转移性结直肠癌的治疗进展课件.ppt

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1、转移性结直肠癌的治疗进展转移性结直肠癌的治疗进展1 肿瘤内科医生面临的问题肿瘤内科医生面临的问题m 治疗目的：治愈？姑息性？m 患者状况：年龄、ECOGPS m 方案选择：强与弱、疗效与毒性、标准方案与改良方案m NCCN 指南 和 个体化 整体规划 权衡利弊 2转移性结直肠癌的治疗转移性结直肠癌的治疗 1、新辅助治疗 2、解救治疗 3五年生存五年生存30-40%可切除可切除:10-20%:10-20%不可切除不可切除:80-90%:80-90%1-2%4新辅助治疗新辅助治疗m利：有效率-切除率-生存期m弊：脏器毒性、化疗CR后，80肿瘤仍然存在，医生难判断切除的位置和边界，使可切除变为“不可

2、切除”；手术时机 新辅助化疗是把“双刃剑”可切除-新辅助治疗？不可切除-新辅助治疗！5结直肠癌肝转移可切除的定义结直肠癌肝转移可切除的定义m过去:影响切除的因素如转移灶的大小、位置、数目、肝外转移m现在：不同的中心,可切除标准不一样 手术的两个前提条件:手术的安全性:手术后的残余肝脏30%（40%）手术的彻底性:手术能达到R0的切除Nordlinger B.Annals of oncology,20096可切除肝转移新辅助化疗的作用可切除肝转移新辅助化疗的作用EORTC intergroup trial 40983RandomizeSurgeryFOLFOX4FOLFOX4Surgery6 c

3、ycles(3 months)N=364 patients6 cycles(3 months)Nordlinger et al.ASCO 2007 Lancet 20087Progression-free survival in eligible patientsHR=0.77;CI:0.60-1.00,p=0.041Periop CT28.1%36.2%+8.1%At 3 years(years)01234560102030405060708090100ONNumber of patients at risk:125 171835737228115 1711157443215Surgery

4、onlyNordlinger et al.ASCO 20078可切除可切除 不可切除不可切除?9Complete response:7 (3.8%)Partial response:73 (40.1%)Stable disease:64 (35.2%)Progressive disease:12 (6.6%)8 progressed after 3-4 cycles,3 were resected4 progressed after 6 cycles,1 was resectedNot evaluable26(14.3%)Ineligible7Benign lesion33 cycles12N

5、o follow-up measures4EORTC40983:EORTC40983:术前化疗后术前化疗后RECISTRECIST缓解率缓解率Nordlinger B,et al.ASCO 2007 Abstract LBA510新辅助化疗应注意新辅助化疗应注意 手术不能切除的肝转移 要严密监控新辅助化疗，病灶一旦可以切除，应尽快手术；不要过分等待最佳疗效的出现，术前过多的化疗会导致 肝损伤，手术的过度推迟，会延误手术时机；手术能切除的肝转移 可以术前化疗，避免过度11可切除肝转移癌是否都应新辅助治疗可切除肝转移癌是否都应新辅助治疗m多发转移m转移癌cmm同时性肝转移m原发癌的N分期mCEA、

6、CA199水平 存在2危险因素，最好采用新辅助治疗Nordlinger B annnals of oncology 200912不可切除肝转移新辅助治疗的作用不可切除肝转移新辅助治疗的作用有效率有效率切除率切除率生存率生存率13转移性结直肠癌的治疗转移性结直肠癌的治疗 1、新辅助治疗 2、解救治疗 14晚期大肠癌的治疗晚期大肠癌的治疗从单药到多种选择从单药到多种选择-整体规划治疗之路整体规划治疗之路 药物:5-Fu,希罗达，S1，草酸铂，CPT-11，雷替曲塞 贝伐单抗，西妥昔单抗.方案：IFL，FOLFOX，FOLFIRI，IROX，FOLFOXIRI 或贝伐单抗，西妥昔单抗 15晚期大肠癌

7、的化疗晚期大肠癌的化疗 旧模式：“化疗疾病进展更换化疗方案”-肿瘤不息，化疗不止 新观念：晚期肠癌是“慢性病”，难以治愈 重点是控制肿瘤发展，提高生活质量 -患者与肿瘤共存16晚期大肠癌治疗的策略晚期大肠癌治疗的策略 开始就要综合考虑整体规划治疗 权衡各个治疗阶段疗效和毒性的利弊17整体规划整体规划 合理安排合理安排m选择一线治疗方案时，要计划好后续治疗的选择m不能治愈者，一个方案不一定用到疾病进展，可以在疾 病进展前更换为下一个治疗方案；强烈治疗与维持治疗期交替 -治疗的时限问题 维持治疗问题m有可能治愈者，如肝转移，可以选择强烈方案，缩小肿瘤，增加R0切除的机会。18 规划治疗的具体环节规

