药物化学第一章课件.ppt

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1、药物化学教研室叶连宝叶连宝E-mail o第七版o主编 尤启东o人民卫生出版社 药物化学内容框架o绪论o中中枢枢神神经经系系统统药药物物o外外周周神神经经系系统统药药物物o循循环环系系统统药药物物o消消化化系系统统药药物物o解热镇痛药和非甾体抗炎药o抗肿瘤药o抗抗生生素素o化化学学治治疗疗药药物物o利尿及合成降血糖药物o激激素素o维维生生素素o新药设计与开发o药物代谢反应本章主要内容本章主要内容o药物化学的研究对象和任务o药物化学的起源和发展o药物的命名o如何学习药物化学药物化学的研究对象和任务o1、药物（1）定义o （2）分类 天然药物植物药抗生素生化药物半合成药物合成药物基因药物o2、化学

2、药物基本药物的来源o3.药物化学:发现与发明新药o 合成化学药物o 阐明药物的化学性质o 研究药物分子与机体o 细胞之间相互作用规律药物化学的特点药物化学的特点与化学学科有关与化学学科有关 与生物学科渗透与生物学科渗透 其它学科其它学科任务的分支任务的分支临床药物化学临床药物化学 化学制药工艺学化学制药工艺学 新药设计药物化学的研究内容药物化学的研究内容:*发现和设计新药发现和设计新药 *合成化学药物合成化学药物 *化学结构特征、理化性质、稳定性化学结构特征、理化性质、稳定性(化学化学)*药理作用、毒副作用、体内代谢药理作用、毒副作用、体内代谢(生命科学生命科学)*构效关系、药物与靶点的作用构

3、效关系、药物与靶点的作用药物化学的任务药物化学的任务:o为有效利用现有药物提供理论基础。为有效利用现有药物提供理论基础。临床药物化学临床药物化学o为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。化学制药工艺学化学制药工艺学o不断探索开发新药的途径和方法，争取创制更多新不断探索开发新药的途径和方法，争取创制更多新药。药。新药设计新药设计药物化学是药学领域各学科的带头学科药物化学是药学领域各学科的带头学科药物化学是药学领域各学科的带头学科药物化学是药学领域各学科的带头学科化学生命科学（医学、药理学、病理学、微生物学、基因组学）药物化学药理学药物代谢动力学药事管理学毒

4、理学生物化学药物分析学药剂学 1.药物化学的起源与发展药物化学的起源与发展Historical Development of Medicinal Chemistry天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表 天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表

5、天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表 o药物化学形成药物化学形成o植物植物o19世纪初，从植物中提取有机化合物世纪初，从植物中提取有机化合物阿片：吗啡古柯叶：可卡因阿片：吗啡古柯叶：可卡因颠茄：阿托品金鸡纳：奎宁颠茄：阿托品金鸡纳：奎宁o19世纪中期，从有机化合物中寻找活性物质世纪中期，从有机化合物中寻找活性物质水合氯醛用于镇静水合氯醛用于镇静乙醚用于麻醉乙醚用于麻醉o1899年，阿司匹林作为解热镇痛药上市，开创了年

6、，阿司匹林作为解热镇痛药上市，开创了用化学方法改变天然化合物的化学结构用化学方法改变天然化合物的化学结构发展（二十世纪）发展（二十世纪）o2030年代年代，神经系统药物如麻醉药、镇静药、镇，神经系统药物如麻醉药、镇静药、镇痛药、解热镇痛药等药物已广泛使用。痛药、解热镇痛药等药物已广泛使用。构效关系研构效关系研究起步，从天然药物化学成分中寻找起作用的究起步，从天然药物化学成分中寻找起作用的“药药效基团效基团”。o复杂的天然化合物结构修饰简化改造天然产物的化复杂的天然化合物结构修饰简化改造天然产物的化学结构。学结构。古柯叶可卡因普鲁卡因古柯叶可卡因普鲁卡因o30年代年代磺胺磺胺 药效基团药效基团

