计算机辅助药物设计中的多维定量构效 关系模型化方法.pdf

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1、 收稿:2004年12月,收修改稿:2005年7月3 通讯联系人 e2mail:zlli2662 计算机辅助药物设计中的多维定量构效关系模型化方法梁桂兆1 梅 虎1 周 原1 李志良1,23(11 生物力学与组织工程教育部重点实验室(重庆大学)重庆400044;21 重庆大学化学化工学院 重庆400044)摘 要 多维定量构效关系(MD QSAR)在计算机辅助药物设计中得到了广泛而成功的应用,结合本研究组的工作,本文系统综述了建立各种MD QSAR模型的方法和策略,对近年来有关的MD QSAR应用研究进展进行了回顾,并对其在新世纪药物设计中应用前景做了展望。关键词 多维定量构效关系 计算机辅助

2、药物设计 模型化中图分类号:R914 文献标识码:A 文章编号:10052281X(2006)0120120208Modeling Techniques of Multidimensional Quantitative Structure2ActivityRelationship in Computer2Aided Drug DesignLiang Guizhao1Mei Hu1Zhou Yuan1Li Zhiliang1,23(11Key Laboratory of Biomechanics and Tissue Engineering,Ministry of Education(Chong

3、qing University,Chongqing400044,China);21College of Chemistry and Chemical Engineering,Chongqing 400044,China)AbstractMultidimensional quantitative structure2activity relationship(MD QSAR)has been successfully appliedas a crucial technique for computer2aided drug design(CADD)in various fields.Based

4、on plentiful literatures,differentstrategies and various methodologies of MD QSAR are systematically summarized by combining with research works inauthorslaboratory.Recent progress of MD QSAR in CADD is reviewed.Key wordsmultidimensional quantitative structure2activity relationship(MD QSAR);computer

5、2aided drugdesign(CADD);molecular modeling and optimization1 引 言Fisher提出“Lock and Key”学说已有110年的历史了,在这一段时间里,此学说曾指引着药物设计工作者进行药物创制研究。与此同时,制药技术也得到了突飞猛进的发展,但直到今天仍然有40%以上的疾病不能治疗1,2。现在制药工业仍然受两个瓶颈的制约:一是相关药靶的寻找;二是高质量(没有严重的副作用、良好的药代动力学性质、易合成、低成本)化合物的合成3。随着生物信息学、化学生物学、分子生物学和计算机技术等学科的迅速发展与惊人成就,计算机辅助药物设计(compute

6、r2aided drugdesign,CADD)在新药开发中起到越来越重要的作用,CADD的理论和方法不断走向成熟47。CADD分为直接药物设计和间接药物设计,作为一种间接方法,多维定量构效关系(multidimensional quantitativestructure2activity relationship,MD QSAR)在CADD中得到了广泛的应用4。MD QSAR技术对于澄清肆虐于人类中的顽疾的机理是很重要的工具8,9。利用MD QSAR模型可预 测 化 合 物 的ADMET(adsorption,distribution,metabolism,elimination,and t

7、oxicity)以及指导新药设第18卷 第1期2006年1月化 学 进 展PROGRESS IN CHEMISTRYVol.18 No.1Jan.,2006计与合成。MD QSAR可以为药物化学理解化合物的结构和功能之间的关系提供有益的帮助,能够克服“黑箱(black2box)效应”式的盲目摸索造成的浪费,以最少的成本直接获得高性能的化学实体研制成新药并推向市场。多年来,MD QSAR技术对药物化学及药物设计的发展起了巨大的推动作用,已经成为研究药物分子的理化性质与生物活性以寻求分子解释的所有学科领域中一个强有力的工具10。结合本课题组的研究工作,本文就各种MD QSAR模型化方法在CADD中

