重组人EPO治疗较低危骨髓增生异常综合征的临床疗效分析.pdf

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1、18中华血液学杂志2014年1月第35卷第1期Chin J Hematol，January 2014，Vol.35，No.1论著重组人EPO治疗较低危骨髓增生异常综合征的临床疗效分析张宏丽秦铁军徐泽锋方力维潘丽娟胡耐博曲士强张悦肖志坚【摘要】目的初步探讨重组人EPO（rhEPO）rhG-CSF治疗较低危（国际预后积分系统的低危和中危-1）骨髓增生异常综合征（MDS）患者的疗效及其影响因素。方法52例较低危原发MDS患者接受至少8周以上的rhEPO单独或联合rhG-CSF每日或隔日单次皮下注射治疗，待红系达到最佳疗效且维持4周后rhEPOrhG-CSF逐渐减量至停用或维持最佳疗效的最小剂量。回顾

2、性分析患者的临床特征、疗效、生存情况及其影响因素。结果52例患者接受rhEPOrhG-CSF治疗，中位治疗时间为8（245）个月。其中27例（51.9%）治疗有效（9例达完全缓解，18例出现红系反应），中位疗效持续时间为37（694）个月。10例患者复发，其中4例为疾病进展。中位随访时间为 37（6114）个月，中位生存时间为47（6114）个月。多因素分析结果显示初诊时血清EPO（sEPO）水平500 U/L（P=0.030）、红细胞爆式集落形成单位（BFU-E）计数25/105骨髓单个核细胞（BMMNC）（P=0.040）及接受中高剂量 rhEPOrhG-CSF治疗（P=0.020）的患者

3、治疗8周后MDS相关贫血容易获得改善；HGB水平（P=0.040）及染色体核型（P0.01）对疗效持续时间有显著影响；年龄60岁（P=0.050）、染色体核型为预后良好或中等（P=0.03）和治疗有效（P=0.020）对患者生存时间有显著影响。结论中高剂量rhEPOrhG-CSF能够有效改善较低危原发性MDS患者相关贫血症状，延长患者生存期。【关键词】骨髓增生异常综合征；贫血；治疗；红细胞生成素DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2014.01.006基金项目：国家自然科学基金（81070403、81270585、81200349）；高等学校博士学科点专项科研基金

4、（优先发展领域）（20121106130005）；科技部重大专项（2011ZX09302-007-04）作者单位：300020天津，中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院；实验血液学国家重点实验室通信作者：肖志坚，Email：Clinical efficacy analysis of recombinant human erythropoietin in the treatment of lower-riskmyelodysplastic syndromesZhang Hongli,Qin Tiejun,Xu Zefeng,Fang Liwei,Pan Lijuan,Hu Na

5、ibo,Qu Shiqiang,Zhang Yue,Xiao Zhijian.Institute of Hematology&Blood Diseases Hospital,ChineseAcademy of Medical Sciences&Peking Union Medical College,Tianjin300020,ChinaCorresponding author:Xiao Zhijian,Email:【Abstract】ObjectiveTo investigate the efficacy and impact factors in lower-riskInternation

6、alprognostic scoring system（IPSS）low or intermediate-1 riskmyelodysplastic syndrome（MDS）patientstreated with recombinant human erythropoietin（rhEPO）alone or in combination with recombinant humangranulocyte colony-stimulating factor（rhG-CSF）.MethodsA total of 52 consecutive lower-risk MDSpatients rec

7、eived subcutaneous injection of rhEPO alone or in combination with rhG-CSF at least 8 weeks,the rhEPO dose would be reduced slowly to stop or kept at minimum to maintain the response when thebest efficacy achieved and maintained for 4 weeks.Their clinical features,efficacy,survival and thepredictors

8、 of efficacy were analyzed retrospectively.ResultsThe overall response rate was 51.9%（27/52）with 33.3%（9/27）achieving complete remission（CR）and 66.7%（18/27）achieving erythroidresponse（HI-E）.In multivariate analysis,sEPO level（less than 500 U/L）,BFU-E count（more than 25/105BMMNC）,intermediate and hig

