于携带C 等位基因个体，其O R 值为2 0 5 1(9 5o；C I：1 0 0 9 4 1 6

26、 8)。3 讨论A D 患者老年斑的主要成分是口淀粉样肽(p a m y l i dp e p t i d e，A t)，研究证明各种原因导致的A D 的产生增加或者A B 清除减少可能引起A D，因此，针对A B 清除和降解的研究也成为A D 研究的一个关注热图1N E P 基因r s 3 7 3 6 1 8 7 位点多态性P C R R F I。P 电泳图M：5 0b pD N A 标记物；1、2：C C 基因型；3、4：C T 基因型；5：T T 基因型图2A p o E 基因多态性P C R R F L P 电泳图M：p U C l 9M s pI(H p a)D N A 标记物；1、

27、6：3 3 型；2：3 4 型；3、7：e 2 3 型；4：E 4 4 型；5：e 2 4 型表1A D 组和对照组N E P 基因型及等位基因频率分布的比较(例，)组别例数基因型频率()C CC T等位基因频率(：A D 组对照组1 1 13(2 7 0)1 3(1 1 7 1)9 5(8 5 5 9)1 9(8 5 6)a2 0 3(9 1 4 4)a1 1 78(6 8 4)2 0(1 7 0 9)8 9(7 6 0 7)3 6(1 5 3 8)1 9 8(8 4 6 2)8：与对照组比较，P o 0 5；N E P 基因基因型频率分布比较x 2 3 7 9 8，P 一0 1 5 0；N

28、 E P 基因等位基因频率分布比较)c 2 5 0 0 5，P 20 0 2 5表2A D 组和对照组A p o E 基因型及等位基因频率分布的比较(例，)注：基因型分布进行x 2 检验时，将含有e 4 的2 4、e 3 4 和e 4 4 合并为一组，8：与对照组比较，P o 0 5,A p o E 基因基因型频率分布比较x 2=6 5 2 5，P 一0 0 3 8,A p o E 基因等位基因频率分布比较X 2 4 2 3 9，P 一0 1 2 0，与对照组比较，X“1 26 4 8 7，P O 0 5，x 28 2 4 2 1 8，P 0 0 5表3 伴有或不伴有A p o E e 4 病

29、例组和对照组中N E P 基因多态性分布8：与对照组比较，P 0 0 5；伴有A p o E 4 和不伴有A p o E 4 之间N E P 基因基因型频率分布比较0 0 9 5 8，P=0 6 1 9；伴有A p o E 4 和不伴有A p o E E 4 之间N E P 基因等位基因频率分布比较_)c 22 0 0 6 1，P 2 0 8 0 6；伴有A p o E 4 A D 组与对照组N E P 基因基因型频率分布比较02 1 2 3 3，P=0 5 4 0；伴有A p o E E 4 A D 组与对照组N E P 基因等位基因频率分布比较)c 22 1 2 8 9，P 一0 2 5

30、6；不伴有A p o E e 4 A D 组与对照组N E P 基因基因型频率分布比较x 2 32 9 7 7，P 一0 2 2 6；不伴有A p o E e 4 A D 组与对照组N E P 基因等位基因频率分布比较x 2 2 4 0 6 0，P 一0 0 4 4万方数据点，其中脑啡肽酶是目前发现的降解1 t 3 的关键酶之一 4 3。N E P 表达下调加剧A G 聚集，上调其表达能降低脑内A t?水平。N E P 基因位于染色体3 q 2 1-q 2 7，包含2 4 个外显子。国内、外多项研究表明N E P 基因多态性与A D 具有相关性 2 5。7|。我们的研究结果表明，新疆维吾尔族人

31、群N E P基因r s 3 7 3 6 1 8 7 位点的等位基因频率在A D 组与对照组间的分布差异具有统计学意义(P 0 0 5)。病例组N E P 基因r s 3 7 3 6 1 8 7 位点T 等位基因的频率与对照组相比升高，达到9 1 4 4，而C 等位基因的频率与对照组相比降低，为8 5 6(P O 0 5)，与国外文献报道一致，提示T 等位基因是新疆维吾尔族A D 发病的危险因子5|。大量研究证实A p o E 4 等位基因是A D 的遗传易感基因，并发现它与其他一些A D 易感基因存在相互作用，A p o E 4 已成为A D 分子遗传研究中的基本参量。A p o E 4 等位

32、基因与A D 患者大脑A|3 的大量聚集和神经纤维缠结的增加有关，A p o E 在脑内神经组织脂质运输过程中可能会导致胆固醇、磷脂运输功能障碍，最终会损害突触的完整性。本研究维吾尔族A D 组e 4 等位基因频率高于对照组，分别为1 5 7 6 和9 4 0(P o 0 5)，表明A p o E 基因4 等位基因也是引起新疆维吾尔族A D 的一个危险因子，这与国内外报道相一致 8 。N E P 基因与A p o E 基因都与A J 3 在脑内的水平相关，两者之间是否存在联系值得关注。我们的研究结果表明，伴有A p o E t 4 和不伴有A p o E 4 之间N E P基因的基因型及等位基