8、的研究及应用作一回顾与展望。2 各种MD QSAR模型化方法通过对一系列结构相似、作用机理相同的化合物的结构特征与其生物活性之间关系的定量研究,利用统计方法在化合物的结构性质与其生物活性之间建立定量的联系,得到MD QSAR模型。应该说,MD QSAR模型的最早雏形可以追溯到19世纪对有机化合物的结构和活性的研究1113。其中最早报道分子结构和生物特性关系的当属来自Strasbourg大学的Cros,1863年发现在哺乳动物体内醇类的毒性与水溶性呈反比关系11。随之在SAR方面研究做出较大贡献的还有Crum2Brown、Fraser、Richardson、Richet、Meyer、Overto

9、n、Hammett和Tafe等。而真正把SAR推向QSAR时代的是60年代初的Hansch和Fujita、Free和Wilson1416。在随后的几十年里,MDQSAR的研究得到了长足的进步和发展,已经产生了大量的MD QSAR模型化方法,这些方法已经较为成功地应用于CADD中,其中主要有以下几种方法。2112D QSAR模型化方法21111Hansch2Fujita与Free2Wilson方法Hansch2Fujita14,15,17模型是基于取代基对分子生物性质的影响是由其电性、立体性和疏水性三者中某些或全部因素变化引起的,并且这三种效应是彼此独立可加的假设提出的:lg1C=algP+bE

10、s+d,其中a、b、d是方程的系数,由多元线性回归确定,其中的变量都有其物理意义,可以用来解释和推测作用机理,进而指导新药设计。Hansch2Fujita方程的核心是化合物的生物活性是电子、大小形状(立体)和疏水三类物理化学参数的函数,因此可以说,如何实现结构信息值化是Hansch2Fujita方法实现的瓶颈问题。Free2Wilson模型15是以母体骨架相同的系列化合物,取代基在不同位置上的影响是相互独立的为假设:lg1C=A0+ijPijAij,式中A0是基准化合物的理论活性负对数值,Pij表示第i个亚结构在第j取代位上有(Pij=1)或无(Pij=0),Aij表示第i取代基在第j位上对活

11、性的贡献。两者的区别是,后者认为生物活性强弱是取代基本身影响,不需要物化参数,虽然不提供有关作用机理的信息,但可以预测化合物的活性,而前者则以物化参数解释这种贡献。Hansch2Fujita与Free2Wilson方法在新药设计方面得到了广泛应用15,16,18,但是并没有考虑药物分子的三维结构特征和分子的各部分结构特点,不能用来设计新的先导化合物,只能用于先导化合物的优化、提高化合物的活性、提高生物利用度等19。21112 分子连接性指数方法分子连接性指数由Randic20提出并由Kier及其合作者21扩展。在拓扑描述子中,各阶分子的零级、一级、二级、三级等分子连接性指数(0,1,2,3,)

12、一起用于表征分子结构时,可认为这个系列构成一个矢量描述子。分子连接性指数系指应用分子骨架中邻接关系定量表达结构,即用计算获得的分子连接性指数X把化合物的结构与生物活性相关:lg1C=b0+i(b2i-1iX+b2iiXV)(i=1,2)。式中iX是指i级连接性指数,iXV表示含有杂原子时各相应的连接性指数,其不是实验值,而是通过代数运算得到的非经验参数。分子连接性指数基于图论和不变量概念编码了某些重要结构信息2224,而这些信息系基于原子之间连接性的二维结构特征编码。该方法适用于含环、多重键和杂原子的分子体系,是2D QSAR研究中应用最普遍的拓扑描述子之一2527,已得到成功应用并仍在改进和

13、发展中1921,2730。21113 电拓扑状态指数方法(electrotopological stateindex,简称E2状态指数)E2状态指数法由Kier与Hall31提出,是以分子图中每个原子的图不变量计算的,其中心思想在于每个原子的内在状态,原子状态的指数值可以作为回归模型的参数。E2状态指数包含了比一个纯粹的数值更多的信息32。其能够表明原子电子特性和分子中的每个骨架原子拓扑环境,同时又可以表示环境对原子的影响效果,可以识别不同原子之间内在的电拓扑状态指数以及它们之间的拓扑距离。每一个原子类型的E2状态指数代表了对特定原子的电子属性,分子中有多少个原子类型就有多少个E2状态指数,这