9、h doses rhEPOrhG-CSF therapy were independent predictors of betterresponse.The median therapy period was 8（2-45）months and the median efficacy duration was 37（6-94）months（38 months for CR,36 months for HI-E）.Ten of the 27 responsive patients relapsed and 40%of them had disease progressions.Hemoglobi

10、n levels and karyotype affect response duration.Medianoverall survival was 47（6-114）months on a 37（6-114）months median follow-up.In multivariateanalysis,ages（less than 60 years old）,karyotype（good or intermediate）and response to rhEPOrhG-CSF中华血液学杂志中华血液学杂志2014年1月第35卷第1期Chin J Hematol，January 2014，Vol

11、.35，No.119较低危骨髓增生异常综合征（MDS）患者为国际预后积分系统（IPSS）评分1.0（低危、中危-1）的患者，主要表现为顽固性血细胞减少，其中80%以上的患者在初次就诊时有贫血症状，且多数患者在疾病过程中依赖输血1。由于长期输血依赖，加上MDS疾病本身无效造血加速铁吸收，患者易出现铁过载，可导致继发性血色病，甚至出现器官衰竭而死亡2。改善贫血、提高HGB水平、减少输血量以延长患者生存期、提高生活质量是治疗MDS的主要目标之一。本研究我们对重组人 EPO（rhEPO）rhG-CSF治疗较低危MDS患者的疗效及其影响因素进行回顾性分析，现报道如下。病例和方法1.病例：以2004年2月

12、至2012年5月就诊于我院MDS诊疗中心的52例原发MDS患者为研究对象，诊断标准符合文献 3。依据2008年WHO修订分型和IPSS明确患者诊断分型、细胞遗传学分组以及危险度分组。入组标准：年龄18岁；身体状况评分（ECOG）02分；IPSS评分为低危组和中危-1组；既往未接受过rhEPO治疗；HGB110g/L；心、肝、肾等主要脏器功能基本正常，无血栓病史；血清铁蛋白、叶酸、维生素 B12水平不低于正常范围；预期生存期6个月；于我中心接受8周以上rhEPO单独或联合rhG-CSF治疗。2.治疗方法：rhEPO治疗剂量包括：3 000 U，隔日1次；3 000 U，每日1次；6 000 U，

13、隔日1次；6 000U，每日1次；10 000 U，隔日1次；10 000 U，每日1次。开始剂量即为治疗剂量，皮下注射。治疗达到红系最佳疗效且维持4周的患者，每12周根据血常规、骨髓细胞形态、骨髓干/祖细胞培养以及骨髓活检等结果调整1次rhEPO剂量：首次调整由每日1次或隔日1次减为每周3次或隔2日1次，此后每次调整为每周减量1次直至停用或达到维持最佳疗效的最小剂量。rhG-CSF：150 g（每日1次）或300 g（隔日1次），皮下注射，根据中性粒细胞绝对计数（ANC）调整剂量，维持 ANC（27）109/L。根据rhEPO 每 周 应 用 总 量 分 为 低 剂 量 组（21 000U/

14、周）、中剂量组（3500045 000 U/周）及高剂量组（70 000 U/周）。3.疗效判定及不良反应评价标准：所有患者治疗前完成下列检查进行基线评估并在rhEPO治疗8周时复查1次：血细胞计数及分类，骨髓穿刺涂片及分类计数，骨髓细胞免疫表型分析，造血干/祖细胞培养，染色体核型分析，血清叶酸、维生素B12、铁蛋白和血清EPO（sEPO）水平测定，心、肝、肾功能检查。患者在治疗期间每周至少检查1次血细胞计数及分类，并监测肝、肾等脏器功能。参考 MDS 国际工作组（International WorkingGroup，IWG）2006年修订的 MDS 治疗反应标准进行红系治疗效果评价4：完全缓

