无对照二分类资料的Meta分析方法及Stata实现.pdf

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1、2 0 1 2 年2 月第1 2 卷第1 期循证医学T h eJ o u m a lo fE v i d e n c e B a s e dM e d i c i n eF e b 2 0 1 2V 0 1 1 2N o 1循证医学中的医学统计学问题无对照二分类资料的M e t a 分析方法及S t a t a 实现王佩鑫a 一，李宏田6 一。刘建蒙6，c(北京大学a 公共卫生学院；b 生育健康研究所；c 卫生部生育健康重点实验室，北京1 0 0 1 9 1)摘要目的介绍无对照二分类资料M e t a 分析方法及在s t a t a 软件中的操作步骤。方法首先介绍3种数据类型无对照二分类资料M

2、 e t a 分析的原理及方法，再用s t a t a 软件对3 个实例数据进行M e t a 分析。结果无对照二分类资料M e t a 分析的关键是选择服从正态分布或可转化为正态分布的指标。3 个实例数据经正态转换后进行M e t a 分析，结果与原文一致。结论s t a t a 软件可实现无对照二分类资料(含患病率、发病密度和比值)的M e t a 分析，操作简单，实用性强。关键词 二分类变量；无对照；s t a t a；M e t a 分析 中图分类号R 1 9 5 1 文献标识码 A 文章编号1 6 7 1 5 1 4 4(2 0 1 2)0 1 0 0 5 2 0 4M e t a-

3、A n a l y s i s0 fN o n-C o m p a r a t i V eB i n a r yo u t c o m e sa n dI t sS o l u t i o nb yS t a t aW A N GP e i x i n 8 一，UH o n g t i a n 6 一，L I UJ i a n-m e n 9 6，。(n&0 0 2 矿忍6 胁m 耐琥；6 加协M 把Q 厂R e p r o d u c 砌e 帆d 劬删肌以琥；c M 讯i s 订了H e 越t hK e 了L a b o r m o 巧R e p r o d u c t 溺eH e 盔t k

4、，P e 后嚼踟西e 坶毋，日e 玎啦J O D J 9 J，i 几o)A b s t r a c t：O b j e c t i v eT oi n t m d u c et h em e t h o do fm e t a a n a l y s i sf o rn o n c o m p a r a t i v eb i n a r yo u t c o m e sa n di t sr e a l i z a t i o ni nS t a t a M e t h o d sW ef i I s ti n t r o d u c e dp r i n c i p l e sa n dm

5、 e t h o d so fm e t a a n a l y s i sf o rt h r e et y p e so fn o n c o m p a r a t i v eb i n a r yo u t c o m e s，a n dt h e nr e p l i c a t e dr e s u l t so ft h r e ep u b l i s h e dm e t a a n a l y s e si nS t a t a R e s l l I t sT h ek e yp o i n to fd o i n gt h e s em e t a a n a l y

6、s e sw a st oc h o o s et h ee f 玷c ts i z ei n d i c e sw h i c hw e r eo fn o m a ld i s t r i b u t i o no rc o u l db et m n s f 0 瑚e di n t on o n l l a ld i s t 曲u t i o n T h er e p l i c a t e dr e s u I t sw e r ec o n s i s t e n tw i t ht h eo r i g i n a ll i t e r a t u r e s C o n c l

7、u s i o 吣M e t a a n a J y s e sf b rt h r e et y p e so fb i n a r yo u t c o m e s，i n c l u d i n gp r e v a l e n c e，i n c i d e n c ed e n s i t y，a n do d d s，c o u l db ed o n ei nS t a t ac o n v e n i e n d y K e yw o r d s：b i n a r y；n o n c o m p a r a t i v e；S t a t a；m e t a a n a l

8、y s i s生物医学发展迅速科学工作者常需综合评价针对某一科学问题的不同研究证据。如何归纳和综合分析这些分散的研究证据，提升对问题的认识水平，已成为生物医学研究的重要步骤 1。荟萃(M e t a)分析就是定量综合分析多个同类研究效 基金项目国家自然科学基金资助项目(8 1 0 7 2 3 7 2)作者简介王佩鑫(1 9 8 6 一)，男，河北馆陶人，在读硕士研究生，研究方向为妇女儿童保健。通讯作者刘建蒙，T e l：0 1 0 8 5 2 2 6 8 7 7；E m a i l：l i u j m p k u e d u c n应的方法 2 。近十年，M e t a 分析在生物医学领域应用

