透析患者的贫血管.ppt

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1、透析患者的贫血管理透析患者的贫血管理宜昌市中心人民医院肾内科宜昌市中心人民医院肾内科 杨林杨林背景背景CKDCKD是全球性的公众健康问题是全球性的公众健康问题美国肾脏病数据系统显示，近年来美国肾脏病数据系统显示，近年来ESRDESRD发病率趋发病率趋向平缓，但患病率逐年增高，且预后差，治疗费向平缓，但患病率逐年增高，且预后差，治疗费用高用高贫血是影响贫血是影响CKDCKD患者生活质量的最常见并发症患者生活质量的最常见并发症贫血也是治疗反应最好的并发症贫血也是治疗反应最好的并发症中国血液透析登记患者基本情况比较中国血液透析登记患者基本情况比较2010年年2011年年平均值平均值达标率达标率平均值

2、平均值达标率达标率透析前血压透析前血压(mmHg)147/8839.1%148/8539.2%血红蛋白血红蛋白(g/L)*89.118.492.423.0%转铁蛋白饱和度转铁蛋白饱和度(%)28.664.7%29.365.7%铁蛋白铁蛋白(ug/L)370.663.3%373.864.6%白蛋白白蛋白(g/L)36.333.0%37.535.9%血钙血钙(mmol/L)2.0838.7%2.1237.9%血磷血磷(mmol/L)2.0132.9%2.033.4%PTH(pg/ml)437.324.2%409.523.4%*Hb:110g/L定义为达标*全国血液透析信息登记系统,CNRDS.ne

3、t20112011年中国腹膜透析患者基本情况年中国腹膜透析患者基本情况2011年年平均值平均值达标率达标率血压血压(mmHg)145/8638.2%血红蛋白血红蛋白(g/L)*92.926.2%白蛋白白蛋白(g/L)34.517.6%血钙血钙(mmol/L)2.1236.5%血磷血磷(mmol/L)2.1944.0%PTH(pg/ml)322.224.4%*全国血液透析信息登记系统,CNRDS.net*Hb:110g/L定义为达标肾性贫血肾性贫血认知能力和思认知能力和思维敏度下降维敏度下降充血性心力衰竭充血性心力衰竭心室肥厚心室肥厚心脏扩大心脏扩大心输出量增加心输出量增加组织氧供与氧耗下降组织

4、氧供与氧耗下降肾性贫血肾性贫血1997200020041999NKF-K/DOQIEBPGEBPG1999NKF-K/DOQINKF-K/DOQI(2007年进一步修年进一步修订了订了Hb目标值目标值)20062012KDIGO1999内内 容容1.1.透析患者血红蛋白目标值及贫血的评估透析患者血红蛋白目标值及贫血的评估3.3.4.4.5.5.6.6.输血治疗输血治疗辅助药物在辅助药物在ESA治疗的治疗的HD-CKD患者中的应用患者中的应用持续不能达到或维持持续不能达到或维持Hb目标值的评估和纠正目标值的评估和纠正2.铁剂的应用铁剂的应用ESAs的应用的应用1.1 1.1 血红蛋白目标值血红蛋

5、白目标值 对于接受对于接受ESAESA治疗的透析和非透析治疗的透析和非透析CKDCKD患者，选择患者，选择HbHb目标值一般应为目标值一般应为11-12 g/dL,Hb11-12 g/dL,Hb目标值不应超目标值不应超过过13 g/dL13 g/dL1.21.2透析患者贫血的评估透析患者贫血的评估 最严重的贫血见于最严重的贫血见于GFRGFR极低开始透析治疗的患者极低开始透析治疗的患者糖尿病患者比非糖尿病患者更易发生贫血，且发生更早、糖尿病患者比非糖尿病患者更易发生贫血，且发生更早、更严重更严重 CKD CKD 患者的血红蛋白变异度更高，且血红蛋白变异性可能患者的血红蛋白变异度更高，且血红蛋白