15、解（CR）：HGB110 g/L，疗效至少持续4周。红系反应（HI-E）：治疗后HGB增加15 g/L；红细胞输注减少，与治疗前比较，每8周输注量至少减少4个单位，疗效持续至少 8 周。无效：截至治疗 8 周时未达到 CR、HI-E。复发：HGB 减少15 g/L 或再次依赖输血。治疗有效（CR+HI-E）定义为治疗8周后患者获得疗效且疗效持续至少4周。无效患者可停用或更换为其他药物治疗。疗效持续时间为患者获得疗效至复发或随访截止时间。不良反应分级参照文献 5 进行判定。4随访：所有病例每 3个月至少进行静脉血和骨髓穿刺相关检查 1 次。随访时间从患者接受rhEPO治疗时间开始计算，随访截至2

16、013年8月或患者死亡，失访病例以末次就诊或随访日期为审视截点。随访资料来源于住院和门诊病历以及电话随访记录。对随访期间死亡患者，根据病历记录或对患者家属电话联系予以确认。5统计学处理：所有数据采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。临床特征及疗效采用中位数、百分率表示；计量资料采用Wilcoxon检验分析；计数资料采用Pearson s卡方检验或Fisher确切概率法分析；疗效单因素分析采用卡方检验；疗效多因素分 析 采 用 多 元 逐 步 回 归（Logistic regressionanalyses）；疗效持续时间以及生存单因素分析采用Kaplan-Meier对数秩检验（Log-ran

17、k test）；采用COX回归模型评价影响患者疗效持续时间和生存的因素。所有统计检验均采用双侧检验，P0.05 为差异therapy may have a favorable survival impact on MDS.ConclusionrhEPO,alone or in combination withrhG-CSF,is a useful drug for the treatment of anemia in lower-risk MDS patients and has favorable impacton life expectancy.【Key words】Myelodyspla

18、stic syndrome;Anemia;Therapy;Erythropoietin中华血液学杂志20中华血液学杂志2014年1月第35卷第1期Chin J Hematol，January 2014，Vol.35，No.1有统计学意义。结果1.病例特征：52例患者中，男27例，女25例，中位年龄60（19 83）岁。患者中位发病时间为12个月（10 d84个月），50例（96.2%）患者以乏力、心悸、头晕、面色苍白等贫血相关症状为主要首发症状。52例患者包括难治性贫血（RA）4例，RA伴环形铁粒幼细胞增多（RARS）19例，RA伴多系统发育异常（RCMD）21 例，RA 伴原始细胞增多（RA

19、EB）-17例，5q-综合征1例。其中细胞遗传学分组包括染色体核型预后良好41例、预后中等9例、预后不良2例。IPSS危险度分组包括低危组11例，中危-1组41例。HGB、ANC 及 PLT 中位数分别为 67（2999）g/L、1.5（07.5）109/L及96（15683）109/L，骨髓原始细胞比例中位数为0.015（00.095），红细胞爆式集落形成单位（BFU-E）、红细胞集落形成单位（CFU-E）及sEPO中位数分别为12（0101）/105骨髓单 个 核 细 胞（BMMNC）、57.5（0173.0）/105BMMNC及86（68960）U/L。2.疗效及影响因素分析：52例患者

20、中36例接受rhEPO单独治疗，16 例接受rhEPO+rhG-CSF治疗。接受 rhEPOrhG-CSF 治疗8周时，27例（51.9%）患者治疗有效（CR 9 例、HI-E 18例）。其中低剂量组9.1%（11 例中 1 例）有效（HI-E 1 例），中剂量组59.4%（32例中19例）有效（CR 8例、HI-E 11例），高剂量组 77.8%（9 例中 7 例）有效（CR 1 例、HI-E 6例）。单因素分析结果显示初诊时HGB水平、sEPO水平、BFU-E 计数、CFU-E 计数、BFU-E/CFU-E 比值、从诊断到开始治疗时间间隔以及 rhEPOrhG-CSF治疗剂量共8个因素对疗

