氟喹诺酮类药物所致急性间质性肾炎临床分析_郑茜子.pdf

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1、2 18药物不良反应杂志20 1 1年8 月第1 3 卷第4 期AD R J,A 嗒哪r2011,V O I 3.N O.4?论著?氟 唆 诺 酮 类 药 物 所 致 急 性 间 质 性 肾 炎 临 床 分 析郑茜子?苏涛?王玉?(北 京 大 学 第 一 医 院 肾 脏内 科 北 京 大 学 肾 脏 病 研 究 所,北 京1 姗3 4摘要目的:探讨氟啥诺酮类药物致急性间质性肾炎(A I N)的临床特点与治疗方法?方法:收集20 0 2 年l 月至20 1 0 年9 月在北京大学第一医院肾脏内 科明确诊断为氟啥诺酮类药物所致A I N 患者的临床资料进行回顾性分析?记录患者的一般情况?氟啥诺酮类

2、药物应用情况?合并用药情况?实验室检查?肾脏病理学检查结果及随访情况?结果:共5 例患者纳入研究?男性3 例,女性 2 例,平均年龄(4 9士 6)岁?分别因泌尿系感染(3 例)和发热(2 例)应用左氧氟沙星(4 例)和培 氟沙星(1 例),疗程 l一 1 2 d?从用药至血清肌醉升高的时间为7 一 巧 d,平均(11士 3)d?5 例患者分别出现恶心?呕吐?充血性皮疹?发热?寒战等症状?实验室检查示,5 例患者在治疗后 12 6 0d 出 现血清肌醉和尿蛋白水平升高以及不同程度的尿酸化功能异常,并伴血尿(4 例)?肾性糖尿(4 例)?尿 a l 一 微球蛋白升高(3 例)及无菌性白细胞尿(2

3、 例)?停药后 l一Z d 内患者临床症状 消失,但血清肌醉?尿常规?尿沉渣及尿酸化功能未恢复正常?5 例患者在接受糖皮质激素治疗 1一 6 周后血清肌醉均恢复至正常水平,尿蛋白水平下降,血尿?矫性糖尿和无菌性白细胞尿消失,但部分患者尿 a 1 一 微球蛋白及尿酸化功能仍异常?结论:氟喳诺酮类药物所致急性间质性?肾炎临床表现缺乏特异性;用药期间应定期做血?尿常规及?肾功能检查,一旦出现急性间质性?肾炎应及时停药,并可用糖皮质激素治疗?关键词氟喳诺酮;急性间质性肾炎中图分类号:R 978文献标识码:A文章编号:l(X)8一 5734(2011)4刁218一5C li u l ealanal ys

4、is of f luoroq u lnol one?i nduced acute i nt e rsti ti al nePhrit isZheng X i zi,Su Tao,W ang Y u(RenalDi:?i on江,印ar tm e nto f M e d i c i n e and 加t it ut e o f N e Phr ol哪,P e ki叮 U n i oer si 妙F i r stH o s-尸 i tal,Bel j i 鳍 1000了 4,C h i n a)A B ST R A C To b j eeU ve:To i nvest i 罗te t he el

5、i ni eal ehar a eter i st ies and treatm ent of f luor o quinol one一 i ndueed aeute int erstir i alneph r i ti s.M et h o ds:C l i n i eal d at a on pat ient s w ho w er edef i ni tely diagn osed as having f lu or o 明 inol one一 i nd ueed aeu t e i n t ersri ti alnepMti s in D epar tm entofM ediei ne

6、 and Inst it ut e of N ephr o l o郡,Peki ng U niver s i t y Fi rstH ospi ta l bet w een Janu柳 2002 and Sept em ber20 10 w ere eoll eeted an d retrospeeti vel y anal yzed.T he basel ine eha r aeter i sti es,f l u or o qu i n olone us铭e,eom bined r h erapy,lab or a to叮t est s,pathol ogi ea l exam i nat

7、i on of the ki dney,and f ol lo w 一 up wer e r e eorded.Resu l t s:Fi ve pa t i enrs 仁 3 m al es a n d 2 f e mal es wi thaver age age of(48.6 士 6.1)yea r s?wer e enr o l l ed in t hesrudy.Oft hem,3 pat ient sr e eei ved levof loxaei n and2 reeei ved pef loxaei n f orur i na巧 i n f e et ions or f e v