8、划治疗的具体环节 根据治疗前后病灶的部位、大小和数目，决定后续治疗 根据体力状况，个体化选择方案，计划好各个时期可能 使用的药物 了解药物相关毒性，主动采取方案干预以降低毒性 开始时尽可能选择较为强烈的治疗，即联合化疗+靶向药物19治疗方案的选择治疗方案的选择m 化疗是“三药联合”还是“二药联合”；m 化疗联合靶向药物的最佳方案 序贯还是同时？m 治疗的理想期限多长 stop and go?m“stop”是全停还是用氟嘧啶类药物、雷替曲噻、或靶向药维持？m 如何实现真正的个体化？-理想模式：量体裁衣，最大获益，最小毒性20结直肠癌个体化治疗的问题结直肠癌个体化治疗的问题m分子分型筛选出化疗获益

9、人群 1.辅助治疗-II期患者是首要目标人群 2.解救治疗选择患者适合的药物 5Fu、CPT-11、Oxaliplatin、Cetuximab、Bevacizumab 21潜在的结肠癌疗效预测标志物潜在的结肠癌疗效预测标志物Meropol NJ,et al.ASCO 2008药物药物标记物标记物FluoropyrimidinesTS,DPD*,TP,MSI,MTHFR expression/polymorphismsIrinotecanUGT polymorphisms*,MSI,transporter polymorphismsOxaliplatinERCC1,GST P1,XPD expr

10、ession,transporter polymorphismsEGFR antibodiesGene amplification/polymorphism,RAS mutation,BRAF mutation,ligand expression,PTEN expression,VEGF levelsVEGF inhibitorsVEGF polymorphisms,ICAM polymorphisms/levels,E-selectin levels,HIF1,Glut-1,VEGFR gene expressionGeneralCirculating tumor cells*FDA rec

11、ognized22不同基因型之间不同基因型之间AUC SN-38G/AUC SN-38AUC SN-38G/AUC SN-38的比较的比较 a Kruskal-Wallis检验检验b Mann-Whitney U检验检验基因型AUC SN-38G/AUC SN-38中位值标准差范围PUGT1A1*28TA6/63.1781.9300.5098.6220.048aTA6/73.3301.6541.3197.342TA7/71.4880.0911.4241.553UGT1A1*6G/G2.9241.9730.5098.6220.591bG/A3.7591.4581.1605.510UGT1A1*2

12、8+*6野生型3.0792.2484.5088.6220.232a一个变异基因3.5101.5801.1607.342两个变异基因1.4481.1841.3193.79223结直肠癌的靶向治疗m靶向EGFR的单抗 -西妥昔单抗 -帕尼单抗 Kras的故事还在延续m靶向VEGF的单抗 -贝伐珠单抗 故事刚刚开始.24CRYSTAL：FOLFIRI联合西妥昔单抗一线治疗疗效西妥昔单抗+FOLFIRI(n=599)西妥昔单抗(n=599)PCR(%)0.50.3-PR(%)46.438.4-ORR(%)46.938.70.004SD(%)37.446.7-转移灶手术切除率(%)7.03.70.002

13、根治性R0切除率(%)4.81.70.002Van Custem E,et al.NEJM 2009;360:1408-1417.CRYSTAL25K-Ras野生型亚组，西妥昔单抗联合FOLFIRI较FOLFIRI显著延长PFSVan Custem E,et al.NEJM 2009;360:1408-1417.HR=0.6895%CI=0.50-0.94P=0.02时间(月)无进展生存概率西妥昔单抗+FOLFIRI(n=172)FOLFIRI(n=176)9.98.7+1.21.00.80.60.40.20.00246810121416CRYSTAL26K-Ras野生型亚组，西妥昔单抗联合F

