中国视网膜母细胞瘤诊断和治疗指南.docx

《中国视网膜母细胞瘤诊断和治疗指南.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《中国视网膜母细胞瘤诊断和治疗指南.docx（24页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、中国视网膜母细胞瘤诊断和治疗指南视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB)是婴幼儿最常见的眼内 恶性肿瘤，严重危害患儿的生命及视功能。一、流行病学RB是婴幼儿最常见的恶性肿瘤，占儿童恶性肿瘤的2%4%,其患 病率为1/200001/15000,其中约95%发生在5岁以前。单侧性RB (单 眼RB)约占75%,发病年龄在23岁；双侧性RB (双眼RB)发病更早; 三侧性RB是指在双眼发病的基础上，蝶鞍或松果体出现原发肿瘤，属 于双眼RB的一种特殊类型。每年全球范围新发患者约9000例，我国 每年新增患者约1100例。美国和丹麦的研究结果表明，在过去的40 年里，RB发病率一直保持稳定

2、。RB的发病没有种族和性别倾向。低收 入国家的RB患者生存率30%,高收入国家RB患者生存率95%。环境因素可能是RB的重要致病因素之一，尤其单眼RB。可能的危 险因素包括放射暴露、高龄双亲、父母职业、试管受精、人类乳头瘤 病毒(humanpapillomavirus, HPV)感染等。二、发病机制肿瘤的发生和发展是一个复杂的过程，有很多影响因素，常因内 外环境改变导致调节细胞增殖、黏附、分化和凋亡等重要进程的基因 失常而启动。RB的发生和发展也受环境、基因、表观遗传等多种因素 共同影响。三、诊断和局部放射治疗（放疗）。文献报道其5年的存活率为55%60%。肿瘤已延伸至颅内者，眼球摘除术后要联

3、合放疗和大剂量全身化 疗、鞘内注射化疗（表5） o表5不同年龄视网膜母细胞瘤患者鞘内注射化学治疗方案年龄（月）甲氨蝶吟何疗程用用地塞米松海疗程用累量半）一 卡专自(carboplatin)、环磷酰胺(cyclophosphamide), 通过静脉给药。HRC的A期肿瘤和部分瘤体较小的B期肿瘤，可以直接采用冷冻 或激光光凝方法进行治疗，而C、D、E期以及部分B期肿瘤，因瘤体 太大或出现明显渗出性视网膜脱离，很难通过眼局部治疗控制病情， 应先行13次全身化疗，使肿瘤体积缩小、视网膜下液吸收后，再进 一步通过激光光凝、经瞳孔温热疗法、冷冻、放射敷贴器进行治疗， 这种疗法称为化学减容治疗(chemor

4、eduction)。化学减容治疗使不 少RB患眼避免了眼球摘除或放疗。化学减容治疗除了可提高患眼的眼 球保存率外，还可减低眼局部治疗所需的治疗强度，也可以小创伤治 疗方法替代大创伤治疗方法，减轻眼部治疗的并发症，有利于保存视 功能。此外，更重要的是，全身化疗可以杀灭扩散至眼外的肿瘤细胞， 提高眼外期和晚期肿瘤患者的生存率。全身化疗方案要由儿科协助制定并实施。每次化疗间隔34周。 常见的化疗并发症为呕吐、脱发、白血球和血红蛋白下降、血小板减 少、呼吸道感染等；较严重但少见的并发症为神经系统和心功能异常， 如卡钻的耳毒性、依托泊忒潜在的致急性淋巴细胞白血病风险。文献 报道年龄小于3个月的患儿接受全