9、日益广泛，有关文献迅速增多，2 0 0 1 年前共有1 6 9 篇中文论文发表，而在2 0 0 1 2 0 0 9 期间就有21 1 5 篇。已发表的M e 诅分析多针对设有对照的研究类型，国内文献未见针对无对照的研究类型如横断面研究，国外亦少见。横断面研究等没有设对照的研究是人群研究的基础。也是揭示暴露与疾病关系不可或缺的。生物医学工作者掌握针对无对照的研究类型的M e t a 分析方法和计算机实现步骤是必要的。本文旨在介绍二分类无对照资料的M e t a 分析方法及其在S t a t a 软件中的操作步骤。万方数据王佩鑫，等无对照二分类资料的M e t a 分析方法及s t a t a 实

10、现5 31M e t a 分析方法介绍1 1各效应指标的异质性检验进行M e t a 分析，首先要对各研究的效应指标进行异质性检验。用舀。表示第i 个研究的效应指标，异质性检验的假设为：丑o：8，=仔2=p 日，：舀，台：，舀。不全相同对效应指标进行异质性检验的统计量为：Q=乞叫i(统一p)2E=1p 服从自由度为矗一l 的r 分布。当拒绝凰时，认为各个效应指标不全相等，即各研究的效应指标异质。1 2 模型的正确选择根据异质性检验的结果，选择并使用合适的模型进行指标合并。目前对模型的选择较为一致的看法是：当各研究的效应指标同质时，选用固定效应模型或随机效应模型对结果影响不大。但各效应指标不同质

11、时，宜选用随机效应模型 3 。固定效应模型的常用计算方法，有倒方差法(i n v e r s ev a r i a n c em e t h o d s)、M a n t e l H a e n s z e l 法(简称M H 法)、P e t o 法。倒方差法的应用范围较广，但当二分类资料出现极端值时，其稳定性不如M H法：M-H 法只适用于有四格表资料的二分类变量的研究结果 即危险率比(r i s kr a t i o，R R)、比值比(o d d sr a t i o，O R)、危险率差(r i s kd i f f e r e n c e，R D)；P e t o 法又称为改进的M H

12、 法。所以，M H 法与P e t o法都要求资料有对照组数据。随机效应模型主要有D e r s i m t l n i a na n dL a i r d法(简称D L 法)。它的计算思路j 倒方差法相同，只是在各研究效应的基础上考虑r 随机误差。无对照、二分类变量的研究结果，往往以患病率(p r e v a l e n c e)、发病密度(i n c i d e n c ed e n s i t y)或比值(o d d s)的形式表达。对于此类资料，各研究间同质时，其M e t a 分析应选择固定效应模型的倒方差法；各研究间存在异质性时应选择随机效应模型的D L 法。1 3 倒方差法的效应

13、指标及其标准误在倒方差法中，各个研究的权重为训产L，合并的效应指标的计算公式为舀=(s 8(臼2)2 兰生。而D L 法是在上面的计算方法上增加了上加。随机误差变量。从上面的公式可以看到，提取出合适(近似服从正态分布)的效应指标谚，以及计算出标准误s e(舀，)是关键。前述三类无对照、二分类变量研究资料的效应指标及其标准误的计算方法如下 4-5 ：如发病率(i n c i d e n c e)、患病率(p r e v a l e n c e)等分子与分母都为个数的结局指标：反：墨州奶=、雩 一、鱼警其中，z 为发生个数，佗为总个数。为保证倪能够近似满足正态分布，此时n 要求足够大，且n 舅及n

14、(1 鲫均大于5。如发病密度(i n c i d e n c ed e n s i t v)等分母为人时的结局指标：佛=玩(i 眦c i 如n c e 如瑚毋)=抚(d g)s e(或)=s e(阮(i n c i 如n c e 如琊蚵)=1 朋其中，d 为指定时间段内事件发生的个数，g为观察的人时。比值(o d d s)类的结局指标：a 产抚(D 拙)=玖(旦)s e(舀i)=s e(阮(0 掘)=上+土其中，m 为某事件发生的个数，n 为某事件未发生的个数。当患病率(p r e v a l e n c e)类数据不能满足正态分布时，也可考虑使用这种方法。2 实例分析例1 e 为研究乙型肝炎