14、OLFIRI的总生存期突破2年Van Custem E,et al.NEJM 2009;360:1408-1417.CRYSTAL1.00.80.60.40.20.0061218243036时间(月)生存概率24.921.0西妥昔单抗+FOLFIRI(n=172)FOLFIRI(n=176)HR=0.8495%CI=0.64-1.11P=NS+3.92 2年年年年27开普拓联合西妥昔单抗的重要研究开普拓联合西妥昔单抗逆转耐药，显著延缓进展1.Cunningham D,et al.NEJM 2004;351:337-345.2.Sobrero AF,et al.J Clin Oncol 2008

15、;26:2311-2319.研究名称研究组对照组结果(研究组 vs.对照组)BOND1(二线)开普拓+西妥昔单抗西妥昔单抗中 位 TTP：4.1个 月 vs.1.5个 月 (P0.0001)6个月OS：66%vs.58%(P=0.48)ORR：22.9%vs.10.8%(P=0.007)DCR：55.5%vs.32.4%(P0.001)EPIC2(二线)开普拓+C开普拓中 位 PFS：4.0个 月 vs.2.6个 月 (P0.0001)中 位 OS：10.7个 月 vs.10.0个 月*(P=0.71)ORR：16.4%vs.4.2%(P0.0001)28Bokemeyer C,et al.E

16、CCO/ESMO Congress 2009;Abstract No:6079OPUS-根据KRAS突变状态的疗效数据（2009年更新）29KRAS野生型亚组：西妥昔单抗+开普拓 vs.西妥昔单抗+奥沙利铂联合同一个靶向药物，不同化疗的OS获益不同1.奥沙利铂+西妥昔单抗(KRAS野生型)2.开普拓+西妥昔单抗(KRAS野生型)1.Tveit K,et al.2011 ASCO GI Abstract 365.2.Koehne,et al.Annals of oncology.2010,134-1393.Bokemeyer C,et al.2010 ASCO Abstract 3506.NOR

17、DIAC VII1FLOXFLOX+C225*FLOX+C225*P中位PFS(月)8.77.90.66ORR(%)4746510.87中位OS(月)22.020.121.4NSCOIN2FOLFOXFOLFOX+C225P中位PFS(月)8.68.60.6ORR(%)50590.015中位OS(月)17.9171.038CRYSTAL3FOLFIRIFOLFIRI+C225P中位PFS(月)7.69.60.0001ORR(%)38.557.30.0001中位OS(月)19.523.50.0062奥沙利铂无OS获益开普拓有OS获益30西妥昔单抗+开普拓 vs.西妥昔单抗+奥沙利铂：全组(ITT

18、)联合同一个靶向药物，不同化疗PFS/RR获益不同NORDIAC VII1FLOXFLOX+C225*FLOX+C225*P中位PFS(月)7.98.37.3NSORR(%)414947NSOPUS2FOLFOXFOLFOX+C225P中位PFS(月)7.27.20.617ORR(%)36460.064CRYSTAL3FOLFIRIFOLFIRI+C225P中位PFS(月)8.08.90.048ORR(%)38.746.90.0038*连续；*间歇1.Tveit K,et al.2011 ASCO GI Abstract 365.2.Bokemeyer C,et al.J Clin Oncol

19、 2008;27:663-671.3.Van Custem E,et al.NEJM 2009;360:1408-1417.1.奥沙利铂+西妥昔单抗(全组)2.开普拓+西妥昔单抗(全组)奥沙利铂无获益开普拓有获益31FOLFOX/FOLFIRI联合靶向药物一线治疗mCRC的临床研究结果(OS)中位OS(P值)FOLFOX+西妥昔单抗FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFOX+贝伐单抗FOLFIRI+贝伐单抗BICC-C第二阶段28 vs.23.1(0.037)NO 1696621.3 vs.19.9(0.0769)CRYSTAL(野生型)23.5 vs.20.0(0.0094)OPUS22.8 v

20、s.18.5(0.3854)COIN(野生型)17.9 vs.17.0(1.038)32西妥昔单抗帕尼单抗CRYSTAL1COIN2NORDIC VII3PRIME4化疗FOLFIRIXELOX/FOLFOXFLOXFOLFOXn666729566656OS,月 HR p值23.5 vs 20.00.796 0.009317.0 vs 17.91.0380.6819.7 vs 20.41.060.6723.9 vs 19.70.830 0.07PFS,月 HR p值9.9 vs 8.4 0.696 0.00128.6 vs 8.6 0.959 0.608.3 vs 7.90.890.319.6