5、身化疗，此风险会明显增大。b. 选择性IAC该治疗是在全身麻醉下行股动脉穿刺，利用数字减影血管造影机, 用导丝引导微导管至颈内动脉的眼动脉开口位置，进行超选择性插管, 然后通过导管把化疗药物注入眼动脉，在眼部形成高浓度的药物聚集, 以更有效杀灭肿瘤细胞。对于RB的IAC,临床证实疗效显著的药物包 括马法兰、卡黄I、拓普替康。IAC可根据具体情况选择使用3种药物。 马法兰每疗程用量为每千克体质量W0.5n）g, 一般单眼使用5mg；卡柏 每疗程用量为2060mg；拓普替康每疗程用量为0. 5l.Omg。IAC的间 隔时间一般为34周，每次治疗前行眼底检查评估治疗效果。无论新 发还是复发患者，一般

6、均行24次IAC治疗。IAC对中晚期（CE期）RB以及复发RB疗效较为肯定，相对于全 身化疗其全身不良反应较小，可以明显提高中晚期肿瘤患眼的眼球保 存率。目前对于晚期RB的治疗，IAC的应用越来越广泛，可单独或联 合全身化疗、眼局部治疗（激光光凝、冷冻等）使用，逐渐上升为一 线治疗方法。IAC需要血管介入科医师合作完成，治疗费用昂贵。全身不良反应 主要为骨髓抑制以及恶心、呕吐等胃肠道反应，对症处理后好转或自 行缓解。眼部并发症主要包括玻璃体出血、脉络膜视网膜萎缩、视网 膜血管阻塞、眼睑水肿等。c. 玻璃体腔注射化疗玻璃体腔注射可以把药物直接导入眼内，在眼内迅速形成有效药 物浓度，并可减小药物对

7、全身的影响，因此是多种眼病常用的治疗方 式。但对于RB,因玻璃体腔注射可以引起肿瘤播散，故玻璃体腔注射 化疗曾被视为治疗禁区。近年来玻璃体腔注射流程的不断改进以及采 取必要的防范措施，使得玻璃体腔注射化疗逐步成为治疗RB又一安全 有效的方法。防范措施包括注药前进行前房穿刺降低眼压，防止玻璃 体发生外流；注药前在注射部位的结膜下注射化疗药物，在形成的泡 状隆起下进行眼内注射，防止肿瘤细胞眼外转移；术毕在注射部位行 冷冻。目前玻璃体腔注射化疗的药物主要包括卡粕、马法兰(melphalan),甲氨蝶吟等。治疗的主要指征为出现较明显的玻璃体 种植，该治疗方法可明显降低患眼的眼球摘除率。d. 眼球周围局

8、部化疗目前临床较少使用。通常是其他化疗方式的补充方法，即在结膜 下、筋膜下或球旁注射卡徒I、马法兰，以提高玻璃体内的药物浓度。 该治疗最常见的并发症是球周组织的纤维化和粘连、球周脂肪萎缩等。与放疗联合治疗放疗目前主要作为RB的二线治疗方法或辅助治疗方法。主要有两 种治疗方式：近距离放疗和外照射放疗（EBRT）。a. 近距离放疗近距离放疗即巩膜外敷贴放疗，是RB局部治疗手段之一，适用于 直径G5mni、高度GOmm的RB肿瘤，且眼内无玻璃体种植或虽存在局限 玻璃体种植但其与肿瘤表面距离2mm者，因此巩膜外敷贴放疗不宜用 于治疗D期和E期的RBO巩膜外敷贴放疗一般不作为RB的一线治疗方 法，而多用

9、于其他保眼治疗失败或复发者。巩膜外敷贴放疗可以联合 全身化疗或IAC后使用，其可治疗眼内孤立的、经化学减容治疗后体 积仍较大且未能被完全控制的残余原发肿瘤，也可被选择性单独用于 治疗眼内复发RB。与EBRT相比，巩膜外敷贴放疗所需治疗时间短，眼部并发症少且 很少引起第二恶性肿瘤。巩膜外敷贴放疗的不良反应包括白内障、玻 璃体出血、放射性视网膜病变、黄斑病变及视神经病变，少见并发症 包括持久斜视和巩膜变薄。b. EBRTEBRT曾是19世纪中期治疗RB的一线保眼治疗方法，其可控制大 部分眼内肿瘤，从而避免摘除眼球。但是，对EBRT后的RB生存者进 行随访，发现EBRT明显增加了 RB基因异常者发生