15、在印度的现患率，B a t h a m等人检索了印度各地的乙肝现患率研究。其中，有1 3 个是对生活在部落地区的人群乙肝现患率的研究。数据如表l 所示。操作步骤：第一步，整理文献中提供的原始数据，如表1所示。第二步，在s t a t a 软件中录人数据，初步产生分析变量。其中变量m 表示P 0 s i t i v e s，即阳性人数。n表示T o t a ls a m p l e s，即调查的总人数。M e t h o d s 表示诊断所使用的方法。录入结束后，编写s t a t a 命令，产生初步的分析变量。命令如下：万方数据循证医学2 0 1 2 年第1 2 卷第1 期表11 3 个部落地

16、区人群的乙肝现患率研究数据 注：l 代表E L I s A；2 代表E L I s A+R P H A(或D I A)。g e np=m n：l：产生M e t a 分析的指标变量g e ns e=s q r t(p 术(1 一p)n)米产生指标变量的标准误g e nl l=p 1 9 6：I cs e：l=产生指标变量9 5 C I 的下限g e nu l=p+1 9 6 水s e 丰产生指标变量9 5 C I的上限第三步，对产生的初步分析变量进行校正。由于各诊断方法具有一定的灵敏度与特异度所以需要根据使用方法的不同对上面计算的率进行校正。校正公式为：T r u。r e，。l e。：!兰!生

17、!竺!竺!型!竺二!二!竺!堕!j s e n s i t i v i t y 一(1 一s p e c i 6 c i t y)对于方法1，其灵敏度为9 9 8 特异度为9 9 8；对于方法2，为两种方法连用其灵敏度与特异度都视为1 0 0 o。所以根据上述公式，对部分研究在第二步产生的p、l l、u l 进行校正。校正命令如下：r e p l a c ep=(p 一0 0 0 2)O 9 9 6i fm e t h o d s=1I e p l a c eU=(1 l O 0 0 2)O 9 9 6i fm e t h o d s=1r e p l a c eu l=(u l 一0 0 0

18、 2)0 9 9 6i fm e t h o d s=1第四步，进行M e t a 分析。s t a t a 命令如下：m e t a npUu l，m n d o m计算结果的异质性检验：x 2=3 6 1 6 4，萨1 2，P 0 0 0 1，存在异质性，提示用随机效应模型。用D L法合并的现患率为1 5 8，9 5 c I 为1 1 3。2 0 3，与原文一致。例2 为调查中国静脉吸毒人群中丙肝的现患率，南京医科大学喻荣彬等人收集了1 9 9 4 2 0 0 6 年的大量相关研究。下面是广东省静脉吸毒人群丙肝现患率的各研究资料，见表2 所示。表2 广东省静脉吸毒人群中丙肝的现患率研究数据

19、操作步骤：第一步：整理文献中提供的原始数据如表2所示。第二步：在S t a t a 中录入数据。m 表示乙肝阳性个体的数目，n 表示总的调查人数，p 表示H c vp r e v a l e n c e，U 表示p r e v a l e n c e9 5 C I 的下限，u I 表示p r e v a l e n c e9 5 C I 的上限。第三步：进行M e t a 分析。此时可尝试使用三种计算方式，分别如下：，方法一，同例1 所示，直接利用p 以及l l、u 1进行计算，s t a t a 命令如下：m e t a npUu l，r a n d o m计算结果的异质性检验：x 2=22

20、 3 8 2 7，班1 2，P O 0 0 1，存在异质性，提示用随机效应模型。用D L 法合并的现患率为6 4 9，9 5 c I 为5 0 9 7 8 9，与原文一致。方法二，利用效应指标皖及其标准误s e(务i)来进行M e t a 分析。因为此时的二项分布非常接近于正态分布，所以可以按照符合正态分布的方法进行计算。s t a t a 命令如下：g e ns e=(u l 1 1)(1 9 6 木2)m e t aps e，r a n d o m计算结果的异质性检验：x 2=22 3 8 3 5，萨1 2，万方数据王佩鑫，等无对照二分类资料的M e t a 分析方法及s t a t a