6、变异性可能与不良事件相关，因此，血红蛋白的波动性对患者预后的与不良事件相关，因此，血红蛋白的波动性对患者预后的潜在影响应引起临床医生的重视潜在影响应引起临床医生的重视1.21.2透析患者贫血的评估透析患者贫血的评估 全血细胞计数全血细胞计数(CBC)：除除HbHb外，还包括红细胞指数外，还包括红细胞指数(MCH/MCV/MCHC)(MCH/MCV/MCHC)、白细、白细胞计数及分类、血小板计数胞计数及分类、血小板计数2 2网织红细胞绝对计数网织红细胞绝对计数1 13 3血清铁蛋白血清铁蛋白(SF)、转铁蛋白饱和度、转铁蛋白饱和度（TSAT）或者网织红细胞血红蛋白含量或者网织红细胞血红蛋白含量(

7、CHr)4 4维生素维生素B12、叶酸水平、叶酸水平1.21.2透析患者贫血的评估透析患者贫血的评估 HbHb是评价贫血严重程度的最佳指标是评价贫血严重程度的最佳指标 血标本的血标本的储存条件储存条件对对HbHb检测检测无影响无影响 HbHb值不值不受血糖受血糖的影响的影响HbHb变异系变异系数小数小 1 12 23 31231.2 1.2 透析患者贫血的评估透析患者贫血的评估 评估贫血的频率：评估贫血的频率：对无贫血病史、未使用红细胞生成素治疗的患者：对无贫血病史、未使用红细胞生成素治疗的患者：CKD CKD 5 5 期和透析患者，每期和透析患者，每 1-3 1-3 个月至少测量血红蛋白个月

8、至少测量血红蛋白 1 1 次次有贫血病史、接受红细胞生成素治疗、透析或维持性透有贫血病史、接受红细胞生成素治疗、透析或维持性透析治疗的初始阶段应增加测量频率；析治疗的初始阶段应增加测量频率；CKD 5 CKD 5 期接受血液期接受血液透析的患者至少每月检测透析的患者至少每月检测 1 1 次次 2.2.铁剂的应用铁剂的应用2.2.铁剂的应用铁剂的应用贫血治疗前铁贫血治疗前铁状态的评估状态的评估评价缺铁对贫评价缺铁对贫血的影响血的影响 决定是否有必决定是否有必要进一步分析要进一步分析胃肠道出血的胃肠道出血的来源来源 2.2.铁剂的应用铁剂的应用铁状态检测的频率：铁状态检测的频率：常规使用血清铁蛋白

9、常规使用血清铁蛋白(SF)(SF)和转铁蛋白饱和度和转铁蛋白饱和度(TSAT)(TSAT)作作为铁状态评价指标为铁状态评价指标1 1ESAESA治疗初期每月一次治疗初期每月一次2 2稳定使用稳定使用ESAESA治疗或未使用治疗或未使用ESAESA治疗治疗HD-CKDHD-CKD患者，至少应每患者，至少应每3 3个月检测一次个月检测一次2.2.铁剂的应用铁剂的应用当出现以下情况时需要增加铁状态的监测频率，以决定是当出现以下情况时需要增加铁状态的监测频率，以决定是否开始、继续或停止铁剂治疗：否开始、继续或停止铁剂治疗：开始开始 ESA ESA 治疗治疗调整调整 ESA ESA 剂量剂量有出血存在有

10、出血存在静脉铁剂治疗后监测疗效静脉铁剂治疗后监测疗效有其他导致铁状态改变的情况，如合并炎性感染未控有其他导致铁状态改变的情况，如合并炎性感染未控制制2.2.铁剂的应用铁剂的应用铁剂治疗指征铁剂治疗指征当当 TSAT 20%，非透析和腹膜透析患者，非透析和腹膜透析患者 SF 100g/L，血液透析，血液透析患者患者 SF 500 g/L 不常规应用静脉补铁治疗，但当患者排除急不常规应用静脉补铁治疗，但当患者排除急性期炎症等情况，高剂量性期炎症等情况，高剂量 ESA 仍不能改善贫血时，可试用铁剂治仍不能改善贫血时，可试用铁剂治疗疗2.2.铁剂的应用铁剂的应用给药途径：给药途径：1 1HD-CKD患