14、些指数共同描述整个分子,从而构成一121第1期梁桂兆等 计算机辅助药物设计中的多维定量构效关系模型化方法组分子描述子用于编码分子的二维拓扑结构信息32。E2状态指数的应用已经表明23,26,27,其具有强大的能力能够识别一个分子中的原子或者是碎片,而这些分子对于生物活性是很重要的。后来,Kier等33又进一步提出了氢原子水平的E2状态指数。21114 本研究组提出的2D QSAR方法基于距离矩阵和邻接矩阵原理,建立分子距边矢量(VMDE)和原子距边矢量(VADE)描述子,已成功地应用于有机化合物的性质研究和波谱模拟3437。以原子电性和原子间距离描述不同分子环境中各类原子之间的相互作用,并结合

15、原子类型划分方案,建立分子电性距离矢量(MEDV)38及原子电性距离矢量(AEDV)39描述子,已用于烷烃理化性质、药物生物活性、色谱保留指数的QSAR和13C核磁共振化学位移模拟等研究3842。基于20种天然氨基酸的拓扑结构信息以及物化性质,应用主成分分析得到了表征氨基酸的描述子矢量VSTV和VHSE。应用这两类描述子在对多种多肽体系的QSAR的 研 究 中 均 取 得 了 优 于 已 有 文 献 的 结果43,44。2123D QSAR模型化方法2D QSAR方法只能反应原子间连接顺序、方式以及可能的几何异构体,不能区分有关手性对映体和各种构象异构体。而基于3D的QSAR模型在物化意义上更

16、为明确,能直接反映药物分子作用过程中底物和受体之间的非键合相互作用特征:一方面,不同骨架的分子可能有相同的生物活性;另一方面,2D相同但3D不同的化合物可能有不同的生物活性。21211 比较分子场分析方法至今,已经产生了众多的3D QSAR模型化方法,其中最具有代表性的应该归于Cramer等45在1988年提出的比较分子场分析(comparative molecularfield analysis,CoMFA)方法。CoMFA是在分子水平采用分子场研究分子性质,其最初是为小分子集而设计的,在不了解受体三维结构的情况下,研究这些药物分子周围三种作用力场分布,把它们与生物活性定量地联系起来,既可以

17、推测受体的某些性质,又可依此建立一个模型来设计新化合物,并定量地预测其药效强度。CoMFA的基本步骤可概括为:(1)确定各化合物的药效构象,依据合理重叠规则,把它们重叠在一个包容全部化合物分子的空间网格上;(2)使用一个探针比如带一个单位正电荷的甲基计算相互作用能,这一步将产生一个基于Lennard2Jones 6212势 的 立 体 相 互 作 用 能 和 一 个 基 于Coulombic势的静电相互作用能,这些作用能即构成CoMFA描述子矢量;(3)用偏最小二乘法46,47(partialleast square,PLS)确定可区分被研究化合物活性的最少网格点(以立体阻障、静电势、疏水性相

18、互作用表示),进而建立各分子生物活性与相互作用能的3D QSAR模型;(4)作CoMFA系数图,从系数图上可以清楚地看出哪些地方场强对生物活性影响最大,据此可以设计具有更强生物活性的新化合物。这只是一个总体简化的计算过程,大量的研究工作包括在上述各个步骤中,对其展开的激烈争论仍在继续。从CoMFA的计算步骤及其应用情况可以看出:分析过程中要严格选择各种参数,慎重选取电荷以及有关的计算方法;严格定义排列标准和所选择的条件以及场的缩放比例和权重,对每一个分析都应该作交互检验并且应该考虑交互检验中的典型问题如离群项的讨论;最后要提供或至少要讨论最终模型的等高线,给出有关生物数据的出处以及生物数据的标