21、 vs 8.00.8000.02ORR(%)p值57 vs 400.000164 vs 570.04949 vs 410.1555 vs 480.071.Van Cutsem,et al.ASCO GI 2010;2.Maughan,et al.ASCO 20103.Tveit,et al.ESMO 2010;4.Douillard,et al.JCO 2010EGFR抑制剂联合不同化疗方案用于KRAS野生型mCRC患者结果不一致33 C225C225耐药机制的探讨耐药机制的探讨Fan Z,et al.Cancer Res 2007,67:8240l 结直肠癌对结直肠癌对C225C225的耐药

22、，是通的耐药，是通 过对过对EGFREGFR的抑制，启动的抑制，启动 Src Src 激激 酶介导的信号通路，绕过了细酶介导的信号通路，绕过了细 胞生长、存活对胞生长、存活对EGFR EGFR 的依赖。的依赖。34奥沙利铂对Src的激活作用Kopetz S,et al.Cancer Res 200935KRAS G13D突变对接受一线化疗联合或不联合西妥昔单抗的转移性结直肠癌患者的影响：汇总分析Tejpar S,et al.ASCO 2011 Abstract 3511.36所有KRAS突变都一样吗？mCRC患者的KRAS突变发生率：40%氨基酸替代核酸替代相对发生率(%)绝对发生率(%)密码

23、子12突变 天冬氨酸(G 12D)G35A32.513 缬氨酸(G 12V)G35T22.59 半胱氨酸(G 12C)G34T8.83 丝氨酸(G 12S)G3A7.83 丙氨酸(G 12A)G35C6.43 精氨酸(G 12R)G34C0.90.4密码子13突变 天冬氨酸(G 13D)G38A19.58 其他突变1.80.737化疗难治性mCRC中KRAS突变的不同效应mKRAS G13D突变患者的预后更差0.11.010.0西妥昔单抗更好无西妥昔单抗更好KRAS亚组中位时间(月)95%CI西妥昔单抗 vs.无西妥昔单抗HR 95%CIOS 野生型10.1 9.4-11.3 vs.5.0 4

24、.2-5.50.60 0.44-0.81G13D突变型 7.6 5.7-20.5 vs.3.6 2.2-4.80.40 0.13-1.28其他突变型5.7 4.96-6.8 vs.4.7 3.6-6.71.07 0.74-1.60PFS 野生型4.2 3.9-5.4 vs.1.9 1.8-2.00.42 0.32-0.56G13D突变型 4.0 1.9-6.2 vs.1.7 1.5-1.70.53 0.16-1.73其他突变型1.9 1.8-2.8 vs.1.8 1.7-1.90.93 0.71-1.3938汇总分析：患者基线人口学与疾病特征KRAS野生型(n=845)KRAS G13D(n=

25、83)其他KRAS突变(n=250)特征(%)仅化疗(n=447)化疗+西妥昔单抗(n=398)仅化疗(n=41)化疗+西妥昔单抗(n=42)仅化疗(n=201)化疗+西妥昔单抗(n=249)男性/女性60/4060/4051/4962/3858/4258/42年龄 中位(岁)59.061.063.063.063.061.5 范围(岁)53-8424-7937-8035-8230-8322-80 65岁/65岁66/3462/3859/4152/4858/4261/38ECOG PS 0-1959588989794仅肝转移212322262823累及病灶283867669858439汇总分析：

26、KRAS突变状态与疗效(化疗组)PFS野生组(n=447)G13D突变组(n=41)G12V突变组(n=53)其他突变组(n=146)中位时间(月)7.66.08.68.195%CI7.4-8.45.4-7.87.2-9.57.2-9.4OS野生组(n=447)G13D突变组(n=41)G12V突变组(n=53)其他突变组(n=146)中位时间(月)19.514.717.817.795%CI17.6-21.112.4-19.415.5-21.715.3-20.5PFS：KRAS G13D vs.其他突变 HR=1.54，P=0.0847OS：KRAS G13D vs.其他突变 HR=1.39，

27、P=0.098840KRAS突变状态与疗效(CRYSTAL/OPUS)CRYSTAL野生组(n=350)G13D突变组(n=29)G12V突变组(n=40)其他突变组(n=114)中位PFS(月)8.47.48.27.795%CI7.4-9.25.6-6.5-11.37.2-9.4OPUS野生组(n=97)G13D突变组(n=12)G12V突变组(n=13)其他突变组(n=34)中位PFS(月)7.25.69.48.895%CI5.6-7.41.8-7.26.5-9.55.8-11.041KRAS突变状态和治疗效应：PFS治疗与KRAS突变状态的交互效应显著，缓解率：P=0.0001KRAS