11、者：患者：首选的用药途径是静脉输注（强烈建议）首选的用药途径是静脉输注（强烈建议）2 2ND-CKD和和PD-CKD患者：患者：铁剂的给药途径即可以是静脉滴注，也可铁剂的给药途径即可以是静脉滴注，也可以口服以口服HD-CKD HD-CKD 口服铁剂口服铁剂 VS.VS.安慰剂安慰剂三项三项RCTRCT研究比较口服铁剂研究比较口服铁剂 vs.vs.安慰剂治疗安慰剂治疗HD-CKDHD-CKD患者的疗效患者的疗效:口服铁剂组的口服铁剂组的HbHb水平未显著高于安慰剂组水平未显著高于安慰剂组(P=NS)(P=NS)治疗后治疗后HbHb水平水平g/dlg/dlHD-CKD HD-CKD 口服铁剂口服铁

12、剂 VS.VS.安慰剂安慰剂三项三项RCTRCT研究比较口服铁剂研究比较口服铁剂vs.vs.安慰剂治疗安慰剂治疗HD-CKDHD-CKD患者的疗效患者的疗效:口服铁剂组的口服铁剂组的ESAESA剂量未显著低于安慰剂组剂量未显著低于安慰剂组(P=NS)(P=NS)平均平均ESAESA剂量剂量IU/kg/16wkIU/kg/16wk平均平均ESAESA剂量剂量IU/IU/次次*ESAESA剂量至少保持稳定达剂量至少保持稳定达8 8周周口服铁剂组口服铁剂组安慰剂组安慰剂组HD-CKD:HD-CKD:静脉铁剂疗效优于口服铁剂静脉铁剂疗效优于口服铁剂静脉铁剂显著提高静脉铁剂显著提高Hb水平水平治疗后治疗

13、后HbHb水平水平g/dlg/dl*差异均具有统计学显著性差异均具有统计学显著性HD-CKD:HD-CKD:静脉铁剂疗效优于口服铁剂静脉铁剂疗效优于口服铁剂静脉铁剂显著降低静脉铁剂显著降低ESA剂量剂量平均平均ESAESA剂量剂量IU/kg/16wkIU/kg/16wk静脉铁剂组静脉铁剂组口服铁剂组口服铁剂组*差异均具有统计学显著性差异均具有统计学显著性2.2.铁剂的应用铁剂的应用各种剂型的静脉铁剂均存在不良事件各种剂型的静脉铁剂均存在不良事件不良事件的发生原因仍不完全明确不良事件的发生原因仍不完全明确游离铁反应：铁剂释放具有生物活性的未结合铁游离铁反应：铁剂释放具有生物活性的未结合铁,导导致

14、氧化应激或低血压致氧化应激或低血压免疫反应：肥大细胞介导的类似过敏反应的临床综免疫反应：肥大细胞介导的类似过敏反应的临床综合征合征有全身活动性感染时，禁用静脉铁剂治疗有全身活动性感染时，禁用静脉铁剂治疗过敏反应：过敏反应：无论使用什么剂量的右旋糖酐铁，都应具备复苏药物无论使用什么剂量的右旋糖酐铁，都应具备复苏药物和训练有素的团队，以评价和复苏过敏反应和训练有素的团队，以评价和复苏过敏反应铁剂过敏反应发生率铁剂过敏反应发生率:药物监测研究药物监测研究FDA药物监测数据库分析药物监测数据库分析葡萄糖酸铁和蔗糖铁的过敏反应发生率显著低于右旋糖酐铁葡萄糖酸铁和蔗糖铁的过敏反应发生率显著低于右旋糖酐铁蔗

15、糖铁的过敏反应发生率最低蔗糖铁的过敏反应发生率最低过敏反应事件数过敏反应事件数/100/100万剂万剂100 mg100 mg用量用量铁剂过敏反应发生率铁剂过敏反应发生率:药物监测研究药物监测研究vFDA药物监测数据库分析药物监测数据库分析:葡萄糖酸铁和蔗糖铁的过敏反应死亡率显著低于右旋糖酐铁葡萄糖酸铁和蔗糖铁的过敏反应死亡率显著低于右旋糖酐铁蔗糖铁的过敏反应死亡率为蔗糖铁的过敏反应死亡率为0 0过敏反应事件数过敏反应事件数/100/100万剂万剂100 mg100 mg用量用量 3.ESAs的应用的应用3.ESAs3.ESAs的应用的应用治疗前准备治疗前准备接受接受 ESA ESA 治疗前，