8、er.T h e dur a t ion of t h e tr e atm ent w as 1 t o 12 d盯5.T h e ti m e to onset of an el evat ed ser u m ereat inine l evel a f t erdr u g adminisr rati on was7 t o 15 days aver a ge(11士 3)days.The pat ient s devel oped nausea,vomit ing,eongest i ve rash,f e ver,andehil ls.L abor a to巧 t ests sho

9、w ed that 12 一0 days a f t er t r e at m en t sta r t,t he 5 pat ient s devel oped elevat ed ser u mereat i n i ne and ur i n epr o tei n l evels,and a b nor r n a l ur i ne aei di f ieat ion eapa b i li ty i n va可i ng de脚 es,aeeom pani ed by haem atur ia(4 eases),rena l gl yeosur i a(4 eases),eleva

10、t ed ur i nar y a l一 M G l evel(3 eases),and asepti e l eukoey t ur ia(2 ea s es).Cl i ni ea l sym pt om s disaPpea r ed 1 t o 2 daysa f ter d r u g w i t h dra wal,b ut ser u merea t i nine l evels,r o utine ur i n e t est reou l t s,m i eroseopie exam i n a t i on of u r i n 娜sed i m en t,an d u r

11、 i n eaei dif ieati on eapa b i li ty d i d nor r e t u r n t o no?a l.A f t er 1 t o 6 w eeks O f g l ueocor ti eoi d therapy,ser u m ereati nine l evels retur n ed t o t henor m alr anges,ur ine prot ein levels deer e a s ed,and haematur ia,g l yeosur ia and asept ie leukoeyt ur ia disappea r e d,

12、butur inar y al一 M Gand ur i n e aei d i f i eat ioneap abi li ry insom epat ient s r e m ai n edab nor md.C on el u s ion:T heeli n i eal prese nt ati onof f l uor o qu i n ol one-i nd ueed aeu t e i n t ersti ti al neph r i t is 15 l aek of sp eei f i ei t y.R outi ne blo o d an d u r i ne t est s

13、 andki dn ey f u neti on t e st should be Per f or medreg U l ar l y d ur i n g the p er i odof f l uor o q uinol onet he r a Py.If aeute i n t er s ti ti a lnePh r i t is oeeu r s,t h e?I r u g shouldbediseontinuedi m m edi ately,and g l ueoeor t i eoid t herapy m ightbe 邵 ven.K E YWO R D Sf l uoro

14、qu i n ol one;aeute i n t ersti ti 滋 nePhr i t is?通信作者:王玉,女,副主任医师,硕士生导师,T e l:(010)83572388,E一 mail:Wan盯u3 medm ail?com?cn?对本文做出同等贡献药物不良反应杂志2 0 1 1 年8 月第1 3 卷第4 期A D 心,A 移 g玛t2011,V o l l了.N O.4急性间质性 肾炎(aeut e al l erg iC i nt er s t i t i al ne-phr i t i s,A I N)是短时间内突然发生?以肾间质水肿及炎性细胞浸润为主要病理表现?但不伴有原

15、发性肾小球和肾血管损害的一种肾脏病理改变,是引起急性肾衰竭的重要原因之一l?药物所致急性间质性肾炎(dr u g一 indueed aeute interst itia l nephr itis,DA IN)占AI N 的半数以上川?氟喳诺酮类药物抗菌谱广,使用方便,临床使用 日趋增加?与 仔内酞胺类抗生素致 A I N 的研究相比,以往对氟喳诺酮类药物导致肾脏损伤的研究多见于个案报告,缺乏系统的总结?为探讨氟喳诺酮类药物致 A I N 的临床表现与治疗方法,我们收集 2 0 0 2年 1 月至 2 0 r o 年 9 月在北京大学第一医院肾脏内科明确诊断为氟哇诺酮类药物所致 A I N 患者

16、的临床资料进行了回顾性分析?1对象与方法1.1入 选标准(1)出现肾损害之前有明确的氟哇诺酮类药物应用史,且用药与肾损害密切相关;(2)出现肾损害之前无合并使用其他有肾毒性药物史;(3)?肾 脏组织病理学检查确诊为A I N?符合以上条件者纳人本研究?1.2方 法收集我科 20 0 2 年 1 月至 20 1 0 年 9 月诊断为DA I N 患者的病历,记录患者的一般情况(年龄?性别?药物过敏史?肾 脏及其他系统基础病史等),氟唆诺酮类药物应用情况(种类?剂量?给药方法?疗程?用药时间与 A I N 发病时间间隔),合并用药情况(药物名称?剂量?开始用药时间?疗程),肾损害情况及主要临床表现

