钙通道阻滞药本科.ppt

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1、22.钙钙 通通 道道 阻阻 滞滞 药药Ca的生理作用：的生理作用：参与收缩、分泌、凝血过程、肥大细胞释放参与收缩、分泌、凝血过程、肥大细胞释放过敏介质。过敏介质。Ca参与病理生理过程参与病理生理过程：如心肌肥大、血管重构、心：如心肌肥大、血管重构、心肌顿抑、缺血肌顿抑、缺血/再灌注损伤等。再灌注损伤等。故调节钙水平可以影响许多病理生理变化故调节钙水平可以影响许多病理生理变化影响细胞内外钙转运的方式有影响细胞内外钙转运的方式有：1.影响其跨膜转运；影响其跨膜转运；2.影响肌质网对其转运；影响肌质网对其转运；3.影响其与肌钙蛋白的亲和力。影响其与肌钙蛋白的亲和力。22.钙钙 通通 道道 阻阻 滞

2、滞 药药 钙通道阻滞药是近年来发展最快，钙通道阻滞药是近年来发展最快，应用最广的治疗心血管疾病的重要药应用最广的治疗心血管疾病的重要药物，目前此类药物已发展到了几十个物，目前此类药物已发展到了几十个品种。各药间其化学结构和药动学虽品种。各药间其化学结构和药动学虽有差异，但其基本药理作用相似，均有差异，但其基本药理作用相似，均为阻碍钙离子进入心肌（或）平滑肌为阻碍钙离子进入心肌（或）平滑肌细胞内，抑制兴奋收缩偶联过程。细胞内，抑制兴奋收缩偶联过程。22.钙钙 通通 道道 阻阻 滞滞 药药221 钙通道及钙通道阻滞药的分类钙通道及钙通道阻滞药的分类 钙通道钙通道 1.受体依赖型钙通道受体依赖型钙通

3、道 2.电压依赖型钙通道电压依赖型钙通道 钙通道阻滞药钙通道阻滞药(calcium channel blockers，CCB)，又称钙拮抗药，又称钙拮抗药,是指选择性地作用在电压是指选择性地作用在电压依赖性钙通道上，抑制钙离子经电压依赖性钙依赖性钙通道上，抑制钙离子经电压依赖性钙通道进人细胞内的药物。通道进人细胞内的药物。L-型钙通道型钙通道是参与心是参与心肌、平滑肌收缩，窦房结起搏和房室结传导的肌、平滑肌收缩，窦房结起搏和房室结传导的主要通道。主要通道。本章讲述的钙通道阻滞药即为抑制本章讲述的钙通道阻滞药即为抑制L-型钙通道的药物型钙通道的药物。22.钙钙 通通 道道 阻阻 滞滞 药药221

4、1 2211 电压依赖性钙通道的分子结构电压依赖性钙通道的分子结构 具有具有离子通道的三个关键特征离子通道的三个关键特征:通透性、通透性、选择性选择性和和门控。门控。其其“亚基包含亚基包含4 4个同源区，每个同源区，每区含区含6 6个跨膜片段，由胞浆内连接肽链个跨膜片段，由胞浆内连接肽链 （linker)linker)连接起来。这连接起来。这4 4个同源区形成一个个同源区形成一个四聚体结构四聚体结构成为有功能的钙通道（成为有功能的钙通道（P173P173图）。图）。不同化学结构的选择性不同化学结构的选择性CCBCCB对心脏和血管对心脏和血管敏感性不同，原因为他们分别作用于通道的敏感性不同，原因

5、为他们分别作用于通道的不同状态所致。不同状态所致。22.钙钙 通通 道道 阻阻 滞滞 药药 2212 钙通道阻滞药分类钙通道阻滞药分类一、一、1987年年WHO根据药物化学结构及其选择性，将钙根据药物化学结构及其选择性，将钙通道阻滞药分为以下几类。通道阻滞药分为以下几类。(一一)选择性钙通道阻滞药（不阻断选择性钙通道阻滞药（不阻断Na+通道）通道）1.苯烷胺类（开放状态起作用）苯烷胺类（开放状态起作用）:维拉帕米维拉帕米(verapamil)、加洛帕米、加洛帕米（gallopamil);2.二氢吡啶类（失活状态起作用）二氢吡啶类（失活状态起作用）:硝苯地平硝苯地平(nifedipine)、尼卡