33、因频率分布差异无统计学意义，提示N E P 基因与A p o E 4 之间可能没有协同作用。但不伴有A p o E 4A D 组与对照组N E P 基因等位基因频率分布差异有统计学意义(P 0 0 5)，并发现携带T 等位基因个体发生A D 的危险性高于携带C等位基因个体(O R 一2 0 5 1，P 0 0 5)，提示N E P 基因T 等位基因与S A D 的发病关系可能不受A p o E 4基因型的影响，即N E P 基因T 等位基因可能是新疆维吾尔族人群A D 发病的独立危险因素，尤其是在不携带有A p o E 4 等位基因的S A D 发病中起重要作用。本研究中我们采用了病例一对照研

34、究方法，在新疆维吾尔族人群中对A p o E 基因和N E P 基因r s 3 7 3 6 1 8 7 位点与S A D 发病的关系进行了研究，结果与国内外的报道存在异同之处，原因可能有以下几个方面：(1)A D 是多基因遗传，存在遗传异质性和复杂性，不同的患者亚群或家系可能存在不同的易感因子；(2)环境因素和遗传因素相互作用，其多样性使得A D的表型复杂化；(3)种族差异，地域差异以及生活方式的不同可以导致研究结果不尽相同；(4)不同的研究方法和统计方法也是研究结果不一致的原因之一；(5)样本量的大小，受检等位基因频率以及遗传效用强弱亦是造成研究结果不一致的原因。综上所述，N E P 基因和

35、A p o E 基因的基因多态性与新疆维吾尔族人S A D 发病有关联。N E P 基因可能是新疆维吾尔族人S A D 发病独立的易感基因，N E P基因和A p o E 基因是否存在相互作用引发A D，仍有待更深入的研究。参考文献 1 Z h o uX H，H o n gY，M aI。，e ta 1 X i n j i a n gU i g u ra u t o n o m o u sr e g i o nU i g u r sa n dH a n se p i d e m i o l o g i c a ls u r v e yo fA l z h e i m e r Sd i s e a

36、 s ea n dv a s c u l a rd e m e n t i a C h i nJN e u r o l，2 0 0 8，4 1：7 9 7 8 0 1 周晓辉，洪玉，马龙，等新疆维吾尔自治区维、汉两民族阿尔茨海默病和血管性痴呆的流行病学调查中华神经科杂志，2 0 0 8，4 1：7 9 7 8 0 1 E 2 3J iX I，J i aL F，J i a、J P G e n e t i ca s s o c i a t i o no fn e p r i l y s i np o l y m o r p h i s mw i t hs p o r a d i cA l z h

37、e i m e r Sd i s e a s e JA p o p l e x yN e r v o u s D i s，2 0 0 7，2 4：4 5 4 4 5 6 季雪莲，贾龙飞，贾建平N e p r i l y s i n 基因单核苷酸多态性与阿尔茨海默病的相关性研究中风与神经疾病杂志。2 0 0 7，2 4：4 5 4 4 5 6 3 W uY N，Z h a n gj w，Z h a n gZ X，e ta 1 A na s s o c i a t i o na n a l y s i so fa p o l i p o p r o t e i nEg e n o t y p e

38、sw i t hA l z h e i m e r Sd i s e a s ei nC h i n e s ep o p u l a t i o n A c t aA c a dM e dS i n i，2 0 0 1，2 3：4 5 0 4 5 4 吴亚宁，张俊武，张正馨，等中国人群中载脂蛋白E 等位基因型与阿尔茨海默病的相关性分析中国医学科学院学报，2 0 0 1，2 3：4 5 0 4 5 4 E 4 3O e f n e rC，DAr c yA，H e n n i gM，e ta 1 S t r u c t u r eo fh u m a nn e u t r a le n d o

39、p e p t i d a s e(N e p r i l y s i n)c o m p l e x e dw i t hp h o s p h or a m i d o n JM o lB i o l，2 0 0 0，2 9 6：3 4 1 3 4 9 E s H e l i s a l m iS，H i l t u n e nM，V e p s a l a i n e nS，e ta 1 P o l y m o r p h i s m si nn e p r i l y s i ng e n ea f f e c tt h er i s k o fA l z h e i m e r Sd

40、 i s e a s ei nF i n n i s hp a t i e n t s JN e u r o lN e u r o s u r gP s y c h i a t r y，2 0 0 4，7 5：17 4 6 17 4 8 6 S a k a iA，U j i k eH，N a k a t aK，e ta 1 A s s o c i a t i o no ft h eN e p r i l y s i ng e n ew i t hs u s c e p t i b i l i t yt ol a t e o n s e tA l z h e i m e r Sd i s e a

41、 s e D e m e n tG e r i a t rC o g nD i s o r d，2 0 0 4，1 7：1 6 4 1 6 9 7 W o o dL S，P i c k e r i n gE H，M c H a l eD，e ta 1 A s s o c i a t i o nb e t w e e nn e p r i l y s i np o l y m o r p h i s m sa n ds p o r a d i cA l z h e i m e r Sd i s e a s e N e u r o s c iL e t t，2 0 0 7，4 2 7：1 0 3-