17、(全身过敏表现:药物热?皮疹?关节痛等;?肾 脏表现:尿色?尿量等;其他:胃肠道症状等),实验室检查(血常规?尿常规?尿沉渣?尿小分子蛋白及尿酶分析?尿蛋白定量?尿酸化功能?血清肌醉动态变化)结果,?肾脏病理学检查结果以及随访情况?2结果2.1入选病例2 0 0 2 年 1月至201 0 年9 月共70 例患者诊断为DA I N,其中n 例有发病前应用氟哇诺酮类药物史,但 6 例在使用氟哇诺酮类药物的同时还应用了p 内酞胺类抗生素和(或)非街体消炎药,因此未人选,共 5 例患者纳人本研究?男性3 例,女性 2 例,年龄4 3一 5 7 岁,平均(4 9士 6)岁?4 例患者有高血压病史,其中1

18、 例(例 4)既往体格检查时曾出现尿蛋白阳性?4 例患者无明确药物过敏史,1 例(例4)对磺胺类药物过敏?5 例患者分别因泌尿系感染(3 例)和发热(2 例)应用氟唆诺酮类药物?所用药物为左氧氟沙星(4 例)和培氟沙星(1 例),疗程 1 一1 2 d,开始用药距 A I N 发病的时间为 7 一 巧 d,平均(H 士3)d?5 例患者均有详细的用药记录,均为药典规定范围内的剂量和疗程(表 1)?2.2临床表现4 例患者因用药后出现新的临床表现并进行相关检查而发现:例 1和例 5 用药 l d 后出现恶心?呕吐等症状;例 3 用药 3 d 后躯干部出现散在针尖样充血性皮疹并伴中低度发热;例 4

19、 用药后即刻出现畏寒?寒战?1 例(例2)为用药后常规检查发现肾损害?所有患者尿量均无明显改变,无水肿?腰痛?关节痛等表现?除例3?例4 人院查体时发现浅表淋巴结轻度肿大外,其余患者体格检查均无异常?2.3实验 室检查5 例患者尿蛋白均升高(1.1一 2.5 酬2 4h,参考值 0 一 15 0m岁2 4h),4 例伴有血尿,其中 1 例曾出现肉眼血尿?有 4 例患者出现肾性糖尿,2 例患者出现无菌性白细胞尿,但均未出现结晶尿?有 3 例患者尿 N一 乙烯一D一 氨基葡萄糖醉(NAG)酶正常(参考值 0 一 Z IU/L),但尿 al一 微球蛋白显著升高(31-179mg/L,参考值 2 4.

20、3 mmoF L),4 例钱根离子明显低下(参考值 5 6.3mmoF L),但重碳酸盐均正常(参考值 2 6.8 F L)(表 2)?5 例患者发病时均出现轻度贫血,但仅例 5 血红蛋白低至7 7岁L;例 3 用药后出现皮疹?发热时伴有外周血嗜酸粒细胞增高?有 3 例患者血 I gG 升高,3 例患者红细胞沉降率明显增快,为7 2-l o3 m而 l h:例Z C 反应蛋白升高,达61.4 m岁L(表3)?5 例患者停药后血清肌醉变化见表4?在初次用药后 12 6 0d 达峰值(用药时间为 1 一1 4d),峰值为199 一 314 卜 moF L(参考值 毛133 卜 m oFL)?2.4

21、病理学检查5 例患者肾脏穿刺病理检查结果均符合 A I N 的病理表现?免疫荧光染色均阴性,光镜下可见肾间质弥漫性水肿及淋巴细胞?单核细胞浸润,其中有2 例(例2 和例 5)可见嗜酸粒细胞浸润,?肾小管萎缩,多灶状刷状缘脱落(图 l)?电镜检查未见特殊物质沉积?表 3T ab 35 例氟唆诺酮类药物致急性间质性肾炎患者血液检查结果B lood t est r e sul ts i n 5 pat i en t s w i th f l u or o qu i n o lon e-i nd ueed aeute int ersti ti al n ePhr i t i s病例血红蛋白(?I)嗜酸