10、第二恶性肿瘤的概 率，尤其1岁内接受EBRT的患者；EBRT还可造成患者面部及眼眶发育 畸形。因此，EBRT已被化疗联合眼局部治疗方法所取代，不再作为眼 内期RB的一线治疗方法，并被公认为是应尽可能避免使用的治疗眼内 期RB的方法。目前EBRT仍作为眼内期RB的二线治疗方法，应用于全身化疗或 IAC联合激光光凝、冷冻及玻璃体腔注射化疗失败的患眼，为避免摘除 眼球，仍可采用覆盖全眼球的EBRT。EBRT主要用于治疗眼外期RB。当 眼内肿瘤侵犯至眼眶或仅有局部颅内侵犯时，除了全身化疗联合眼球 摘除术外，需继续辅助采用EBRT以控制残余肿瘤细胞。除引起第二恶性肿瘤及眼眶发育畸形外，EBRT的其他主要

11、并发症 还包括干眼、放射性角膜炎及角膜血管化、放射性白内障、放射性视 网膜病变等。五、随诊和后续治疗1. 对于保眼治疗的患者，在首次眼局部治疗后，间隔34周复 查1次，在全身麻醉下进行检查并进行必要的重复治疗，直至肿瘤完 全消退或钙化、瘢痕化。2. 若需联合化疗，则每次复查和眼局部治疗安排在计划化疗前3d进行。3. 在肿瘤得到控制后，根据情况间隔3个月复查1次。若发现肿瘤复发或出现新的肿瘤，则应进行治疗。随诊和后续治疗同第1 项。4. 眼球摘除术后间隔3飞个月复诊1次，要注意对侧眼的情况。5. 病情稳定至67岁即可视为治愈，可间隔612个月复查1次。6. 1213岁后可间隔23年定期随诊，随诊

12、时要注意头部软组织、 颅脑、皮肤及骨骼等部位第二恶性肿瘤的发生。六、组织病理学诊断（一）RB大体形态RB的组织位于视网膜，向玻璃体腔内或向视网膜下呈团块状生长, 大多为灰白色，常伴有钙化和坏死。在大多数情况下，根据大体形态 便可诊断RB。肿瘤的生长方式可分为内生型、外生型、混合生长型、 弥漫生长型和苔葬状生长型，以混合生长型最为常见，后两型很少见。1. 内生型：此型RB主要从视网膜内面向玻璃体腔内生长。肿 瘤呈团块状，为单个或多个，可分别位于视网膜的不同象限，亦可长 大融合成大的团块，表面高低不平，可呈岩石状，质地松软易碎，一 般无包膜。肿瘤的瘤体上可见数目不等、粗细不一的新生血管进出于 瘤体

13、，肿瘤基底部可见来自视网膜较粗大且弯曲的滋养血管长入瘤体。 当肿瘤生长致瘤体长大时，肿瘤组织或肿瘤细胞可脱落进入玻璃体腔 内，称为肿瘤seeding,即RB玻璃体种植现象（图1中A）。2. 外生型：此型RB从视网膜外表面向脉络膜方向生长。肿瘤 所在部位视网膜呈实性隆起，其附近或对侧可有继发性视网膜脱离。 外生型RB可种植在视网膜的外表面或视网膜色素上皮层的内表面，继 而进入色素上皮层内，最终通过Bruch膜进入脉络膜内。此时可见脉 络膜增厚，然后肿瘤可从脉络膜沿巩膜导管经睫状血管及睫状神经进（一）症状和体征RB患者多因眼外观异常就诊，瞳孔区发白（白瞳症）和斜视是最 主要的就诊原因，部分患者会出