21、效影响显著（P值均0.05）。多因素分析结果显示初诊时 sEPO水平500 U/L、BFU-E计数25/105BMMNC 以及接受中高剂量rhEPOrhG-CSF治疗的患者在治疗8周后 MDS 相关贫血容易获得改善（P 值均0.05）（表1）。52例患者中位治疗时间为 8（245）个月。27例有效患者的中位疗效持续时间为 37（694）个月，其中CR中位疗效持续时间为 38（1261）个月，HI-E中位疗效持续时间为 36（694）个月。10例患者复发，其中4例复发患者为疾病进展。单因素分析结果显示初诊时IPSS危险度分组、HGB水平、染色体核型预后分组等3个因素对疗效持续时间影响显著（P 值

22、均0.05）。多因素分析结果显示初诊时表1影响rhEPOrhG-CSF治疗较低危骨髓增生异常综合征疗效的多因素分析临床特征血清EPO（U/L）500500BFU-E25/105BMMNC25/105BMMNCrhEPO剂量中高剂量低剂量例数有效率（%）43（60.5）9（11.1）13（92.3）39（38.5）40（90.9）11（9.1）HR（95%CI）18.91（1.39256.34）35.44（1.11128.50）16.50（1.68162.69）P值0.0300.0400.020注：BFU-E：红系爆式集落形成单位；BMMNC：骨髓单个核细胞HGB80 g/L的患者在接受rhEP

23、OrhG-CSF治疗有效后的疗效持续时间较HGB80 g/L者长（45个月对 23 个月，HR：0.35，95%CI 0.130.91，P=0.040）、具有良好染色体核型患者较中等或不良染色体核型的治疗有效患者的疗效持续时间明显延长（42个月对12个月，HR：0.10，95%CI 0.030.38，P0.01）（图1）。患者年龄、性别、sEPO水平、WHO分型、骨髓细胞病态造血系别数、骨髓原始细胞比例、BFU-E和CFU-E计数、输血依赖程度、从诊断到开 始 治 疗 时 间 间 隔、接 受 rhEPO 单 独 或 联 合rhG-CSF治疗以及疗效类型（CR或HI-E）等因素对接受rhEPOr

24、hG-CSF治疗有效的较低危原发MDS患者的疗效持续时间影响无统计学意义（P值均0.05）。由于低剂量组患者中仅1例有效，研究中仅对应用中、高剂量rhEPO治疗有效患者的疗效持续时间进行了比较，两组患者疗效持续时间差异无统计学意义（P=0.080）。3.患者生存及影响生存因素分析：52例患者中位随访时间为 37（6114）个月，截至2013年8月23日共 33 例死亡，3 例失访，中位生存时间为 47（6114）个月（图2）。单因素分析结果显示患者年龄、染色体核型预后分组以及rhEPO疗效显著影响患者生存期（P值均0.05）。多因素分析显示年龄60岁的较低危MDS患者的生存期较年龄60岁患者延

25、长（60个月对42个月，P=0.050）；染色体核型预后不良患者的生存期较预后良好或预后中等患者明显缩短（分别为 7、48、38 个月，P=0.030）；rhEPOrhG-CSF治疗有效患者的生存期较无效患者明显延长（69个月对40个月，P=0.020）（图3）。中华血液学杂志中华血液学杂志2014年1月第35卷第1期Chin J Hematol，January 2014，Vol.35，No.121a：治疗前HGB水平；b：染色体核型预后分组图1rhEPOrhG-CSF治疗较低危骨髓增生异常综合征疗效持续时间的单因素分析4.不良反应：52例患者中仅1例患者在治疗期间出现轻中度高血压，经口服降压