19、准误差,提供观测值和预测值以及依赖于训练集的生物活性值的预测效果。应该说,CoMFA方法中关键问题是合适的校准策略分子对接问题的选择。相对于2D QSAR,CoMFA具有两大优势即可应用于非同系物体系和可以3D图形显示,因此自其公布以来,正在得到广泛的应用4850。但CoMFA方法受很多因素比如活性构象确定、分子叠合规则、分子场势函数定义以及分子场变量选取等影响,结果不是很稳定;同时还有一定的应用限度51,比如CoMFA中没有真正体现疏水性相互作用,而疏水性相互作用是配体2受体间一种很重要的相互作用力,尽管这种作用力的含义至今尚不完全清楚。其次,CoMFA对于体内生物活性数据的分析经常得不到有

20、意义的结果,并且CoMFA中应用PLS统计技术得出的潜参数(组分)难以用传统的化学思维来解释。另外,由于选取的参数不尽一样,因此结果之间难于比较。正因为如此,其正在不断被完善和发展,如Gaillard等52,53把“疏水场”概念引入到CoMFA计算中;Kellogg等54发展了计算氢键相互作用的HINT(hydropathic interaction)程序并把它成功地引入CoMFA中。起初,CoMFA的方法应用于靶标蛋白结构未知的3D QSAR建模中,最近也被应用于靶标结构已知的研究中5558。Kellogga等59应用Poisson2Boltzmann方程计算出的ZAP静电势能场来代替传统的

21、CoMFA中的Coulombic场,用PLS留一法交互221化 学 进 展第18卷检验,得出的模型可取得较好的预测效果。Schleifer等60采用CoMFA,CoMSIA和GRIDG OLPE方法,通过留一法和留九法交互检验后建立的模型用于抗DHP(blocking 1,42dihydropyridines)的QSAR的研究,并且与经典的QSAR方法对比,效果令人满意。遗传算法和人工神经网络也在CoMFA中得到了应用,Kimura等与Hasegawa等61,62基于遗传算法进行参数选择,得出的CoMFA模型,使变量参数从1 275减少到43,大大减少了工作量并使模型变得易解释。Tetko与其

22、合作者63将人工神经网络应用于CoMFA中进行建模,具有两个优点:减少建模所需要的输入参数的数量;用非线性模型取代PLS法。几十年的验证表明,CoMFA方法在CADD和药物的QSAR研究中得到了成功的应用,但是其不能代替2D QSAR,尤其是不能代替Hansch2Fujita方法。一些研究者将两者结合应用于QSAR6466研究,结果表明,两者可以起到优势互补的作用。21212 比较分子相似性指数分析与假想活性位点阵方法在这里值得一提的是与CoMFA类似的一种3D模型化方法:CoMSIA(comparative molecular similarityindices analysis)。1994

23、年Klebe等67定义了包含配体成键的主要作用场68的5种分子特征:立体场、静电场、疏水场、氢键场(包括氢键受体和氢键给体)。其中,立体场同原子半径的三次方相关,静电场来自于原子净电荷,疏水场来源于Viswanadhan等69的研究工作,氢键场则是通过自经验得到的基本准则来获得的70。CoMSIA中采用与距离相关高斯函数形式代替经典Coulomb和Lennard2Jones 6212势函数形式,致使在分子表面附近格点上的能量自动收敛为确定值,从而不要人为定义cutoff值。CoMSIA方法能有效地避免在CoMFA方法中由静电场和立体场函数形式所引起的缺陷。其计算在不同格点大小以及分子空间取向下

24、得到的结果比CoMFA稳健得多71。在一般情况下,CoMSIA会得到更满意的3D QSAR模型68,72,73。另一个与CoMFA相关的3D QSAR模型化方法 假想活性位点阵7476(hypothetical active sitelattice,HASL)。使用一个描述训练集中各个分子性质的格子,从某种意义上说,这个格子的操作是在与CoMFA相对的方向进行的。在构建CoMFA格子时,产生一个包含所有分子的格子,但那些非常接近或在该分子van der Waals半径的格点将被丢弃。HASL方法中选为网格的是那些处于van der Waals半径以内的那些点。根据最近原子的性质,给这些网格点赋