14、现眼红和眼部不适（揉眼）。较大年 龄患儿会主诉视力下降、眼前黑影等症状。三侧性RB可出现头痛、呕 吐、发热、癫痫发作。早期病变扁平或隆起于视网膜表面，呈白色或 半透明状，表面光滑边界清；随着病情发展，内生型肿瘤向玻璃体腔 内突起，肿瘤细胞在玻璃体内播散种植，引起玻璃体混浊。外生型肿 瘤则在视网膜下形成肿块，常常引起明显的渗出性视网膜脱离。眼内 较大的肿瘤会引起虹膜红变、继发性青光眼、角膜水肿、玻璃体出血 等；有些坏死性RB会引起明显的眼周围炎性反应，呈眼眶蜂窝织炎表 现。弥散生长的肿瘤常见于发病年龄较大患儿，在玻璃体腔和前房出 现白色雪球样混浊，形成假性前房积脓，而眼底见不到明确的肿瘤， 容易

15、误诊为眼内炎。眼外期患者肿瘤向眼外生长，向前穿破眼球壁而 突出于睑裂外；向后突破眼球壁而占据眶腔，致使眼球前突，可伴有 结膜水肿、眼球突出及眼球运动障碍。转移期肿瘤可经视神经或眼球 壁上神经血管的孔道向颅内或眶内扩展；或经淋巴管向附近淋巴结、 软组织转移；或经血液循环向全身转移，最终导致死亡。此外，遗传 性RB的不同时期发生其他肿瘤（第二恶性肿瘤）的风险会增加，青少 年好发骨肉瘤和软组织肉瘤，中老年人好发黑色素瘤、脑肿瘤、肺癌、 乳腺癌、膀胱癌等。（二）眼科检查 入眼眶，或直接侵入脉络膜内血管发生血行扩散（图1中B）。3. 混合生长型：此型RB较单纯内生型或外生型多见，尤其较 大的肿瘤，其表现

16、兼有内生型或外生型的特点（图1中C）。4. 弥漫浸润生长型：此型RB少见。肿瘤组织在视网膜内呈弥 漫浸润性生长，病变早期视网膜可无明显增厚，也可无明确的肿瘤组 织病灶，在大体标本上容易被忽略（图1中D）。5. 苔葬状生长型：此型RB罕见，常伴有内生型或外生型RB。 大体标本上可见视网膜内有大小不一散在的小圆形或不规则小椭圆形 或小长条状轻微隆起的病灶，有的可围绕视网膜血管，病变可位于脱 离的视网膜内或位于内生型或外生型肿块之间的视网膜组织内。图1光镜下观察视网膜母细胞瘤患眼眼球组织中肿痛的生长方式 HE染色xlO 示内生型;B示外生型;C示混合生长型山示弥 漫浸润生长型（二）RB组织病理学改变

17、RB细胞主要是未分化的神经母细胞，可起源于视网膜的任一核层。1. 未分化型RB （图2）：光镜下观察，大部分肿瘤细胞核深染， 形态大小不一，呈圆形、椭圆形、梭形或异形，胞质极少，核分裂象 多。肿瘤细胞具有生长迅速、超过血液供应的明显趋势，因此在较大 的肿瘤组织中，可见有厚度不一的存活肿瘤细胞呈套状包绕在血管周围。在距离滋养血管的不远处（90110口111）,肿瘤细胞发生缺血性凝 固性坏死。图2光镜下观察未分化型视网膜母细胞物组织HE染色xlOO 图3光镜下观察分化 型视网膜母细胞瘤组织 HE染色xlOO2. 分化型RB （图3）：最具特征性的组织病理学改变为肿瘤 细胞形成菊花团样结构，以Fle

18、xner和Winter-stainer命名，简称为 F-W菊花团。典型的F-W菊花团由立方形、长方形、梯形或锥形细胞组 成，中央围绕一空腔。在光镜下观察，近中央腔边缘似有一膜，有些 肿瘤细胞的胞质穿过此膜突向中央腔内。此种菊花团细胞的胞核位于 细胞的基底端。Homer-Wright菊花团较为少见，简称H-W菊花团，不 及F-W菊花团具有特征性。H-W菊花团与FT菊花团不同，前者的肿瘤 细胞不是围绕一个空腔排列，细胞呈锥状，有些胞突交错伸出，占据 菊花团的中心，此种细胞较F-W菊花团细胞的分化稍差，常见于神经 母细胞瘤。（三）RB组织病理学高危因素评估确定RB组织病理学高危因素是RB眼球摘除术后