7、电子等排原理电子等排原理 立体选择性原理立体选择性原理 抗抗 代谢学说代谢学说o40年代年代，抗生素的产生，抗生素的产生o50年代年代半合成抗生素半合成抗生素 o60年代年代激素药物时代：皮质激素、口服激素药物时代：皮质激素、口服避孕药避孕药（甾体激素类）（甾体激素类）o70年年代代 化化学学治治疗疗药药：心心血血管管、肿肿瘤瘤、内内 分泌分泌o80年代年代前列腺素类药物前列腺素类药物 合成抗菌药（喹诺酮）合成抗菌药（喹诺酮）现代药物化学时代o90年代后年代后现代药物化学时代，以受体、酶、现代药物化学时代，以受体、酶、离子通道、神经递质、抗病毒药物、新一代抗离子通道、神经递质、抗病毒药物、新一

8、代抗肿瘤药物。肿瘤药物。o现代药物化学以分子生物学及计算机科学作现代药物化学以分子生物学及计算机科学作为支撑有以下特点为支撑有以下特点o 与受体有关的药物与受体有关的药物o 与酶有关的药物与酶有关的药物o 以离子通道作为药物作用靶点以离子通道作为药物作用靶点o 以核酸作为药物的作用靶点以核酸作为药物的作用靶点Nature Biotechnology,2001已知治疗性药物靶标的分类已知治疗性药物靶标的分类已知治疗性药物靶标的分类已知治疗性药物靶标的分类受体受体受体受体酶的活性中心酶的活性中心酶的活性中心酶的活性中心酶的催化作用钾离子通道钾离子通道钾离子通道钾离子通道抗血栓药b-受体阻滞剂作用于

9、血管平滑肌药物和作用于交感神经末梢药物HMG-CoA还原酶抑制剂强心药NO供体药物ACE抑制剂钾通道阻滞剂作用于a肾上腺素受体的药物影响胆固醇和甘油三酯代谢药物血管紧张素II受体拮抗剂钠通道阻滞剂钙通道阻滞剂心血管疾病治疗药物氟桂利嗪Diltiazem 维拉帕米硝苯地平吗多明硝酸甘油地高辛米力农匹莫苯烟酸非诺贝特氯贝丁脂塞氯匹定阿司匹林氯吡格雷普萘洛尔拉贝洛尔醋丁洛尔噻吗洛尔奎尼丁美西律普鲁卡因胺普罗帕酮酚妥拉明酚苄明特拉唑嗪可乐定胺碘酮多非利特卡托普利依那普利福辛普利缬沙坦厄贝沙坦缬沙坦氟伐他丁洛伐他丁阿托伐他汀肼屈嗪胍乙啶利血平VitDVitDVitDVitD3 3 3 3与与与与1a-O

10、H VitD1a-OH VitD1a-OH VitD1a-OH VitD3 3 3 3的代谢的代谢的代谢的代谢病毒侵染与抗病毒药物作用靶点病毒侵染与抗病毒药物作用靶点病毒侵染与抗病毒药物作用靶点病毒侵染与抗病毒药物作用靶点 肝素、葡聚糖硫酸盐苏拉明、钨酸锑、甲酸磷、叠氮胸苷无环鸟苷、羟基丁基嘌呤、羟基丙氧甲基鸟嘌呤、氟磺阿糖胞苷、氟磺阿糖尿苷三氮唑核苷、干扰素、蛋白酶抑制剂干扰素DNA(S)-thalidomide(R)-thalidomide 反应停：五十年恩怨反应停：五十年恩怨o2000年上市新药年上市新药Lotronex（alsetron)治疗过敏性治疗过敏性肠炎综合症，但因肠炎综合症，

11、但因49起出血性结肠炎和起出血性结肠炎和3死亡事件，死亡事件，上市仅几个月即被上市仅几个月即被GW公司撤出市场。公司撤出市场。o肌肉松弛剂肌肉松弛剂Rapacuronium Bromide 因因5例死亡及例死亡及严重支气管痉挛而被而被公司于严重支气管痉挛而被而被公司于2001年年Organon撤出市场。撤出市场。o已撤出市场的药物：特非那定、西沙必利、舍吲哚、已撤出市场的药物：特非那定、西沙必利、舍吲哚、阿司咪唑、格帕沙星等涉及抗生素、抗疟药、抗真阿司咪唑、格帕沙星等涉及抗生素、抗疟药、抗真菌药、抗组胺类、抗抑郁药、神经安定类及高血压、菌药、抗组胺类、抗抑郁药、神经安定类及高血压、抗癌药等。抗