16、应权衡利弊，即可能导致患者的发病风治疗前，应权衡利弊，即可能导致患者的发病风险（如卒中、血管通路功能不良和高血压等）险（如卒中、血管通路功能不良和高血压等）接受接受 ESAESA治疗之前，应处理好各种导致贫血的可逆性因素治疗之前，应处理好各种导致贫血的可逆性因素（包括铁缺乏和炎性状态等）（包括铁缺乏和炎性状态等）既往有卒中、恶性肿瘤等病史的既往有卒中、恶性肿瘤等病史的 CKD 患者应慎用患者应慎用 ESA3.ESAs3.ESAs的应用的应用治疗时机治疗时机由于成人透析患者血红蛋白下降速度比非透析患者快，由于成人透析患者血红蛋白下降速度比非透析患者快，建议血红蛋白建议血红蛋白10g/dL 的患者

17、可以个体化使用的患者可以个体化使用 ESA 治疗以改治疗以改善部分患者的生活质量善部分患者的生活质量3.ESAs3.ESAs的应用的应用治疗靶目标治疗靶目标血红蛋白血红蛋白11.0 g/dL(Hct 33%)，但不推荐，但不推荐13.0 g/dL 以上以上依据患者年龄、透析方式、透析时间、依据患者年龄、透析方式、透析时间、ESA 治疗时间治疗时间长短、生理需求以及是否并发其他心血管疾病等状况进长短、生理需求以及是否并发其他心血管疾病等状况进行药物剂量的调整行药物剂量的调整3.ESAs3.ESAs的应用的应用ESA 类型类型目前国内临床上常用的有重组人红细胞生成素目前国内临床上常用的有重组人红细

18、胞生成素 和重组人红细胞生和重组人红细胞生成素成素 两种类型。两者均能有效使血红蛋白水平达标，但网织红细两种类型。两者均能有效使血红蛋白水平达标，但网织红细胞反应和使用剂量方面二者有所不同胞反应和使用剂量方面二者有所不同达依泊汀为长效红细胞生成素达依泊汀为长效红细胞生成素，延长了给药间隔，每周或每，延长了给药间隔，每周或每 2周周给药给药 1 次次持续性红细胞生成素受体激活剂（甲氧聚二醇重组人促红素注射液，持续性红细胞生成素受体激活剂（甲氧聚二醇重组人促红素注射液，CERA），每），每 4周给药周给药 1 次可有效维持血红蛋白水平在目标范围内次可有效维持血红蛋白水平在目标范围内3.ESAs3.

19、ESAs的应用的应用 ESA 初始剂量初始剂量推荐根据患者的血红蛋白水平、体质量、临床情况、推荐根据患者的血红蛋白水平、体质量、临床情况、ESA 类型以及类型以及给药途径决定给药途径决定 ESA 初始用药剂量，皮下给药较静脉给药的半衰期长，初始用药剂量，皮下给药较静脉给药的半衰期长，所需剂量也较小所需剂量也较小人类基因重组红细胞生成素人类基因重组红细胞生成素 或红细胞生成素或红细胞生成素 的初始剂量建议为每的初始剂量建议为每周周 50 100 IU/kg 体质量，皮下或静脉给药体质量，皮下或静脉给药CKD 透析患者，透析患者，CERA 初始剂量建议为初始剂量建议为 0.6 g/kg 体质量，皮

20、下或体质量，皮下或静脉给药，每两周静脉给药，每两周 1 次次有高血压病、心血管疾病、血管栓塞或癫痫病史的患者初始治疗时剂有高血压病、心血管疾病、血管栓塞或癫痫病史的患者初始治疗时剂量应更低量应更低3.ESAs3.ESAs的应用的应用 ESA 剂量调整剂量调整ESA 剂量调整容易导致剂量调整容易导致Hb波动。有研究发现波动。有研究发现Hb波动是波动是 CKD 5 期期血透患者病死率的独立预测因素。因此，调整血透患者病死率的独立预测因素。因此，调整 ESA 剂量须谨慎进剂量须谨慎进行。推荐在行。推荐在 ESA 治疗治疗 4 周后再调整剂量，周后再调整剂量，ESA 剂量调整的最小间剂量调整的最小间隔