19、组织病理学 检查的核心内容。RB组织病理学高危因素预示患者术后具有较高的肿 瘤扩散和转移风险，需要在术后进行全身辅助性化疗。RB的组织病理学高危因素：（1）肿瘤侵犯穿过筛板（图4中A）； （2）肿瘤侵犯大范围脉络膜（范围直径3n）ni）（图4中B）； （3） 肿瘤侵犯巩膜（图4中C） ； （4）肿瘤侵犯眼前节（前房、角膜、虹 膜、睫状体）（图4中D）； （5）肿瘤突破眼球至球外（图4中E）。应对摘除的RB患眼进行规范的组织病理学检查，准确判定RB组 织病理学高危因素，这对评估RB患者眼球摘除术后肿瘤扩散转移的风 险以及制定临床治疗方案具有重要意义。图J光谛下观察视网膜母细胞痛的组织病理学四危因

20、素HE染色A示肿痛侵犯并穿过筛板,筛板后凸x40；B示肿瘤侵犯大范围 脉络膜x40；C示肿储侵犯巩膜导管x40；D示肿帽侵犯眼前节.肿幅细胞侵犯并附苻于角膜内皮J麋网及虹膜表面（三角形）X40; E示肿瘤突破眼球至球外生氏xlO七、基因检测（一）基因检测意义1. 单眼患病、无家族史患者在此类患者中，只有15%患者可在血液中检测出RB1基因突变。然 而，RB1基因突变的检测效率很高，只要1个生殖细胞中存在突变，就 有95%的机会可检测出。若患者血液中未检测出有基因突变存在，则应 考虑进一步检测肿瘤组织中是否存在RB1双等位基因突变。此类患者存在“嵌合现象”，即在早期胚胎发生的1个RB1基因 突变

21、，仅出现在小部分细胞中。因此，在血液基因检测中没有发现RB1 基因突变的单眼RB患者，仍需持续监控，定期检查对侧眼以排除肿瘤 的可能。由于这种可能性较小，因此检查的频率可以适当降低，并且 不需要每次都在全身麻醉下检查。其他85%患者在血液基因检测中没有发现RB1基因突变，而在肿瘤 组织中发现RB1基因突变。这些患者的后代需要进行基因检测，而其 他亲属则不需要。2. 双眼或单眼患病伴有家族史患者大部分双眼RB患者均携带有1个杂合的生殖细胞RB1基因突变。 因此，此类患者若血液基因检测中未发现RB1基因突变，则提示是嵌 合现象。在血液中检测到单个RB1杂合突变的儿童，亦有1%并未发病，但 是其后代

22、仍有50%概率遗传这个基因突变，并存在患病风险。七、筛查和早期诊断早期诊断是提高RB治疗和预后水平，挽救患者眼睛和生命，保存 视力的关键。RB最早期的常见体征为白瞳症和斜视，随着病变的进展 还会出现虹膜异色、眼红眼痛、角膜甚至眼球长大、眼球突出以及视 力低下引起的异常行为。但是，临床因出现眼部异常才来就诊的患眼 绝大多数均已到晚期，即使得到良好治疗，以斜视为临床表现的患眼5 年以上保眼率为17%,而出现白瞳症的患眼5年以上的保眼率仅为8. 5%o 因此，要做到早期诊断，必须开展RB的产前预防性检测（见“基因检 测”）以及出生后的定期筛查，尤其对于有RB家族史的患儿。以下是 RB筛查中的检查方法