26、药治疗后控制，继续 rhEPO 治疗，停药后好转。其余患者耐受良好，未出现血栓等严重且少见的不良反应。讨论rhEPO 治疗 MDS 相关贫血可能机制包括：EPO与干/祖细胞上的EPO受体（EPOR）结合，通过激活JAK/STAT、Ras/MAPK和P13K通路促进红系祖细胞的增殖、分化和成熟；快速启动原癌基因c-myc表达发挥其抗凋亡作用、维持细胞存活6-8。本组 52 例较低危原发 MDS 患者在接受 rhEPOrhG-CSF治疗后，51.9%患者治疗有效，与文献 9 报道的疗效一致。Kasper等10认为rhEPO联合G-CSF图2rhEPOrhG-CSF治疗52例较低危骨髓增生异常综合征

27、患者总体生存曲线图3rhEPOrhG-CSF治疗后不同疗效的较低危骨髓增生异常综合征患者生存曲线能够产生协同作用，抑制细胞凋亡，在红系祖细胞早期阶段刺激红系细胞分化，有效改善MDS相关贫血，尤其是针对输血依赖的 RARS患者。但该方案疗效是否优于rhEPO单独治疗，目前仍有争议。本研究结果显示rhEPO单用和rhEPO联合rhG-CSF的疗效分别为 50.0%、56.3%，高剂量 rhEPO（70 000U/周）单独治疗的有效率与中剂量 rhEPO（35 00042 000 U/周）联合 G-CSF 治疗差异无统计学意义（75.0%对61.5%，P0.05）。该结果与Mundle等11进行的一

28、项包括15个研究共741例患者的Meta分析结果相似。Latagliata等12证实随着rhEPO应用剂量的提高，其疗效从 10%20%升至 60%70%。本研究结果亦提示单独应用中高剂量rhEPO的疗中华血液学杂志22中华血液学杂志2014年1月第35卷第1期Chin J Hematol，January 2014，Vol.35，No.1效较低剂量组明显提高，与既往研究结果一致。较低危 MDS 患者治疗前sEPO水平500 U/L是应用 rhEPO 的良好预后因素之一。Park等13认为sEPO水平200 U/L，甚至100 U/L的MDS患者对rhEPO治疗反应更好。美国临床肿瘤学会和美国血

29、液学会14、意大利血液学会15以及英国MDS指导组16相关指南亦推荐sEPO200 IU/ml 的较低危 MDS 患者适合应用 rhEPO 治疗。本研究中rhEPO 疗效相关多因素分析结果也证实较低危MDS患者初诊时的sEPO水平（500 U/L）是疗效好的独立预后因素。较低危MDS 患者应用大剂量rhEPO 不仅可以补充分泌相对不足的 sEPO水平，利用其快速启动原癌基因c-myc表达发挥强大的抗凋亡作用以及大剂量的冲击来阻止炎性因子对红系祖细胞生长的抑制作用，从而改善贫血。本研究我们首次对红系造血祖细胞体外培养指标 BFU-E、CFU-E计数进行分析，单因素分析提示二者及其比值与rhEPO

30、 疗效均具有相关性，但多因素分析结果仅提示 BFU-E 计数高于正常范围低限时患者可能对rhEPO治疗产生反应，而CFU-E计数对疗效影响无统计学意义。该结果提示MDS 患者造血干细胞缺陷可能发生在 BFU-E 或以上水平，而rhEPO疗效依赖MDS患者骨髓残存正常红系祖细胞数量。Frisan等17研究发现rhEPO治疗无效患者的 BFU-E计数仅为有效患者的 30%左右，认为BFU-E水平与rhEPO疗效显著相关。我们未发现输血依赖与rhEPO疗效的相关性，可能是国内患者受到个人体质、社会观念和经济条件的影响,并与各地缺乏统一输血标准有关。有研究者发现 RA和 RARS 亚型、HGB90 g

31、/L、染色体核型预后良好以及 MDS 诊断至 rhEPO 治疗的间隔时间6 个月的患者应用rhEPO 治疗可能获得较高疗效。我们对以上因素也进行了分析，未发现相关性，有待进一步扩大病例进行统计分析证实。本研究我们应用rhEPOrhG-CSF 治疗有效患者的中位疗效持续时间达37（694）个月，与文献18 报道结果基本一致，较文献 19 报道的疗效持续时间明显延长，可能与近年 MDS 诊断分型和疗效标准的改变、患者应用 rhEPO剂量增加有关。本研究结果提示 HGB80 g/L 患者疗效持续时间较长，可能与该部分MDS患者治疗有效后依从性较高有关。贫血程度较轻患者（HGB80 g/L）经治疗后其