25、予性质值(HASL型值),然后这些网格对每一个化合物进行操作而形成描述子。该方法已有成功的应用75,76。此外,一组抗疟疾artemisinin模拟物的QSAR研 究 结 果 表 明,HASL方 法 具 有 与CoMFA完全可比的质量77,同时HASL与CoMFA可以取长补短。21213 加权整体不变量分子方法意大利T odeschini研究组78,79提出一种有前途的3D QSAR模型化方法 WHIM(weighted holisticinvariant molecular),其是根据被映射到由原子匹配物的加权协方差矩阵得出的3个主成分的原子统计指数而得到的。其简洁过程如下:首先,一个加权方

26、案应用到分子坐标;第二,坐标中心化后计算加权协方差矩阵,该协方差矩阵作为主成分分析的基础;最后,从原子的得分矩阵提取统计参数,进而推导WHIM描述子。因为坐标被中心化,所以产生的描述子对平移是一个不变量,主成分分析步骤给出了唯一对旋转为不变量的解答,所以,一个数据集的WHIM描述子是不受数据集中化合物的相对定位影响的。WHIM的应用表明,它们可以用于描述大量的物理化学性质如沸点、溶解度、摩尔折光率和极化度等79,80,还可以成功地建立生物响应模型,范围从毒性81到肾上腺素拮抗剂82。也有研究表明,WHIM已扩展到考察分子表面82和基于格子的相互作用场的处理83。无须置疑,WHIM描述子含有有用

27、的化学信息,可以对任何化合物进行计算,给出一个合理并实用的3D结构,而且与其它3D QSAR方法相比其不需要迭合策略,因而具有非常明显的优点。21214 谱学方法核磁共振化学位移、红外与拉曼光谱的伸缩频率等实验谱学性质已广泛地用于化合物的表征与鉴定。近几年发展起来的EVA(normal coordinate eigenvalues)方法84,85应用基于分子坐标的量子力学计算推导的物理量,具有某种谱学数据的相似性。其步骤如下:首先,生成每一个化合物的三维结构坐标,应用半经验计算程序如MOPAC计算正常坐标频率;接着,将正常坐标特征值投影到一定宽度的频率标尺上,并且使用宽度为的高斯平滑函数于每一

28、个振动频率上;最后,在每一个固定的频率间隔(L)采集强度值,以提供描述每一个分子一组强度值,这组值即EVA描述子。这种方法可以克服直接使用频率数据时每一个分子描述子的频率位置不同的困321第1期梁桂兆等 计算机辅助药物设计中的多维定量构效关系模型化方法境。不同的参数(L和)将导致不同的矢量描述子,因此EVA存在一定的缺点86,用这些谱学性质作为分子结构描述子缺少预测能力,但是仍不乏成功的例子。EVA方法已成功地用于正辛醇2水分配系数84和生物物质数据集的计算87,产生了一些可与优秀的3D QSAR方法相媲美的模型,而且该法不需要对特定结构进行校准。Tuppurainen88描述了一个基于电特征

29、值(EEVA)的有趣EVA方法,它是EVA的一种修饰,结果表明它对大量生物数据集可产生相当好的模型。最近几十年,3D QSAR方法层出不穷,并且已经为CADD做出了重大贡献,可以说3D QSAR是当今QSAR研究的主流。除了上述的3D QSAR方法外,还有GRIDG OLPE89方法、DAPPER90方法、LIV91方法、MEP方法92、CoMSA93等方法。2134D QSAR模型化方法3D QSAR亦有很多缺陷94。由于3D方法需要首先对分子结构进行三维结构搜索并依据能量最低原理进行优化,以获得优势构象或寻求生物活性构象以及实施叠合策略,因此要构建有效的3D QSAR模型 仍 是 相 当

30、困 难 和 非 常 耗 时 的。1997年,Hopfinger等95,96提出4D QSAR概念,以化合物分子各个构象、取向等的集合(称ensemble profile)为第四维,4D QSAR思想结合了药效团、构象和排布自由度,集成采样来表达化合物生物活性。要进行4D分析,首先得到受体(分子靶标,通常是酶)的几何学。但受体的几何学不是被分析数据的一部分,4D QSAR中的描述子是立体的格子单元(grid cell occupancy descriptors,GCODs),因为不同的相互作用药效团的原理(interaction pharmacophoricelements,IPEs)而产生,为