23、。采用这些检查方法发现眼部异常，须立即安排 或转诊至眼科医师进一步检查。1. 光照白瞳症：照相时闪光灯照射下没有出现红色眼底反光， 反而呈现白色时，需要尽快到眼科就诊以排除RB。此外，将电筒置于 患儿正前方1m处，同时观察双眼(BrucknerTest),当发现瞳孔不等 大、虹膜颜色不同、大角膜、白色瞳孔时需进一步检查。2. 散大瞳孔后检查眼底：2. 5%肾上腺素和0. 5%盐酸环喷托酯点 眼，2040min后待瞳孔散大，可使用直接检眼镜或间接检眼镜检查眼 底，若发现1个或多个实性白色占位病变，需考虑RB。3. 斜视检查：年龄在1个月以内的新生儿约50%眼位不正，通 过斜视检查诊断RB的准确度

24、不高。但是对于严重斜视患儿，应注意检 查眼底。4. 眼底照相筛查：若有条件可利用儿童眼底照相机进行眼底检查，发现早期病变。八、关注生活质量生活质量涉及人的身体、心理、情感等各个方面。RB患儿正处于 发育期，身体、智力和情感均会受到极大影响。若仅单纯关注眼部疾 病，而不考虑患儿的远期生活，这样的治疗是不完整的治疗。治疗RB 患儿，需要综合考虑治疗方案、定期随访、家庭支持、心理支持以及 社会支持等多方面情况。包括视力、眼压、眼前节情况、眼底，检查不合作者要在全身麻 醉下进行。充分散大瞳孔后利用双目间接眼底镜进行眼底检查是诊断 RB的主要手段。（三）影像学检查1. 眼底照相检查：检查前充分散大瞳孔。

25、儿童若不合作，最好 在全身麻醉下进行检查。检查时变换照相角度，以免遗漏检查部位。 该检查能客观记录肿瘤的个数和累及范围，能发现易被间接检眼镜遗 漏的小而扁平的瘤体；同时可以进行眼前节照相，客观记录前房肿瘤 细胞、前房积脓或虹膜红变等病变；在比较治疗前后肿瘤的范围和活 动性方面具有优势。此外，结合荧光素眼底血管造影术，能够检测肿 瘤内血管状态以反映其活动性，可监测治疗效果，利于发现治疗后残 留的活性和复发肿瘤，区分肿瘤活动性和非肿瘤性缺血性视网膜血管 病变。.2. 超声探查：典型病例可有以下发现：（1）玻璃体腔内发现1 个或数个肿物，与眼球壁相连，晚期肿物充满玻璃体腔；（2）肿物呈 实体性，光点

26、强弱不等，分布不均，甚至有囊性区存在；（3）钙斑反 射，肿瘤内强光斑之后出现声影；（4）视神经增粗；（5）眶内出现 形态不规则低回声区，并与眼内光团相连接。视神经增粗意味着肿瘤 通过视神经途径突破眼球壁，眶内出现异常信号说明肿瘤已出现眶内 转移。3. CT扫描：（1）单眼或双眼玻璃体腔内占位病变。（2）病变 内发现钙斑，RB有坏死钙化倾向。CT以X线为能源，对钙质的显示甚 为敏感，利用高分辨CT, 80%100%患者可发现钙斑。（3）若肿瘤向视 神经蔓延，可见视神经增粗。（4）若肿瘤经巩膜直接向眶内蔓延，表 现为眼球高密度影不规则向后扩展，这是因为巩膜与肿瘤密度接近， CT无法分别显不。4.