21、时间为隔时间为 2 周。周。初始初始 ESA 治疗的目标是血红蛋白每月增加治疗的目标是血红蛋白每月增加 1.0-2.0 g/dL，应避免，应避免 4 周内血红蛋白增幅超过周内血红蛋白增幅超过 2.0 g/dLCKD 5 期透析患者每月至少监测血红蛋白期透析患者每月至少监测血红蛋白 1 次次3.ESAs3.ESAs的应用的应用 ESA 用量调整用量调整如如Hb升高未达目标值，可将促红细胞生成素升高未达目标值，可将促红细胞生成素或或的剂量增至每次的剂量增至每次 20 IU/kg 体质量，每周体质量，每周 3 次次Hb升高且接近升高且接近 13.0 g/dL 时，应将剂量降低约时，应将剂量降低约 2

22、5%如如Hb持续升高，应暂停给药直到持续升高，应暂停给药直到Hb开始下降，然后将剂量降低约开始下降，然后将剂量降低约 25%后重新开始给药，或者在考虑停止给药前，于更短的时间间隔后重新开始给药，或者在考虑停止给药前，于更短的时间间隔（例如每周（例如每周 1 次）内再次重复检测次）内再次重复检测Hb，对，对Hb的进一步升高进行评估，的进一步升高进行评估，尤其是网织红细胞计数及其变化方向尤其是网织红细胞计数及其变化方向如果在任意如果在任意 2 周内周内Hb水平升高超过水平升高超过 10 g/dL，应将剂量降低约，应将剂量降低约 25%3.ESAs3.ESAs的应用的应用 ESA 用量调整用量调整当

23、需要下调当需要下调Hb水平时，应减少水平时，应减少 ESA 剂量，但没必要停止给药。剂量，但没必要停止给药。停止给予停止给予 ESA，尤其是长时间停药，可能导致，尤其是长时间停药，可能导致Hb持续降低，使持续降低，使Hb降低到目标范围以下降低到目标范围以下CKD 患者住院期间，应重新评估患者的患者住院期间，应重新评估患者的 ESA 需求需求严重感染或手术后等疾病状态可明显改变患者对严重感染或手术后等疾病状态可明显改变患者对 ESA 的反应。当的反应。当贫血严重或贫血严重或 ESA 反应性严重降低时，应给予输血而不是继续给予反应性严重降低时，应给予输血而不是继续给予 ESA 或增加或增加 ESA

24、 剂量剂量3.ESAs3.ESAs的应用的应用用药途径用药途径接受血液透析治疗的患者，建议采用静脉给药。接受血液透析治疗的患者，建议采用静脉给药。非透析患者和腹膜透析患者建议采用皮下注射途径给非透析患者和腹膜透析患者建议采用皮下注射途径给药。药。皮下注射可以降低药物剂量皮下注射可以降低药物剂量 24%4.持续不能达到或维持持续不能达到或维持Hb目标值的目标值的 评估和纠正评估和纠正4.4.持续不能达到或维持持续不能达到或维持HbHb目标值的评估和纠正目标值的评估和纠正对对ESA和铁治疗的低反应性和铁治疗的低反应性：CKDCKD贫血患者的贫血患者的HbHb水平与其使用的水平与其使用的ESAESA

25、剂量不相称时，需要对剂量不相称时，需要对ESAESA低反低反应性的病因进行评估。这种情况包括（但非仅限于）以下几种：应性的病因进行评估。这种情况包括（但非仅限于）以下几种：1 1维持一定维持一定HbHb水平所需的水平所需的ESAESA剂量明显增加，剂量明显增加，或或ESAESA剂量恒定的情况下剂量恒定的情况下HbHb明显下降明显下降2 2在在ESAESA剂量超过相当于剂量超过相当于500IU/kg/wk500IU/kg/wk的促红的促红素时仍不能维持素时仍不能维持HbHb浓度达到浓度达到11g/dL11g/dL 营养不良营养不良21 1ESAESA充分治充分治疗下，疗下，HbHb持持续（至少续

26、（至少6 6个月）不能个月）不能达到靶目标达到靶目标值的常见原值的常见原因因 5123467持续铁缺乏持续铁缺乏 透析不充分透析不充分 慢性失血慢性失血炎症性疾病炎症性疾病甲状旁腺功能亢进甲状旁腺功能亢进应用应用ACEI/ARB和免疫抑制剂和免疫抑制剂8红细胞生成素抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血红细胞生成素抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)4.4.持续不能达到或维持持续不能达到或维持HbHb目标值的评估和纠正目标值的评估和纠正PRCA 的诊断：的诊断：rHuEPO治疗超过治疗超过4 周并出现了下述情况，则应该怀周并出现了下述情况，则应该怀疑疑PRCA，Hb以以5-10g/L/W的速