6、地平、尼卡地平(nicardipine)、尼莫地平尼莫地平(nimodipine)、尼群地平、尼群地平(nitrendipine)、尼、尼索地平索地平(nisoldipine)、非洛地平、非洛地平(felodipine)、拉西地、拉西地平平(lacidipine)、氨氯地平氨氯地平(amlodipine)、依拉地平、依拉地平(isradipine)、尼伐地平、尼伐地平(nivaldipine);22.钙钙 通通 道道 阻阻 滞滞 药药 3.地尔硫卓类（对地尔硫卓类（对A和和heart的选择性不明显）的选择性不明显）:地尔硫卓地尔硫卓(diltiazem)。（二）非选择性钙通道阻滞药（同时阻断（

7、二）非选择性钙通道阻滞药（同时阻断Na+通道）通道）1.氟桂嗪类氟桂嗪类:氟桂嗪氟桂嗪、桂利嗪、桂利嗪;2.普尼拉明类普尼拉明类:普尼拉明普尼拉明;3.其他类其他类:哌克昔林哌克昔林。二二.根据根据药物化学结构及药物对动脉和心脏的亲和药物化学结构及药物对动脉和心脏的亲和力力将钙通道阻滞药分为三大亚类，每一亚类又根将钙通道阻滞药分为三大亚类，每一亚类又根据药动学和药效学特征分为三代，此种分类框架据药动学和药效学特征分为三代，此种分类框架更为清晰，获得广泛认同。（见下表）。更为清晰，获得广泛认同。（见下表）。22.钙钙 通通 道道 阻阻 滞滞 药药类别类别 组织选择性组织选择性 第一代第一代 第二

8、代第二代新剂型新剂型a新化合物新化合物b第三代第三代二氢吡二氢吡 AHeart 硝苯地平硝苯地平 硝苯地平硝苯地平a Benidipine 氨氯地平氨氯地平 啶类啶类 尼卡地平尼卡地平 非洛地平非洛地平b 依拉地平依拉地平 拉西地平拉西地平 尼卡地平尼卡地平a Manidipine 尼伐地平、尼伐地平、尼莫地平尼莫地平 尼索地平、尼群地平尼索地平、尼群地平地尔硫地尔硫 AHeart 地尔硫卓地尔硫卓 地尔硫卓地尔硫卓a 卓类卓类 苯烷胺类苯烷胺类 A Heart 维拉帕米维拉帕米 维拉帕米维拉帕米a 加洛帕米加洛帕米a：持续释放制剂：持续释放制剂 b:延时释放制剂延时释放制剂 22.钙钙 通通

9、 道道 阻阻 滞滞 药药（1）与第一代相比，第二代具有更多优点，）与第一代相比，第二代具有更多优点，如作用时间延长，血管扩张所致的副作用少，如作用时间延长，血管扩张所致的副作用少，IIb类对房室传导影响小，负性肌力、负性传类对房室传导影响小，负性肌力、负性传导作用轻。导作用轻。第三代又优于前两代，作用时间第三代又优于前两代，作用时间明显长。明显长。（2）注意：注意：即使同类化学结构的钙通道阻滞即使同类化学结构的钙通道阻滞药，由于取代基不同，器官敏感性也不同，药，由于取代基不同，器官敏感性也不同，如如硝苯地平对冠状动脉敏感，尼莫地平对脑硝苯地平对冠状动脉敏感，尼莫地平对脑血管敏感。血管敏感。22

10、.钙钙 通通 道道 阻阻 滞滞 药药222钙通道阻滞药的药理作用及临床应用钙通道阻滞药的药理作用及临床应用 药理作用药理作用 一、对平滑肌的作用一、对平滑肌的作用 (一一)对血管平滑肌作用对血管平滑肌作用 三种典型的钙通道阻滞药均可松弛血管平滑肌，三种典型的钙通道阻滞药均可松弛血管平滑肌，以以二氢吡啶类扩血管作用最强二氢吡啶类扩血管作用最强，其扩张血管作用有以，其扩张血管作用有以下特点下特点:1.扩张小扩张小A扩张扩张V，以降低后负荷为主。以降低后负荷为主。2.对痉挛状态的血管扩张作用更强对痉挛状态的血管扩张作用更强，因此用，因此用硝苯地硝苯地平治疗变异性心绞痛的效果好。平治疗变异性心绞痛的效