21、实现5 5P O 0 0 1，存在异质性，提示用随机效应模型。用D L 法合并的现患率为6 4 9，9 5 c I 为5 0 9 7 8 9，与方法一完全一致。方法三，利用比值(o d d s)类型数据的计算方法进行M e t a 分析。S t a t a 命令如下：g e nt=n mg e np p=l n(m t)g e ns e e=s q T t(1 m+1 t)m e t a np ps e e，r a n d o me f 0 珊计算结果的异质性检验：x 2=4 1 2 1 9，萨1 2，P 0 0 0 1，存在异质性，提示用随机效应模型。用D L法合并的o d d s=2 0

22、6 2，9 5 c I 为1 4 1 1 3 0 1 5。然后再做转换如下：P r e v a l e n c e=器=6 7 3 9 5 c I1 0 w e“m i t=揣=5 8 5 9 5 c Iu p p e r1 i m i t=淼=7 5 1 即利用这种方法最终合并的现患率为6 7 3，9 5 c I 为5 8 5 7 5 1。现患率与前两种方法略有差别9 5 C I 的范围与前两种方法相比“变窄”了。这可能是由于这种方法与前两种方法在计算精度上存在不同所导致的。例3 s 英国莱切斯特大学E a d e n 等对大肠溃疡患者发生结(直)肠癌的风险进行了M e t a 分析，其纳入

23、1 9 篇以i n c i d e n c er a t e 作为结局指标的研究。数据摘录见表3 所示。表3 关于患大肠溃疡人群发生结(直)肠癌风险的研究数据S 1 N o C a p y dS 1 N o C a p y dS 1 N o C a p y d18 5 4 083 29 0 01 52 6 0 521 2 22 9 593 17 5 81 69 2 3 039 4 2 9l O3 4 66 2 91 71 0 2 0 041 l 4 9 81 12 0 93 3 51 81 3 24 0 053 2 1 11 21 1 15 1 21 92 4 1 261 8 59 1 01

24、31 1 1 9 873 25 0 01 45 l0 7 0操作步骤：第一步，整理文献中提供的原始数据，如表3所示。第二步，在S t a t a 中输入数据。为了演示的方便，该例只输入两个变量：d，表示在研究的时间段内特定人群患结(直)肠的个数；q，表示研究的时间段内，特定研究人群的人年数。很显然，该例数据为I n c i d e n c eD e n s i t y 类型。所以编写s t a t a 命令如下：g e np=1 n(d q)g e ns e=1 d第三步，进行M e t a 分析，编写s t a t a 命令如下：m e t a nps e，r a n d o me f 0

25、瑚计算结果的异质性检验：x 2=24 0 2 2 7，妒1 8，P 0 0 0 1，存在异质性，提示用随机效应模型。用D L 法合并的i n c i d e n c er a t e=0 0 0 7，9 5 c I 为0 0 0 5 0 0 1 1。且口总的i n c i d e n c er a t e 为7 10 0 0p e r s o ny e a r sd u r a t i o n(p y d)，9 5 C I 为5 10 0 0 11 10 0 0p y d，和原文一致。3 讨论M e t a 分析是定量综合既往研究资料的方法，应用日益广泛。截止2 0 1 0 年底，P u b

26、M e d 收录的M e t a 分析文章达2 7 万余篇。国内文献报告的M e t a 分析多针对有对照的研究资料，未检索到针对无对照研究资料的M e t a 分析。应用较为广泛的M e t a 分析软件有R e v i e wM a n a g e r(R e v M a n)和s t a t a。相对R e v M a n 来说，s t a t a 操作灵活、简单易用，可进行几乎所有类型的M e t a 分析，如M e t a 回归、累积M e t a 分析、敏感性分析、发表偏倚的统计检验等 引。为此，本文介绍了无对照二分类资料的M e t a 分析方法及其在s t a t a 中的实现

27、。通过倒方差法原理分析本文总结认为无对照二分类资料M e t a 分析的关键是选择服从正态分布、或可转化为正态分布的指标。这类资料的效应指标主要有患病率(p r e v a l e n c e)、发病密度(i n c i d e n c ed e n s i t y)、比值(o d d s)三种。对患病率类数据，当样本量较大时即可满足正态分布，样本量较小不满足正态分布时可转化为比值类数据进行分析。发病密度与比值类数据通过对数转换，均可转化为正态分布的数据。但是，比值类数据，对“全发生”或者“全不发生”的情况束手无策，即比值的分子分母不能为零。对这种情况下数据的M e t a 分析。尚待研究。参