32、HGB短时间内较易获得完全缓解，从而患者较早减量或停用，导致疗效持续时间相应缩短。27例有效患者中10例复发，其中4例出现病情进展，与疗效持续时间差异无统计学意义（P0.05）。患者初诊时具有染色体核型预后良好预示患者接受rhEPOrhG-CSF 治疗有效后的疗效持续时间较长。Cheung等20认为化疗相关贫血以及EPO缺乏引起的贫血应用每周1次rhEPO的疗效与每周3次的用法结果相当。因此，rhEPO治疗有效的患者病情稳定后在适当时机可行减量治疗，根据患者HGB水平间断进行剂量调整。在本研究中我们证实rhEPOrhG-CSF治疗有效患者生存时间较无效患者明显延长，与 Musto等21对432

33、例MDS患者进行rhEPO 单药治疗后生存时间的研究结果一致。Musto等21还认为影响疗效的因素也会影响生存，但我们对患者生存时间分析并未发现影响疗效的sEPO水平和BFU-E计数因素对生存产生同样的影响。我们也证实年龄60岁、具有染色体核型预后不良预示较低危MDS患者的生存期缩短。尽管Kimata等22体外研究发现淋巴细胞白血病细胞系和急性髓系白血病细胞系中表达EPO受体，且部分白血病细胞系受EPO刺激发生增生，认为 rhEPO 应用可能加速 MDS 患者病情进展转化为白血病，但对现有临床研究结果的Meta分析并未发现患者疾病进展与患者长期应用rhEPO有相关性11。参 考 文 献1San

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47、MC,et al.Response torecombinanterythropoietinalpha,withouttheadjunctofgranulocyte-colony stimulating factor,is associated with alongersurvivalinpatientswithtransfusion-dependentmyelodysplastic syndromes J.Leuk Res,2010,34（8）:981-985.22 Kimata H,Yoshida A,Ishioka C,et al.Human recombinanterythropoiet

48、indirectlystimulatesBcellimmunoglobulinproduction and proliferation in serum-free medium J.Clin ExpImmunol,1991,85（1）:151-156.（收稿日期：2013-09-22）（本文编辑：刘爽）第二届 中华血液学杂志 论坛征文通知第二届 中华血液学杂志 论坛将于2014年5月23-25日在江苏省南京市召开。会议由 中华血液学杂志 杂志社、南京医科大学附属第一医院及中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）共同主办。本次论坛将采取特邀报告、大会发言和讨论的形式进行，将就血液学基础研究和血液

49、病临床诊治的进展、热点问题和发展趋势进行广泛交流。同时将组织专家对投稿论文进行评审，会议将评选出一等奖获得者1名、二等奖获得者3名、三等奖获得者5名。评选出的优秀论文将进行会议交流并在中华血液学杂志 上择期刊登。征文内容：有关贫血、骨髓增生异常综合征、白血病、出血性疾病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、造血干细胞移植、血液学应用基础研究、血液病诊断、血液病合并感染等内容均可投稿。征文要求：凡未在全国性公开刊物上发表的论文均可投稿。拟参加评奖的论文投稿时请注明“参加评奖”。征文要求500字左右摘要1份，按标题、作者单位、姓名、联系方式（通信地址、电话、电子邮箱）、目的、方法、结果、结论撰写，请不要附图表。投稿请采用Word文档格式撰写并发送至 中华血液学杂志 编辑部邮箱：，截稿日期为2014年3月1日。联系人：刘志红，联系电话：022-23909350；Email:本次会议已列入国家级医学继续教育项目，与会者可获得国家级医学继续教育类学分10分。欢迎国内外同行踊跃投稿并莅临参会。中华血液学杂志 杂志社中华血液学杂志