11、果好。22.钙钙 通通 道道 阻阻 滞滞 药药 3对对缺血区的冠状血管缺血区的冠状血管也有也有扩张扩张作用。作用。4.抑制血管平滑肌肥厚和重构。抑制血管平滑肌肥厚和重构。(二二)对其他平滑肌对其他平滑肌 （呼吸道、消化道、泌尿道以（呼吸道、消化道、泌尿道以及子宫平滑肌）等亦有一定的舒张作用。及子宫平滑肌）等亦有一定的舒张作用。二、对心脏的作用二、对心脏的作用 (一一)负性肌力作用（负性肌力作用（兴奋兴奋收缩脱偶联收缩脱偶联）1.机制：机制：阻滞阻滞Ca2内流，内流，使心肌使心肌细胞内游离细胞内游离 Ca2。（负性肌力作用负性肌力作用维拉帕米维拉帕米地尔硫卓地尔硫卓硝苯地平硝苯地平）22.钙钙

12、通通 道道 阻阻 滞滞 药药 (二二)负性频率和负性传导作用负性频率和负性传导作用 1.1.使窦房结细胞使窦房结细胞4 4相自发除极速率降低，相自发除极速率降低，自律性自律性 ；2.2.使房室结细胞使房室结细胞0 0相除极速率降低，相除极速率降低，抑制房室传导抑制房室传导。是是治疗室上性心动过速治疗室上性心动过速的理论基础。的理论基础。维拉帕米和地尔硫卓的负性频率和负性传导作维拉帕米和地尔硫卓的负性频率和负性传导作用最强；而硝苯地平扩血管作用最强。用最强；而硝苯地平扩血管作用最强。(三三)缓解心肌缺血缓解心肌缺血/再灌注的可逆性心功能损害。再灌注的可逆性心功能损害。（减轻钙超载可能是（减轻钙超

13、载可能是治疗心梗治疗心梗的理论基础的理论基础 ）最近研究证明：最近研究证明：二氢吡啶类药物能延缓心肌肥二氢吡啶类药物能延缓心肌肥厚厚的产生，甚至可使已经肥厚的心肌发生逆转，的产生，甚至可使已经肥厚的心肌发生逆转，（连续用药（连续用药3 3年）。年）。22.钙钙 通通 道道 阻阻 滞滞 药药选择性钙通道阻滞药的心血管效应比较选择性钙通道阻滞药的心血管效应比较效应效应 硝苯地平硝苯地平 维拉帕米维拉帕米 地尔硫卓地尔硫卓外周扩血管作用外周扩血管作用 反射交感反射交感N兴奋兴奋 负性肌力作用负性肌力作用 负性传导作用负性传导作用 0 房室传导减慢房室传导减慢 0 延长房室结延长房室结ERP 0 22

14、.钙钙 通通 道道 阻阻 滞滞 药药三、抗动脉粥样硬化作用三、抗动脉粥样硬化作用 明显减轻家兔动脉硬化模型的动脉硬化性损害，明显减轻家兔动脉硬化模型的动脉硬化性损害，并能延缓或防止动脉粥样硬化斑块的形成过程。并能延缓或防止动脉粥样硬化斑块的形成过程。机制尚无定论。可能与以下几点有关系机制尚无定论。可能与以下几点有关系:(一一)减轻钙超载所致的动脉壁损害。减轻钙超载所致的动脉壁损害。(二二)降低细胞内胆固醇水平。降低细胞内胆固醇水平。(三三)减少脂质的血管壁的沉积减少脂质的血管壁的沉积 (四四)调节血脂比例。调节血脂比例。(五五)抑制平滑肌细胞移行和增殖。抑制平滑肌细胞移行和增殖。22.钙钙 通

15、通 道道 阻阻 滞滞 药药 四、改善组织血流作用四、改善组织血流作用 1.抑制血小板的激活反应。抑制血小板的激活反应。2.增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度。增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度。体内过程体内过程 1.口服易吸收。因受肝代谢影响生物利用度都较低。以口服易吸收。因受肝代谢影响生物利用度都较低。以氨氨氯地平生物利用率为最高氯地平生物利用率为最高，其次为硝苯地平，其次为硝苯地平地尔硫章地尔硫章维拉帕米及其他新的第二代双氢吡啶类。维拉帕米及其他新的第二代双氢吡啶类。2.大多经肝脏代谢大多经肝脏代谢 肝功能障碍的病人减量。肝功能障碍的病人减量。3.缓释制剂和新第二代双氢吡啶类药物缓释制剂和