31、建立模型而选择描述子时,非GCOD描述子可以包含在GCOD描述子里97。4D QSAR中蕴涵的思想是一组配体的活性是有区别的,这组配体与考虑到IPEs分子形状的Boltzmannaverage spatial分布中的区别是相关的。通过遗传算法和PLS回归方程建立一个3D QSAR模型,推测训练集中的每一个化合物的分子的活性最优构象。4D QSAR克服了3D QSAR中存在的很多问题如:训练集中化合物的活性构象或者是分子形状的识别,分子排列问题,训练集中的每个分子必须被分割等。4D QSAR模型可以在真正的或者是虚拟的配体库中用于虚拟筛选。4D QSAR已经成功地应用于不同的训练集95,96,9

32、8,99,其既可以应用于受体独立性问题和也可以解决受体依赖性问题。Hopfinger等100将4D QSAR也用于通过建立虚拟的高通量筛选(virtual high throughput screen)模型筛选虚拟化合物库。最近,Santos2Filhoa等97将4D QSAR模型应用于一类新的非肽HIV蛋白抑制剂(42hydroxy25,62dihydropyrone analogs)的QSAR研究,结果表明,用4DQSAR模型的预测能力是很稳健的,并且可以洞察到相关类似物的机理,这暗示好的合成路线。同时,这种模型可以应用于依赖受体的HIV蛋白抑制剂的药物设计。继Hopfinger提出4D

33、QSAR后,Vedani等101曾提出一种新的4D QSAR思路,其通过建立准原子受体表面(quasi2atomistic receptor,Quasar)模型得出4D QSAR模型,应用于甾体2球蛋白102结合活性研究,得出的计算结果与CoMFA相比有一定的优越性。2145D QSAR模型化方法X衍射分析已经证实,受体与配体结合时存在着一个诱导契合过程。基于此,2002年,Vedani和Dober103,104对先前提出的Quasar方法102进行全面更新和升级,开创了5D QSAR研究的先河。如果说4D QSAR很好地解决了经典3D QSAR遗留下来的分子排列和构象选择等问题,那么5D Q

34、SAR模型的建立则较完全地考虑了受体生物大分子的结构,使药物设计更趋于合理化。此方法的第四维也是指构象的集合,第五维则是指各种诱导契合的集合。诱导契合主要包括有6种类型的调适:立体场(steric)、静电场(electrostatic)、氢键场(H2bond)、分子亲脂势能(lipophilicitypotential)、能 量 最 低(energyminimization)、线型(linear scheme)。在分别生成构象集合与诱导契合集合后,换算成相应的变元,再进行计算分析得到5D QSAR模型。应用5D QSAR可以提高配体排列的程度,选择一个合适的诱导契合模型。这种模拟过程表明这种方

35、法可以识别一个简单的活性组配体和一个简单的诱导契合模型,但是却不适合分析即便是很大但对整个化合物贡献很小的实体。更重要的是,在5DQSAR中应用的遗传算法不一定仅仅局限在给定的6个调适类型中,而是可以建立任何的线形和各向异性模型。与4D QSAR相比,5D QSAR模型的优点不仅适合于小分子的活性研究,甚至当该化合物比配体分子大得多得情况下都可以用给定的模型研究新化合物的QSAR。另外,诱导契合中的各种假设的相互交互作用可以通过整个模拟过程实现104。Vedani等104用5D QSAR方法对多巴胺2 2羟基酶的受体活性分子配体进行了QSAR研究,5D QSAR421化 学 进 展第18卷模型