12、癌药等。o（Drug Discovery Today,2002,7(4),227)o o2000200020022002年发表了几篇论文，报告这类药物有诱发心血管疾病的风险。其中年发表了几篇论文，报告这类药物有诱发心血管疾病的风险。其中80768076例风例风湿性关节炎患者分别用罗非昔布湿性关节炎患者分别用罗非昔布50mg50mg与非甾体抗炎药萘普生与非甾体抗炎药萘普生500mg500mg治疗，这二药物都是每治疗，这二药物都是每天给药二次。意外地发现罗非昔布诱发心血管病变，其中包括心肌梗塞或中风等，发病天给药二次。意外地发现罗非昔布诱发心血管病变，其中包括心肌梗塞或中风等，发病率为萘普生组的率

13、为萘普生组的4 4倍。当时尚未引起倍。当时尚未引起FDAFDA的警觉，有的专家认为萘普生对心血管系统有保的警觉，有的专家认为萘普生对心血管系统有保护作用，也有人怀疑罗非昔布组的患者中本有些人心血管系统不健全。其后护作用，也有人怀疑罗非昔布组的患者中本有些人心血管系统不健全。其后SolomonSolomon用用26002600余结肠息肉患者来试验预防息肉癌变。罗非昔布余结肠息肉患者来试验预防息肉癌变。罗非昔布25mg bid25mg bid与安慰剂比较。发现罗非与安慰剂比较。发现罗非昔布组的血栓栓塞发病率为安慰组的昔布组的血栓栓塞发病率为安慰组的3.93.9倍。报告在倍。报告在20042004年

14、发表后年发表后MerckMerck公司即自动将罗公司即自动将罗非昔布从市场撤下。非昔布从市场撤下。罗非昔布诱发心血管病变揭示以后，医师与患者都急于了解这种风罗非昔布诱发心血管病变揭示以后，医师与患者都急于了解这种风险仅限于罗非昔布一种药物，还是险仅限于罗非昔布一种药物，还是COX-2抑制剂的共同风险，于是继续实验塞来昔布与抑制剂的共同风险，于是继续实验塞来昔布与戊地昔布。戊地昔布。Solomon等以等以2035例有结肠癌病史的患者用塞来昔布例有结肠癌病史的患者用塞来昔布200与与400mg bid 试验，与服用安慰剂者比较。在安慰组试验，与服用安慰剂者比较。在安慰组679病例中发生心血管病变者

15、病例中发生心血管病变者7例（发生率例（发生率1.0%），在塞来昔布组），在塞来昔布组685病例中，发生心血管病变者病例中，发生心血管病变者16例（发生率例（发生率2.3%）。）。o2 药物命名药物命名(掌握）掌握）o一.通用名o规则:中文名应尽量与英文名对应如Aspirino 简单有机化合物用化学名如乙醚o二.化学名o英文以美国化学文摘为依据-母核+取代基o中文-参考英汉化学化工辞典 英文基团排列次序按字母顺序排列英文基团排列次序按字母顺序排列 中文化学名取代基排列基本上是小的在前、中文化学名取代基排列基本上是小的在前、大基团在后大基团在后 o如：盐酸硫胺（VitaminB1）氯化氯化-4-甲

16、基甲基-3（2-甲基甲基-4-氨基氨基-5-嘧啶基）甲基嘧啶基）甲基-5-（2-羟乙基）羟乙基）噻唑嗡盐酸盐噻唑嗡盐酸盐阿司匹林阿司匹林:o 2-(乙酰氧基乙酰氧基)苯甲酸苯甲酸o2-Acetoxy benzoic Acid维生素维生素B1o3-(4-Amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl thiazolium chloride monohydrochlorideo氯化氯化-4-甲基甲基-3(2-甲基甲基-4-氨基氨基-5-嘧啶基）甲嘧啶基）甲基基-5-(2-羟乙基羟乙基)噻唑鎓盐酸盐噻唑鎓盐酸盐2-met