27、MRI：正常玻璃体在T1WI为低信号区，RB软组织部分为等信 号，肿瘤内钙斑无信号。在T2WI图像上肿瘤软组织部分信号增强，但 仍低于正常玻璃体，钙斑区仍为无信号区。肿瘤的视神经蔓延和眶内 侵犯可显示视神经增粗和眼球向后扩展，增强扫描可见肿瘤中等至明 显强化。由于在MRI图像上骨骼显示为无信号区，视神经管内和颅内 侵犯显示较为清楚。（四）诊断与鉴别诊断对白瞳症、斜视等眼部异常患儿要注意详细询问病史及家族史， 常规散大瞳孔行双眼眼底检查。若患儿不配合，则应在全身麻醉下进 行检查。根据视网膜有占位性病变以及眼部超声等检查发现病变有明 显钙化现象，可以诊断RB。能引起白瞳症的其他眼部疾病易与RB混淆

28、，常见者包括Coats病、 永存增生性原始玻璃体、早产儿视网膜病变、眼弓蛔虫病、先天性白 内障、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、混合错构瘤、Norrie病、脉 络膜缺损等。（五）国际分期RB按严重程度进行分类是确定治疗方案和判断预后的重要依据。目前国际常用的眼内期RB国际分期(IIRC)对RB全身化疗和局灶性 治疗方法的选择以及判断预后有很大帮助，但其仅适用于眼内期RBo HRC有两个不同的版本，分别是2005年Linn提出的洛杉矶儿童医院 版和2006年Shields等发布的费城版。这两版分期方法的主要差别是 对眼内肿瘤C、D和E期的定义不同。1968年美国癌症联合委员会(AJCC) 首次提出

29、实体恶性肿瘤的分期系统TNM分期。在TNM分期中，“T”描 述肿瘤原发灶的情况，包括瘤体大小及其与周围组织的浸润关系；“N” 表示区域淋巴结受累程度和范围；“M”代表肿瘤远处转移情况。TNM 分期适用于判断RB的整体预后。1. 眼内期RB的国际分期(洛杉矶儿童医院版)A期：风险很低。视网膜内散在对视功能无威胁的小肿瘤。 所有肿瘤局限于视网膜内，直径W3.0mm；肿瘤距离黄斑3. 0mm,距离视神经1. 5mm； 没有玻璃体或视网膜下的种植。B期：风险较低。没有玻璃体或视网膜下种植的肿瘤。 不包括A期大小和位置的肿瘤；视网膜下液局限于肿瘤基底部5. 0mm以内。C期：风险中等。伴有局部视网膜下或

30、玻璃体种植以及各种大小和 位置的播散性肿瘤。 玻璃体和视网膜下种植肿瘤细小而局限；各种大小和位置的视网膜内播散性肿瘤； 视网膜下液局限于1个象限内。D期：高风险。出现弥散的玻璃体或视网膜下种植。肿瘤眼内弥漫生长；呈油脂状的广泛玻璃体种植； 视网膜下种植呈板块状；视网膜脱离范围超过1个象限。E期：极高风险。具有以下任何1种或多种特征。 不可逆转的新生血管性青光眼；大量眼内出血； 无菌性眼眶蜂窝织炎；肿瘤达到玻璃体前面； 肿瘤触及晶状体；弥漫浸润型RB； 眼球席。2、TNM分期早期版本TNM分期侧重对肿瘤眼外情况进行描述，对眼内期RB的 诊疗指导意义有限。随着对RB认识不断深入以及治疗手段不断发展

31、, 2016年AJCC发布了 TNM分期第8版。第8版TNM分期在保留眼外期 RB分期的优势同时，融入了 IIRC内容，并且在分期内容中加入了遗传 学特征。TNM分期有望成为国际公认并广泛应用的RB分期方法。在第8版TNM分期系统中，原发肿瘤按临床特点分为cT0cT4期， 其中cTl和cT2为早期RB,包括局限于视网膜内肿瘤、视网膜下积液、 玻璃体和视网膜下种植；cT3为眼内晚期RB,肿瘤可向脉络膜或前房 浸润，具有新生血管性青光眼、大量玻璃体积血和眼球腐等高危因素； 自cT4期开始为眼外期，肿瘤累及眼眶或视神经（表1）。表1视网膜母细胞瘤第8版T、M分期中原发肿痛（cT）分期及特征9T分期特