27、度快速下降，或需要输红细胞维持的速度快速下降，或需要输红细胞维持Hb水平，且网织红细胞绝对计数小于水平，且网织红细胞绝对计数小于10000/L，血小板和白细胞计数正，血小板和白细胞计数正常，但确诊必须存在常，但确诊必须存在rHuEPO抗体检查阳性并有骨髓像检查结果支持抗体检查阳性并有骨髓像检查结果支持 PRCA 的处理：的处理：因为抗体存在交叉作用且继续接触可能导致过敏反应，因为抗体存在交叉作用且继续接触可能导致过敏反应，在疑诊或确诊患者中停用任何在疑诊或确诊患者中停用任何EPO 制剂。患者可能需要输血支持，免制剂。患者可能需要输血支持，免疫抑制治疗可能有效，肾脏移植是有效治疗方法疫抑制治疗可

28、能有效，肾脏移植是有效治疗方法PRCA 的预防：的预防：EPO 需要低温保存。与皮下注射比较，静脉注射可能需要低温保存。与皮下注射比较，静脉注射可能减少发生率减少发生率4.4.持续不能达到或维持持续不能达到或维持HbHb目标值的评估和纠正目标值的评估和纠正5.辅助药物在辅助药物在ESA治疗的治疗的HD-CKD 患者中的应患者中的应用用5.5.辅助药物在辅助药物在ESAESA治疗的治疗的HD-CKDHD-CKD患者中的应患者中的应用用左旋肉毒碱：左旋肉毒碱：无充分证据推荐使用左旋肉毒碱治疗无充分证据推荐使用左旋肉毒碱治疗CKDCKD患者的贫血患者的贫血维生素维生素C：无充分证据推荐使用维生素无充

29、分证据推荐使用维生素C C治疗治疗CKDCKD患者的贫血患者的贫血雄激素：雄激素：雄激素不应作为雄激素不应作为ESAESA治疗治疗CKDCKD患者贫血的辅助治疗（强烈推荐）患者贫血的辅助治疗（强烈推荐）6.输血治疗输血治疗6.6.输血治疗输血治疗 输血指征输血指征红细胞成分输血的指征应遵循输血法及患者的具体情况红细胞成分输血的指征应遵循输血法及患者的具体情况已出现贫血相关症状及体征的严重贫血者，如急性失血致血流动力已出现贫血相关症状及体征的严重贫血者，如急性失血致血流动力学不稳定者学不稳定者慢性贫血治疗建议的慢性贫血治疗建议的HbHb目标值不应作为输血的指标目标值不应作为输血的指标在慢性贫血患

30、者中，如果输注红细胞是在慢性贫血患者中，如果输注红细胞是-即刻需要，那么即刻需要，那么HbHb水平达水平达到足以预防组织缺氧和心力衰竭即可到足以预防组织缺氧和心力衰竭即可 对于等待肾移植的患者，输血治疗应尽量避免对于等待肾移植的患者，输血治疗应尽量避免肾性贫血诊断与治疗中国专家共识 中华肾脏病杂志，2013，5，389-3926.6.输血治疗输血治疗输血注意事项输血注意事项因红细胞破坏过多、丢失或生成障碍引起的慢性贫血，血红蛋白因红细胞破坏过多、丢失或生成障碍引起的慢性贫血，血红蛋白 6g/6g/d dL L，可考虑输血，可考虑输血患者血红蛋白患者血红蛋白 7g/100 100 次次/min/min，活动后心率，活动后心率 120 120 次次/min/min 或出现奔马律时可考虑输血或出现奔马律时可考虑输血高危患者（年龄高危患者（年龄 65 65 岁，合并心血管和（或）呼吸道疾病患者）对岁，合并心血管和（或）呼吸道疾病患者）对贫血耐受性差，血红蛋白贫血耐受性差，血红蛋白 8g/8g/d dL L 时可考虑输血治疗时可考虑输血治疗 肾性贫血诊断与治疗中国专家共识 中华肾脏病杂志，2013，5，389-392