28、G13D患者的相对治疗效应与KRAS野生型患者相似研究人群中位(月)化疗+利妥昔单抗 vs.化疗HR(95%CI)汇总分析KRAS 野生型(n=845)KRAS G13D突变(n=83)KRAS G12V突变(n=125)KRAS 其他突变(n=325)9.6 vs.7.67.4 vs.6.05.6 vs.8.86.7 vs.8.10.66 0.55-0.800.60 0.32-1.121.55 0.94-2.561.37 1.02-1.84CRYSTALKRAS 野生型(n=666)KRAS G13D突变(n=60)KRAS G12V突变(n=91)KRAS 其他突变(n=246)9.9 v

29、s.8.47.5 vs.7.46.7 vs.8.27.1 vs.7.70.69 0.56-0.860.72 0.33-1.571.43 0.79-2.591.19 0.84-1.68OPUSKRAS 野生型(n=179)KRAS G13D突变(n=23)KRAS G12V突变(n=34)KRAS 其他突变(n=79)8.3 vs.7.25.7 vs.5.64.4 vs.9.45.5 vs.8.60.57 0.37-0.880.40 0.13-1.211.69 0.73-4.862.06 1.12-3.760.10.5 1.0 2.0+西妥昔单抗更好42KRAS突变状态和治疗效应：缓解率治疗与K

30、RAS突变状态的交互效应显著，缓解率：P65岁(%)44.045.71.044.8KRAS突变 密码子 12/13(%)80.0/20.080.4/19.680.2/19.8女性/男性(%)36.0/64.034.8/65.235.4/64.4ECOG PS：0/1/2(%)56.0/38.0/6.054.4/41.3/4.40.9455.2/39.6/5.2病灶数 1/2(%)38.0/28.043.5/30.40.68/0.8340.6/29.2 3/3(%)22.0/6.023.9/00.81/0.2422.9/3.1 未知(%)6.02.20.624.249基线患者人口学与疾病特征(2

31、)FOLFIRI+CE(n=50)FOLFIRI+B(n=46)P所有患者(n=96)原发肿瘤位置 结肠/直肠(%)56.0/38.067.4/30.40.30/0.4161.5/37.5 结直肠(%)0.02.20.481.0既往接受治疗 辅助化疗(%)30.017.40.1624.0 放疗(%)24.013.00.2018.8疾病位置 肝/仅限于肝(%)76.0/4.076.1/21.11.0/0.0176.0/12.5 肺(%)44.039.10.6841.7 淋巴结(%)28.023.90.8226.0 腹膜(%)6.06.51.06.3 其他(%)30.030.40.8330.250

32、治疗经过FOLFIRI+CEFOLFIRI+B所有患者患者数414687治疗持续时间(月)中位/范围3.5/0.03-11.35.2/0.03-14.44.7/0.03-14.4 数据缺失N=3N=2N=5每位患者治疗周期 中位/范围7/1-2412/1-479/1-47FOLFIRI+CEFOLFIRI+BP可评价治疗周期数N=325N=553 剂量减少 (%)27.414.50.0001 治疗延迟(%)10.512.50.3951肿瘤缓解情况(PP)FOLFIRI+CE(n=41)FOLFIRI+B(n=46)P完全缓解(CR)2.4%2.2%1.0部分缓解(PR)41.5%45.7%0.

33、83疾病稳定(SD)46.3%41.3%0.67疾病进展(PD)9.8%10.9%1.0缓解率(ORR)95%CI43.9%28.7-59.147.8%33.4-62.30.83疾病控制率(DCR)95%CI90.2%81.2-99.389.1%80.1-98.11.052肿瘤缓解情况与KRAS突变类型(PP)FOLFIRI+CEFOLFIRI+BKRAS密码子12KRAS密码子13 KRAS密码子12 KRAS密码子13患者数3110379CR3.2%0.0%2.7%0.0%PR35.5%60.0%40.5%66.7%SD51.6%30.0%45.9%22.2%PD9.7%10.0%10.8