28、考文献 1 林杨，李立明关于M e t a 一分析在医学领域的争鸣 J 中华流行病学杂志，1 9 9 9，2 0(1)：5 3 5 4 2 方积乾，陆盈现代医学统计学 M 北京：人民卫生出版社，2 0 0 2：1 5 0 一1 5 1 3 凌莉，韩璐M e t a 分析方法的正确应用 J 循证医学，2 0 0 2，2(2)：1 0 2 一1 0 4(下转第6 4 页)万方数据循证医学2 0 1 2 年第1 2 卷第1 期腺癌采用曲妥珠单抗辅助治疗，合适的用药周期为1 年。F i n H e r 研究最新随访结果并没有证明9周曲妥珠单抗治疗能改善患者预后。至今尚无证据表明曲妥珠单抗2 年辅助治疗

29、的效果更好_ 7 _。问题5：有关术后复发的治疗方案选择?李发奋：病人治疗时间已有2 年，经全面检查，病灶仍然局限在腋窝及锁骨上。所以尽管指南指出术后的辅助治疗应先化疗后放疗，但我还是认为此患者的病灶一直以局部为主先局部控制(放疗)，再全身(化疗等)治疗应该是较好的选择。谢贤和：H E R 一2 阳性乳腺癌诊疗中国专家共识指出，H E R 2 阳性患者，出现复发、转移时，可在继续应用曲妥珠单抗的基础上，更改化疗方案。赞同患者出现复发、转移时，继续以曲妥珠单抗为基础，联合吉西他滨+顺铂的化疗方案。郑武平：同意个体化治疗，先化疗后放疗。但该病例没有显示转移灶的病理情况。对于转移性疾病，认为对可疑部

30、位的活检更可能提供有用信息。建议对转移灶蜡块重新进行检测 引。汤鹏(海南省人民医院主任医师)：综合各位专家的讨论意见，对于隐匿性原发乳腺癌的诊治可作如下总结：腋窝淋巴结肿大、疑似隐匿性乳腺癌的患者，进一步的检查包括B 超、M R I、C T、P E T C T、病理(穿刺或切除)、转移灶雌激素受体状态等。原发灶明确者，按肿瘤临床分期相应治疗。原发灶未明者推荐基于淋巴结状况进行治疗：对于T O N l M O 的患者，可选乳腺切除+腋窝淋巴结清扫：或腋窝淋巴结清扫+全乳放疗联合或不联合淋巴结放疗(乳腺切除者术前应充分沟通)。辅助治疗按、期相应治疗 8 。对于T O N 2 3 M O 的患者，按

31、局部晚期治疗只。参考文献 1 中 玛抗蠕协会乳腺癌专业委员会2 0 1 0 乳腺癌临床实践指南(r 1 旧版)M 北京：人民卫生出版社，2 0 1 0 2 牛昀，傅西林，牛瑞芳。等抗人乳腺癌单抗M 4 G 3 在隐匿性乳腺癌诊断中的应用 J 中华实验外科杂志，2 0 0 3，2 0(7)：6 5 4 6 5 6 3 乳腺癌H E R 2 检测指南编写组乳腺癌H E R 2 检测指南 J 中华病理学杂志，2 0 0 9，3 8(1 2)：8 3 6 8 4 0 4 H a r r i sL，F r i t s(：h eH，M e n n e lR，e ta l tA m e r i c a ns

32、 o c i e t yo fC 1 i n i c a lO n c o l o g y2 0 0 7u p d a t eo fr e c o m m e n d a t i o n sf o rt h eu s eo ft u m o rm a r k e r si nb r e a s tc a n c e r J JC 1 i n0 n c o l，2 0 0 7，2 5(3 3)：5 2 8 7 5 3 1 2 5 徐兵河乳腺癌 M 北京：北京大学医学出版社，2 0 0 6：2 5 5 2 6 5 6 阙秀乳腺癌临床病理学 M 北京：北京医科大学巾国协和医科大学联合出版社2 0 1