22、粒细胞升高IgG(g/L)正常升高升高升高红细胞沉降率(mm/l h)C 反应蛋白(m留L)6 1.46.76.70 0 7 2 2 72无无有无0 8 0 0 2 4 1 2577无未测1037.3表45 例氟唆诺酮类药物致急性间质性肾炎患者血清肌配变化T ab 4C hanges i n ser u mer e at inine l evel s i n 5 Pati ents w i t hf l uoroqu i nol o ne一 i n dueed aeu t e i n t ersti ti al n ephri ti s血 清肌醉(mo l/L)/距首次服 药的时间(d)病 例

23、发现A I N 时8 8/12161/7230/1519 9/122 6 5/8峰值3 14/60开始激素治疗时2 18/66257/30239/36133/55230/15125/7 7123/87199/12194/28113/342 8 9/602 39/7 012 2/87图 1氟喳诺酮类药物所致急性间质性肾炎患者肾脏光镜病理检查(例2):肾小球无明显改变,肾小管多灶状刷状缘脱落(A),管腔扩张(B),间质弥漫水肿(C),可见多灶状淋巴?单核细胞浸润及少量嗜酸性粒细胞浸润(D)(HE 染色,x Z(X)F ig 1P a t hologieal exam in ationof the

24、k id ney in p atien ts w ithf luor o qui nol one一 i ndueed aeut e i nt ersti ti a l nephri ti s underli g h tm i-eroseopy(hem at oxyli n and eosin st ai n,origi nal m agni f ieat ionx 20():no m arked ehanges i n gl om er u l us,and ex f o li ati on ofrenal t ubule pol ynesi e br u sh bor d er(A):di

25、l at ed tubul es(B):di f f u ses int er s ti t ial edem a(C);m ult i f o eal lym phoi d i nf il t r a ti on,i n6lt rati ons O f m ononuelear eell s and som e eosi nophil?(D).药物不良反应杂志2 0 H 年8 月第1 3 卷第4 期A D R了,A ugl?t20 I,V o l l了.肠.42.5治疗及转归停用左氧氟沙星或培氟沙星1 一 Z d 后,恶心?呕吐?充血性皮疹?畏寒及发热等症状均消失?5 例患者均接受口服糖皮质

26、激素治疗,初始剂量为0.5-0.8 mg?kg一,?d一,2 一 4 周后逐渐减量为?,3-0.5 mg?kg一,?d一,总疗程为 2 一 8 个月?激素治疗6 一 1 9d 后,4 例患者血清肌醉降至正常范围;l例(例 l)患者治疗 1 6 d 出院时血清肌配为 1 3 8 林 m0F L(表 3)?例 1 出 院后 4 周 复查,血 清 肌 醉 为9 2卜 m0F L?所有患者的血红蛋白水平均较前升高,尿蛋白水平下降,尿糖消失,尿沉渣镜检示血尿及白细胞尿消失,但有 3 例患者用药 6 个月后尿酸化功能仍异常?随访 H 一 6 0个月,5 例患者的血清肌醉稳定在(7 5一11 7)卜 moF

27、 L,?肾小球滤过率稳定在(63.2 一 99.6)m l/m in?3讨论氟哇诺酮类药物被广泛用于治疗各种感染?2二?该类药物通常被认为安全性高?不良反应少,不易引起肾损害?但从 2 0世纪 8 0年代开始,国外开始出现氟喳诺酮类药物引起肾脏损伤的病例报道,早期主要集中于诺氟沙星和环丙沙星:?一,?,近年也有左氧氟沙星?6名?及莫西沙星?一 l 0:的相关报道,造成的肾损害以间质性肾炎居多i?氟喳诺酮类药物的不同制剂引起肾损害报道数量上的差别可能主要源于上市时间及临床使用量?本组 5 例患者中有 4 例为应用左氧氟沙星后发病,可能与左氧氟沙星在国内使用更广泛有关?既往文献报道应用氟喳诺酮类药

28、物出现 A I N 者以老年人L?!免疫抑制状态者?8?肿瘤患者红?以及合并用药者居多,并认为出现 A I N 可能与上述患者基础肾功能减退?免疫激活异常?合并用药中可能有导致肾脏损伤的药物等有关?而本组 5 例患者均为中年人,除高血压病外无特殊基础疾病,除 1 例曾出现尿蛋白阳性外,均无肾功能异常病史,且治疗后所有患者血肌醉 均恢 复至正常水平,提示无基础 肾功能减退?5 例患者均未合并应用其他药物,氟喳诺酮类药物治疗剂量 和疗程均符合药典规定,与李罄和冷金华!?,?报道 的 巧?例喳诺酮类药物不 良反应病例的用药特点一致?上述结果提示,即使无高危 因素的患者正规单独使用氟哇诺酮类药物,仍有