17、hyl2-甲基甲基Pyrimidinyl嘧啶基嘧啶基4-amino4-氨基氨基methyl取代甲基取代甲基4-methyl4-甲基甲基2-hydroxyethyl2-羟乙基羟乙基 Thiazolium噻唑（母核）噻唑（母核）三、商品名三、商品名:o生产厂家利用商品名来保护自己的品牌。生产厂家利用商品名来保护自己的品牌。*按照中国新药评审的要求按照中国新药评审的要求,商品名应高雅、规范商品名应高雅、规范,不庸俗，不能暗不庸俗，不能暗示药品的作用、用途，要简易顺口。示药品的作用、用途，要简易顺口。*可申请保护可申请保护o 儿童百服咛儿童百服咛 芬必得芬必得 各论部分 重点药物的学习o地西泮地西泮

18、Diazepamo化学名化学名：7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-o 2H-1,4-benzodiazepin-2-oneo理化性质理化性质o体内代谢体内代谢o临床用途临床用途o合成合成重点药物地西泮地西泮 美沙酮美沙酮 氯丙嗪氯丙嗪 唑吡坦唑吡坦 苯妥英钠苯妥英钠 卡马西平卡马西平 氟哌啶醇氟哌啶醇 丙咪嗪丙咪嗪 吗啡吗啡 喷喷他佐辛他佐辛溴新斯的明溴新斯的明 氯贝胆碱氯贝胆碱 阿托品阿托品 阿曲库铵阿曲库铵 肾上腺素肾上腺素 氯苯那敏氯苯那敏 普鲁卡因普鲁卡因 利多卡利多卡因因普萘洛尔普萘洛尔 硝苯地平硝苯地平 胺碘酮胺碘酮 卡托普利卡托普利 氯

19、沙坦氯沙坦 硝酸甘油硝酸甘油 洛伐他丁洛伐他丁西米替丁西米替丁 雷尼替丁雷尼替丁 法莫替丁法莫替丁 奥美拉唑奥美拉唑 阿司匹林阿司匹林 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 吲哚美辛吲哚美辛 双氯芬酸钠双氯芬酸钠 布洛芬布洛芬 萘普生萘普生 环磷酰氨环磷酰氨 氟尿嘧啶氟尿嘧啶青霉素钠青霉素钠 头孢噻污钠头孢噻污钠 红霉素红霉素 氯霉素氯霉素环丙沙星环丙沙星 左氧氟沙星左氧氟沙星 异烟肼异烟肼 甲氧苄啶甲氧苄啶 氟康唑氟康唑 奥司他韦奥司他韦 阿昔洛韦阿昔洛韦 齐多夫定齐多夫定利巴韦林利巴韦林 青蒿素青蒿素甲磺丁脲甲磺丁脲 格列苯脲格列苯脲雌二醇雌二醇 丙酸睾酮丙酸睾酮 氢化可的松氢化可的松维生素维生素A

20、维生素维生素C主要参考书1.徐正主编.药物化学学习指导第一版，北京，人民卫生出版社.20042.芮耀诚.临床药物治疗学北京.人民军医出版社.20003.陈新谦.新编药物学北京人民卫生出版社20034.4.普通高等教育药学类规划教材普通高等教育药学类规划教材 药物化学药物化学 彭司勋主编彭司勋主编 19991999年年8 8月第月第1 1版版 中国医药科技出版社中国医药科技出版社5.5.William.O.FoyeWilliam.O.Foye:Principles of Medicinal chemistry(:Principles of Medicinal chemistry(药化药化原理原理)6.6.T.B.TaylarT.B.Taylar etaletal:Introductory Medicinal chemistry :Introductory Medicinal chemistry 1981(1981(药物化学导论药物化学导论)7.7.F.D.KingF.D.King:Medicinal Chemistry:Medicinal Chemistry principleyprincipley and practice and practice 1994(1994(药物化学理论与实践药物化学理论与实践常见杂环