36、交互检验相关系数为018923,而4D QSAR和3DQSAR模型交互检验相关系数分别为01759和01641,说明5D QSAR对生物活性的预测能力优于4D QSAR和3D QSAR。由于5D QSAR考虑的受体结构因素过多,因此相对3D QSAR和4D QSAR,需要更多的步骤去联合评价表达一个分子实体,这限制了5D QSAR的应用。3 展 望历史自身不能重演,至少不以一种简单的、线形的方式重复。诚然,20世纪的药物设计与21世纪的药物设计有着很多的相似之处,也就是说两者都需要化学生物学和药理学的结合。然而,人类基因组计划的成功实施以及蛋白质组学、功能基因组学的发展,化学生物学、分子生物学

37、和分子药理学取得的令人惊叹的成就,为21世纪的药物创制赋予新的内涵105,106。新世纪的药物创制不仅仅需要化学家丰富的想象,而且还需要化学家、生物学家和药物学家的密切对话,需要基因学、生物信息学、结构基因学、分子生物学和计算机科学等多学科的相互交流、协同发展,所有这些都将对新世纪的药物创制产生史无前例的推动作用。正因为如此,从真正意义上的QSAR产生到5DQSAR的出现只有40余年,虽然目前的MD QSAR技术受计算速度和理论水平的制约,一些问题,比如对药物配体2受体的结合模拟还不够精确,对药代动力学和生物毒理学还缺乏准确的预测方法,如何自动挑选结构变量,如何确定药效构象和药效团等问题未得到

38、圆满解决,但无可否认,MD QSAR方法已经成为一种重要的CADD方法,MD QSAR的方法已经呈现出“百家争鸣”的局面。实践证明,MD QSAR与有机化学家在鉴定一个化合物结构时所用的UV、IR、MS和NMR一样,是一种颇有意义、不可缺少的工具,药物设计工作者应该把MD QSAR当作一架望远镜。正如许多研究所表明,应用MD QSAR可以得到较好的预测效果。但我们也应该知道所建立模型的局限性,应该用进一步的理论和试验来验证它的有效性和可行性。未来的MD QSAR将朝着综合性、理论性、智能化、程序化和实用型方向发展。有充分理由和事实表明,随着药物化学家和化学家、生物化学家、计算机科学家等的通力合

39、作,MD QSAR方法将越来越完善,成为新药研究创制的强有力的手段。参 考 文 献 1 Drews J.Science,2000,287:19601963 2 Drews J.Drug Discov.T oday,2000,5:24 3 Mller G.Quant.Struct.Act.Relat.,2002,21:391396 4 陈凯先(Chen K X),蒋华良(Jiang H L),嵇汝运(Ji R Y).计算机辅助药物设计(Computer2Aided Drug Design).上海:上海 科 学 技 术 出 版 社(Shanghai:Shanghai Scientific andT

40、echnical Publishers),2000.141195 5 Maduskuie T P,McNamara KJ,Ru Y.J.Med.Chem.,1998,41:5362 6 Von Itzstein M,Wu W Y.Nature,1993,363:418423 7 Xiong B,Gui C S,Xu X Y,et al.Acta Pharmacol.Sin.,2003,24(6):497504 8 UrbinaJ A,Payares G,Molina J,et al.Science,1996,273:969971 9 Silva C H T P,Sanches S M,Taft

41、 C A.Journal of MolecularGraphics and Modelling,2004,23:899710Katritzky A R,Maran U,Lobanov V S,et al.J.Chem.Inf.Comput.Sci.,2000,40(1):11811Kubinyi H.Quant.Struct.Act.Relat.,2002,21:34835612Rekker R F.Quant.Struct.Act.Relat.,1992,11:19519913Van de Waterbeemd H.Quant.Struct.Act.Relat.,1992,11:200204

42、14Hansch C,Fujita T.Nature,1962,194:17817915Hansch C,Fujita T.J.Am.Chem.Soc.,1964,86(8):1616162616Free S MJr,Wilson J W.J.Med.Chem.,1964,7:39539917Hansch C,Muir M,Fujita T,et al.J.Am.Chem.Soc.,1963,85(18):2817282418Fujita T,Ban T.J.Med.Chem.,1971,14:14815219Unger S H,Hansch C.J.Med.Chem.,1973,16:745