29、发生肾损害的可能?有文献报道,环丙沙星所致 A I N 患者可 出现皮疹?发热?关节痛等典型过敏反应 t 4石?;而应用其他氟喳诺酮药物后上述表现并不突出?一,?本组患者 中仅例 3 用药后同时出现发热?皮疹?嗜酸粒细胞增多的典型三联征表现,例 4 有畏寒?寒战等可疑过敏表现,其余3 例患者均缺乏过敏反应的临床表现?同时,这些患者泌尿系统的表现为非少尿型急性肾衰竭,无尿色加深和泡沫增多等改变,亦缺乏特异性症状,与 L o ma e s t r o?!的报道一致?提示对应用氟喳诺酮类药物的患者不能单纯依靠临床过敏表现及泌尿系统表现来判断是否出现不 良反应,而应在用药后进行常规监测?据Reeee

30、和Ni ehol l S厂?4?报道,部分 AI N 的诊断为临床推测,未经肾脏穿刺活检病理证实,无菌性白细胞尿?肾小管源性蛋白尿?肾性糖尿等肾小管功能异常是推断 A I N 的主要辅助依据?本组患者中有 2 例患者出现无菌性白细胞尿,但尿蛋 白为小到中量?肾性糖尿?尿 al一 微球蛋白升高?尿中可滴定酸?钱根离子降低等均提示出现明显的近端?远端肾小管功能障碍,符合 A I N 的特点?有文献报道氟峻诺酮类药物所致 A I N 患者常伴有血尿!?51,本组 5 例中4 例伴有血尿?目前认为这可能与药物结晶引起的尿道勃膜损伤有关?6?,亦有学者认为是药物及其结晶对肾小球毛细血管 的直接损 害或过

31、敏性血管炎所致?!对氟唆诺酮类药物所致 A I N 的治疗方案目前尚有争议!?:?早期文献均不赞同使用糖皮质激素,认为仅采取停药措施后,多数患者的肾功能可以恢复?近期的报道多认为应在停药基础上加用糖皮质激素?8?本组患者除例 3 在停药后血清肌醉水平明显下降外,其余 4 例在停药后 4 一1 0 周内均无明显恢复,但在加用糖皮质激素后血清肌配明显下降?虽然 目前研究认为超敏反应 为引起 DA I N 的最主要机制,糖皮质激素是通过抑制机体变态反应 而发挥可能的治疗作用,但 由于缺乏前瞻性随机对 照研究的结果,对激素应用的时机和原则还需进一步论证?本研究的不足之处在于筛选病例时,由于担心难 以明

32、确区分致病药物,除外 了在氟哇诺酮类药物基础上联合其他类型药物治疗者?但临床实践中常见联合用药的患者出现 肾损伤,此时如何鉴别并及时停用致病药物是关键而棘手的问题?虽有文献报道,皮肤针刺试验?!淋巴细胞增殖试验?o伙监测血IgE?二 和抗肝肾微粒体抗体?等可能对鉴别是否为对氟喳诺酮类药物敏感有提示意义,但上述试验 目前均未达到常规实验 室检查 方法 的标准?因此,需要继续积累对此类疾病临床特征的识别经 验,同时提醒临床医生应根据患者的实际病情,严格把握药222药物不良反应杂志20 1 1年8 月第1 3 卷第4 期ADR了,Au g u s t2011,V o lIJ.N O.4物使用的适应证

33、,尽可能简化治疗方案,以利观察药物疗效并减少可能出现的不良反应?综上所述,氟喳诺酮类药物所致 A I N 的临床表现缺乏特异性,普通人群正规用药亦可引起 A I N,DA I N 常于用药后短期内发病,尿常规及血清肌醉的监测有利于早期发现DA I N,及时停药并使用糖皮质激素治疗有助于患者肾功能的恢复?参考文献?l?pr a s a M,G o nz己 ez E.Aeur e i nter s t it ia l nep崩ti s?J?.凡d-ney I nt,2010,77(11):956一 961.2?Bal l p.Quinol one gener ati ons:nat ur a l

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