33、 0：1 2 1 7 江泽飞，邵志敏，徐兵河人表皮生长因子受体2 阳性乳腺癌临床诊疗专家共识 J 中华肿瘤杂志，2 0 1 0，3 2(2)：1 5 8 1 6 0 18 jw 0 1 f fA C，H a m m o n dM E，S c h w a n zJ N，e ta 1 A m e“c a nS o c i e t yo fC 1 i n i c a l0 n c 0 1 0 9 y C 0 1 1 e g eo fA m e r i c a nP h t h o l o g i s t sg u i d e l i n er e c o m m e n d a t i o n sf

34、 o rh u m a ne p i d e m a l 铲o w t hf a c t o rr e c e p t o r2t e s t i“gi nb r e a s tc a n c e r J JC l i n0 n c o l，2 0 0 7，2 5：1 1 8 1 4 5 9 S l a m o nD J，C l a r kG M，w o n gS G，e ta 1 H u m a nb r e a s tc a n c e。：c o r r e l a t i o no fr e l a p s ea n ds u r v i v a lw i t ha m p l m c

35、a t i o no ft h eH E R 一2 n e uo n c o g e n e J S c i e n c e，1 9 8 7，2 3 5：1 7 7 1 8 2 收稿日期 2 0“一0 8 2 5g 鱼苫毯苔黾苕黾苔鱼乏薄之芦乏孓乏芦毒孓乏孓毒孓乏芦毒孓毒孓毒孓毒芦乏孓乏孓g 鱼苫屯岔事莽牙皂蔷鱼毒孓毒孓乏孓零牙龄笞嗡祭g 甥苕毯苔毯笞譬雾选孓零蔷塔g 强笞毯苕烬(上接第5 5 页)i n f e c t i o na m o n gi n j e c t i o nd n l gu s e ri nC h i n a：S y s t e m a t i cr e v i e

36、wa n dm e t a a n a l y s i s J P u b l i cH e a l t h，2 0 0 8，1 2 2(1 0)：9 9 0 1 0 0 3 8 E a d e nJ A，A b r a m sK R，M a y b e r r yJ F 1 1 I l er i s ko fc o l o r e c t a lc a n c e ri nu l c e r a t i v ec o l i t i s：Am e t a-a n a l y s i s J G u t，2 0 0 l，4 8(4)：5 2 6 5 3 5 9 柏建岭，钟文昭，郑明华，等s t

37、 a t a 在M e t a 分析中的应用 J 循证医学，2 0 0 7，7(6)：3 6 3 3 6 8 收稿日期2 0 1 1 1 0 1 1匕协臆耐mm黼_ 垂L浙址如o蛐妯慨觚皿砉岫煽裟篇嘶嗽慧兰蛔版腿l一哪m：誉一吣小岫乱拙第2 i 弘d 钾一一一一一一一一一一一靴呲：|m毗呻一脯一吣挑一一一万方数据无对照二分类资料的Meta分析方法及Stata实现无对照二分类资料的Meta分析方法及Stata实现作者：王佩鑫，李宏田，刘建蒙，WANG Pei-xin，LI Hong-tian，LIU Jian-meng作者单位：王佩鑫,WANG Pei-xin(北京大学公共卫生学院,北京1001

38、91;北京大学生育健康研究所,北京100191)，李宏田,刘建蒙,LI Hong-tian,LIU Jian-meng(北京大学生育健康研究所,北京100191;北京大学卫生部生育健康重点实验室,北京100191)刊名：循证医学英文刊名：The Journal of Evidence-Based Medicine年，卷(期)：2012,12(1)本文读者也读过(2条)本文读者也读过(2条)1.张天琛.潘发明.葛锐.梅杨.沈蓓蓓.高静.段振华.曾臻.王笙.李桂兴 在stata软件中实现Contour-enhanced meta-analysisfunnel plots绘制期刊论文-中国卫生统计2012,29(1)2.蒋文瀚.陈炳为.郑建光.李万庆.李杰.JIANG Wen-han.CHEN Bing-wei.ZHENG Jian-guang.LI Wan-qing.LI Jie R语言meta包在Meta分析中的应用期刊论文-循证医学2011,23(5)本文链接：http:/