43、74920Randic M.J.Am.Chem.Soc.,1975,97(23):6609661521K ier L B,Murray W J,Hall L H.J.Med.Chem.,1975,18(12):1272127422Galvez J.J.Mol.Struct.(Theochem),1998,429:25526423K ier L B,Hall L H.J.Chem.Inf.Comput.Sci.,2000,40(3):78479124RandicM,TrinajsticN.J.Mol.Struct.(Theochem),1993,284:20922125G olbraikh A,

44、Bonchev D,Tropsha A.J.Chem.Inf.Comput.Sci.,2001,41:14715826Roy K,De A U,Sengupta C.Drug Des.Discovery,2002,18:334327Hall L H,K ier L B.J.Chem.Inf.Comput.Sci.,1991,31(1):768328RandicM,Jerman2BlazicB,TrinajsticN.J.Comput.Chem.,1990,14:23724629G olbraikh A,Bonchev D,Tropsha A.J.Chem.Inf.Comput.Sci.,200

45、2,42:76978730Petitjean M.J.Chem.Inf.Comput.Sci.,1992,32(4):33133731K ier L B,Hall L H.J.Pharm.Res.,1990,7:801807521第1期梁桂兆等 计算机辅助药物设计中的多维定量构效关系模型化方法32Hall L H.Chemistry&Biodiversity,2004,1:18320133K ier L B,Hall L H.J.Med.Chem.Res.,1992,2:49750234Liu S S,Cao C Z,Li Z.J.Chem.Inf.Comput.Sci.,1998,38(3)

46、:38739435Liu S S,Cao C Z,Li Z.Chem.Hong K ong,1998,(2):11312336Liu S S,Liu HL,Xia ZN,et al.J.Chem.Inf.Comput.Sci.,1999,39(6):95195737Liu S S,Liu H L,Yu B M,et al.J.Chemometrics,2001,15(5):42743838刘树深(Liu S S),刘堰(Liu Y),李志良(Li Z).化学学报(Acta Chimica Sinica),2000,58(11):1353135739Liu S S,Xia Z N,Li Z L.

47、J.Chin.Chem.,2000,18(2):16517440Liu S S,Cai S X,Cao C Z,et al.J.Chem.Inf.Comput.Sci.,2001,40(6):1337134841周丽平(Zhou L P),周永华(Zhou YH),刘树深(Liu S S)等.化学学报(Acta Chimica Sinica),2002,60(9):1688169342Liu S S,Y in C S,Cai S X,et al.J.Chem.Inf.Comput.Sci.,2001,41(2):32132943Mei H,Liao Z H,Zhou Y,et al.J.Pep

48、tide Science(in press)44梅 虎(Mei H),周原(Zhou Y),孙立力(Sun L L)等.物理化学学报(Acta Phys.2Chim.Sin.),2004,20(8):82182545Cramer R D,Patterson D E,Bunce J D.J.Am.Chem.Soc.,1988,110:5959596746Baroni M,Clementi S,Cruciani G,et al.J.Chemometr.,1992,6:34735647Cruciani G,Watson K A.J.Med.Chem.,1994,37:2589260148De Pri

49、est S A.J.Am.Chem.Soc.,1993,115:5372538449Horwitz J P.J.Med.Chem.,1993,36:3511351650K lebe G,Abraham U.J.Med.Chem.,1993,36:708051李仁利(Li RL).药物构效关系(Quantitative Structure2ActivityRelationship in Drug).北京:中国医药科技出版社(Beijing:Chinese Medical and Pharmaceutical Science and TechnologyPress),2004.50750952Ga

50、illard P,Carrupt P A,Testa B,et al.J.Med.Chem.,1996,39(1):12613453Kneubuhler S,Thull U,Altomare C,et al.J.Med.Chem.,1995,38(19):3874388354Kellogg G E,Semus S F,Abraham DJ.J.Comput.Aided Mol.Des.,1991,5:54555255Cho SJ,Garsia M L S,Bier J,et al.J.Med.Chem.,1996,39:5064507156Sippl W.Bioorg.Med.Chem.,20