42、1 0 6 8 3K i v i p e h oM，H e l k a l aE L，L a a k s oM P，e ta 1 A p o l i p o p r o t e i nEe p s i l o n 4a l l e l e。e l e v a t e dm i d l i f et o t a lc h o l e s t e r o ll e v e l，a n dh i g hm i d l i f es y s t o l i cb l o o dp r e s s u r ea r ei n d e p e n d e n tr i s kf a c t o r sf

43、o rl a t e l i f eA l z h e i m e rd i s e a s e A n nI n t e r nM e d，2 0 0 2，1 3 7：1 4 9 1 5 5(收稿日期：2 0 0 9 0 7 0 7)(本文编辑张丽玲)万方数据新疆维吾尔族阿尔茨海默病患者脑啡肽酶基因与载脂蛋白E基新疆维吾尔族阿尔茨海默病患者脑啡肽酶基因与载脂蛋白E基因多态性的关联分析因多态性的关联分析作者：周晓辉，幸世峰，骆小梅，ZHOU Xiao-hui，XING Shi-feng，LUO Xiao-mei作者单位：新疆医科大学第一附属医院干部心血管一科,乌鲁木齐,830054刊名：中华医

44、学遗传学杂志英文刊名：CHINESE JOURNAL OF MEDICAL GENETICS年，卷(期)：2010,27(2)参考文献(8条)参考文献(8条)1.周晓辉;洪玉;马龙 新疆维吾尔自治区维、汉两民族阿尔茨海默病和血管性痴呆的流行病学调查期刊论文-中华神经科杂志 2008(12)2.季雪莲;贾龙飞;贾建平 Neprilysin基因单核苷酸多态性与阿尔茨海默病的相关性研究期刊论文-中风与神经疾病杂志 2007(4)3.吴亚宁;张俊武;张正馨 中国人群中载脂蛋白E等位基因型与阿尔茨海默病的相关性分析期刊论文-中国医学科学院学报 2001(5)4.Oefner C;DA rcy A;Hen

45、nig M Structure of human neutral endopeptidase(Neprilysin)complexed withphospho ramidon 20005.Helisalmi S;Hiltunen M;Vepsalainen S Polymorphisms in neprilysin gene affect the risk ofAlzheimers disease in Finnish patients 20046.Sakai A;Ujike H;Nakata K Association of the Neprilysin gene with suscepti

46、bility to late-onsetAlzheimers disease 20047.Wood LS;Pickering EH;McHale D Association between neprilysin polymorphisms and sporadicAlzheimers disease外文期刊 20078.Kivipelto M;Helkala EL;Laakso MP Apolipoprotein E epsilon4 allele,elevated midlife totalcholesterol level,and high midlife systolic blood p

47、ressure are independent risk factors for latelifeAlzheimer disease 2002 本文读者也读过(7条)本文读者也读过(7条)1.周晓辉.邹婷.库木斯.幸世峰.岳蕴华 新疆维吾尔族、汉族阿尔茨海默病PLAU基因的多态性分析期刊论文-中国神经精神疾病杂志2010,36(11)2.幸世峰.周晓辉 新疆阿尔茨海默病Neprilysin基因单核苷酸多态性研究期刊论文-新疆医科大学学报2010,33(2)3.谢翔.马依彤.杨毅宁.付真彦.李晓梅.马翔.黄定.刘芬.陈邦党.向阳.黄莺.XIE Xiang.MA Yi-tong.YANG Yi-n

48、ing.FU Zhen-yan.LI Xiao-mei.MA Xiang.HUANG Ding.LIU Fen.CHEN Bang-dang.XIANG Yang.HUANG Ying 新疆维吾尔族、汉族健康人群血清淀粉样蛋白A1基因多态性分布特征期刊论文-中华医学遗传学杂志2010,27(4)4.季雪莲.贾龙飞.贾建平.JI Xue-lian.JIA Long-fei.JIA Jian-ping Neprilysin基因单核苷酸多态性与阿尔茨海默病的相关性研究期刊论文-中风与神经疾病杂志2007,24(4)5.周晓辉.YUE Yun-hua.苗海军.HONG Yu.卡比努尔克依木.ZHOU Xiao-hui.YUE Yun-hua.MIAO Hai-jun.HONG Yu.KA-BI Nuer 新疆维吾尔族、汉族阿尔茨海默病LRP基因766C/T多态性关联分析期刊论文-中华医学遗传学杂志2008,25(4)6.洪玉.周晓辉.马龙.HONG Yu.ZHOU Xiaohui.MA Long 新疆维、汉两民族阿尔茨海默病A2M基因多态性分析期刊论文-中国神经精神疾病杂志2008,34(6)7.骆小梅.周晓辉.LUO Xiao-mei.ZHOU Xiao-hui 阿尔茨海默病与ApoE基因多态性研究期刊论文-新疆医科大学学报2008,31(4)本文链接：http:/