34、%11.1%ORR38.7%60.0%43.2%66.7%DCR90.3%90.0%89.2%88.9%53PFS1.00.80.60.40.20.006121824303642时间(月)PFS概率FOLFIRIP=0.86HR=1.0中位：7.5个月中位：8.9个月西妥昔单抗(n=50)贝伐单抗(n=46)54OS研究结论：对于KRAS突变肿瘤，FOLFIRI联合西妥昔单抗与FOLFIRI联合贝伐单抗的疗效与生存期无差异1.00.80.60.40.20.0012243648时间(月)OS概率FOLFIRI西妥昔单抗(n=50)贝伐单抗(n=46)P=0.55HR=0.86中位：22.7个月中

35、位：18.7个月55VEGF和VEGF受体表达 MAX研究结果A.J.Weickhardt2011 ASCO meeting贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌的疗效预测的疗效预测56研究背景m目前贝伐珠单抗在转移性结直肠癌的治疗中没有有效地预测指标1m尚未有研究验证VEGFR-2配体，如VEGF-C和VEGF-D的疗效预测作用m体外研究显示VEGF-C和VEGF-D能够通过结合VEGFR2刺激血管的生成2,357研究背景mAGITG MAX研究是一个研究者发起的贝伐珠单抗联合含卡培他滨化疗一线治疗转移性结直肠癌的临床研究，主要研究终点为PFSm471名患者随机进行 -卡培

36、他滨组（C）-卡培他滨联合贝伐珠单抗组（CB）-卡培他滨、丝裂霉素联合贝伐珠单抗组（CBM）m 研究结果已经报道：贝伐珠单抗联合化疗可以提高患者的PFS，但未能延长患者生存A.J.WeickhardtA.J.Weickhardt.2011 ASCO meeting.2011 ASCO meeting58结结 果果59分子靶向治疗的问题m不同CRC可能存在复杂的基因结构，全面分析EGFR信号通路分子，应该作为靶向EGFR的单抗治疗晚期结直肠癌的更好选择mVEGF-D有可能作为预测贝伐珠单抗疗效的标志，但作用有待证实mVEGF-D可能作为一个新的治疗靶点Abstract 3603Abstract

37、360360最佳方案最佳时机最佳结果最佳方案最佳时机最佳结果m 治疗目的要明确：可能治愈？姑息性？m 治疗方案的选择-按指南，按个人经验，还是按实际 1.Folfox、Xelox、Folfiri、Xeliri 方案 疗效相当，毒性差别大，如何选择？一线、二线治疗失败后，BSC 吗？雷替曲噻？2.西妥昔、或贝伐珠疗效预测因子的复杂性 可能有最佳联合的化疗伙伴？m NCCN 指南 和 整体规划治疗 两手抓 61基因组学纪元即将到来 m基因测序已经规模化，技术变得更为简单化 -这些变化将会改变我们对肿瘤生物学特性的认识。通过全基因组序列的比对分析，可以确定以前难治性肿瘤的新的靶点，解释难治或耐药的原

38、因。62m2011 ASCO主席Sledge,Jr.教授在开幕致词中提到，“基因组学纪元即将到来”。m基因组学纪元的到来将会给肿瘤科医生带来严峻的挑战。m我们重新定义自己职业的一个机会。-未来的几年之后，患者找肿瘤内科医生看病时，交给医生的是一个携带千兆字节的个人基因信息储存卡，医生将根据这一信息决定患者的治疗方案。m肿瘤内科医生（Medical oncologist）名称将被临床肿瘤生物学家（Clinical cancer biologist）所取代。63m肿瘤能分为两类-聪明的（smart）和愚蠢的（stupid）m聪明的肿瘤同时有多个基因的驱动程序，携带大量的突变负荷，往往需要靶向多个驱

39、动程序的治疗，才可能奏效，即使这样，肿瘤容易早期耐药 -非小细胞肺癌，具有高突变的负荷，对很多药物耐药；m愚蠢的肿瘤仅发生基因的单个区域的突变，单一靶向这个基因驱动程序的治疗，效果就会很好，耐药一般发生较晚，或不产生耐药 -GIST64现在的新药临床研究的设计现在的新药临床研究的设计m难以真正评价药物的作用 -没有个体化选择患者的临床前研究，没有对作用靶基因的比对分析，现有的国际多中心的随机对照临床研究，投入巨大，周期漫长，获益却非常有限。m根据基因组学比对，可能10个患者需要8个不同方案65面对基因组学纪元到来的挑战面对基因组学纪元到来的挑战m需要充满热情的学习m需要训练有素m需要适应未来的临床研究体系66 面对即将到来的基因组学新纪元 -肿瘤内科医生准备好了吗？67 谢 谢68