32、征一不确定眼内是否存在肿埔T0眼内没有发现肿瘤存在1.5 mm肿痛直径3.0 mm或距离黄斑视盘距离15 rmn5.0 mm T2b肿痛合并玻璃体种植或视网膜下种植cT3眼内晚期肿嘀cT3H眼球萎缩 T3b肿喃侵及眼状体平坦部、整个睦状体.晶状体、悬切 带、虹膜或前房3c 眼压升高合并新生血管或牛眼 T3d前房出血或合并大范:圉玻璃体出业T3r无菌性眼眶蜂窝织炎0T4眼外肿瘤侵及眼眶和视神经T4a影像学检查显示球后视神经受累或视神经增粗或眶 内组织受累cT4b临床检查发现明显的突眼或眶内肿瘤区域淋巴结转移情况分为无淋巴结转移的cNO期和有淋巴结转移的cNl期（表 2） o有无远处转移分别记为c

33、MO期、cMl期和pMl期（表3） o表2视网膜母细胞瘤第8版T、1分期中区域性淋巴结转移情况(cN)分期及特征cN分期特征Znx局部淋巴结未进行检查N0局部淋巴结未受累cNl耳前、下颌下及颈部淋巴结受累表3视网膜母细胞瘤第8版分期中肿瘤远处转移情况(cM)分期及特征cM分期特征10无任何澳内及远处转移的症状和体征M1存在远处转移但无组织病理学检测结果证实Mla临床及影像学检查显示肿瘤侵犯多组织器官.如骨 髓、肝脏等Mlb影像学检行显示肿嘴侵犯中枢神经系统(不包括三 枷视网膜母细胞碣)PM1通过组织病理学检测证实存在远处转移pMla肿瘤侵犯多组织器官.如骨曲册等 pMlb肿瘤侵犯胞脊液或脑实质

34、第8版TNM分期的最大特点是引入了 H分期，即遗传特性分期。依据患儿的基因检测结果，将其主要分为H0期和H1期，H0期为存在 正常RB1等位基因，H1为双侧性RB、三侧性RB、有RB阳性家族史或 检测出体细胞RB1基因突变(表4)。因此，目前建议临床采用第8 版TNM分期进行临床诊断和研究。表4视网膜母细胞瘤第8版TNM分期中肿瘤遗传特性 (H)分期及特征H分期特征HX 没有RB1基因突变的任何证据H0甚因检测结果显示存在正常RB1等位庭因H1双脚视网膜母细胞精、三侧性视网膜母细胞瘤;视网膜母细胞痛家族史阳性;基因检测明确显示RB1基因突变四、治疗治疗技术的进步使RB患者能够在保生命的前提下保

35、存眼球（保眼） 和视功能。目前治疗方法包括冷冻、激光光凝、全身化疗、眼球摘除 术以及通过眼内、球周和眼动脉介入途径的局部化疗等多种方式。在 明确RB的诊断后，为帮助形成比较系统、清晰的治疗思路，建议按以 下要点依次考虑。1、首先评估RB是不是眼内期；2、非眼内期肿瘤的治疗；3、眼内期肿瘤是选择保眼治疗还是摘除眼球；.保眼治疗在何种情况下采取联合治疗；4 .如何安排RB患者的随诊及后续治疗。在临床工作中，制定RB的治疗方案要面临的问题可能更为复杂， 应全面综合评估患者的病情、社会经济状况、就诊条件等具体情况， 必须明确任何治疗均应遵循以保生命为前提的保眼、挽救视功能的RB 治疗原则。（一）眼外期RB和全身转移的治疗对于RB患儿,在选择治疗方案前应借助全身麻醉下行眼底检查（推 荐使用间接眼底镜）、眼部超声检查、眼眶和头颅CT、MRI检查以及 脑脊液检查等，帮助排除肿瘤眼外生长和全身转移以及三侧RBo若发现肿瘤突破巩膜壁向眼外生长或肿瘤突破筛板侵犯视神经等, 则为RB眼外生长（眼外期RB），患儿行眼球摘除术后要追加全身化疗