16、新第二代双氢吡啶类药物t1/2较长，药效可保较长，药效可保持持24小时，因此，每日一次给药即可。小时，因此，每日一次给药即可。22.钙钙 通通 道道 阻阻 滞滞 药药应应 用用一一.防治心绞痛防治心绞痛1.硝苯地平主治硝苯地平主治（1）变异型心绞痛）变异型心绞痛（2）S-T段抬高的不稳定型心绞痛段抬高的不稳定型心绞痛2.维拉帕米、地尔硫卓和硝苯地平部分缓解劳力型维拉帕米、地尔硫卓和硝苯地平部分缓解劳力型心绞痛心绞痛二二.治疗高血压治疗高血压 1.兼有冠心病患者首选硝苯地平；兼有冠心病患者首选硝苯地平；2.兼有脑血管病者首选尼莫地平；兼有脑血管病者首选尼莫地平；3.伴有快速心律失常者首选维拉帕米

17、。伴有快速心律失常者首选维拉帕米。22.钙钙 通通 道道 阻阻 滞滞 药药三三.抗心律失常抗心律失常 1.阵发性室上性心动过速首选维拉帕米阵发性室上性心动过速首选维拉帕米 2.强心苷中毒所致心律失常维拉帕米也有效强心苷中毒所致心律失常维拉帕米也有效四四.治疗肥厚性心肌病治疗肥厚性心肌病五五.治疗脑动脉痉挛和脑卒中治疗脑动脉痉挛和脑卒中 首选尼莫地平首选尼莫地平六六.治疗外周血管痉挛性疾患治疗外周血管痉挛性疾患 常用药：硝苯地平、桂利嗪、氟桂嗪等常用药：硝苯地平、桂利嗪、氟桂嗪等七七.其它：其它：试治支哮、偏头痛、慢阻肺、青光眼、子试治支哮、偏头痛、慢阻肺、青光眼、子痫、充血性心力衰竭等。痫、充

18、血性心力衰竭等。22.钙钙 通通 道道 阻阻 滞滞 药药不良反应不良反应 1.一般不良反应一般不良反应 颜面潮红、头痛、头晕、恶心及便秘等。颜面潮红、头痛、头晕、恶心及便秘等。2.严重的不良反应严重的不良反应 低血压、心动过缓、低血压、心动过缓、A-V传导阻滞；传导阻滞；（1）维拉帕米、地尔硫卓使心功能受抑制；）维拉帕米、地尔硫卓使心功能受抑制；（2）硝苯地平致个别人心绞痛。）硝苯地平致个别人心绞痛。3.禁忌证禁忌证：（1）严重心衰；）严重心衰；（2）中度以上房室传导阻滞；）中度以上房室传导阻滞；（3）低血压；）低血压；（4）病窦综合征；）病窦综合征；（5）主动脉狭窄等。）主动脉狭窄等。22.

19、钙钙 通通 道道 阻阻 滞滞 药药223 223 常用钙通道阻滞药常用钙通道阻滞药 维拉帕米维拉帕米(verapamil)(verapamil)1.1.作用于钙通道膜内侧，作用于钙通道膜内侧，抑制开放状态钙通道；抑制开放状态钙通道；2.2.阻滞作用具有钙通道开放频率依赖性；阻滞作用具有钙通道开放频率依赖性；3.3.阵发性室上性心动过速时首选阵发性室上性心动过速时首选；4.4.禁用于严重心衰及中、重度传导阻滞病人。禁用于严重心衰及中、重度传导阻滞病人。22.钙钙 通通 道道 阻阻 滞滞 药药 硝苯地平（硝苯地平（nifedipine）1.作用于细胞膜外侧，抑制失活状态的钙通道，作用于细胞膜外侧，

20、抑制失活状态的钙通道，频率依赖性较弱；频率依赖性较弱；2.对心脏影响小，对心脏影响小，对血管舒张作用强对血管舒张作用强；3.能舒张冠脉，特别能舒张冠脉，特别对痉挛的冠脉敏感对痉挛的冠脉敏感；4.抗高血压时，多抗高血压时，多无无水钠潴留和水钠潴留和浮肿浮肿等不良反应。等不良反应。5.主要用于主要用于心绞痛心绞痛、高血压、肺动脉高压的治疔高血压、肺动脉高压的治疔。6.低血压患者慎用。低血压患者慎用。22.钙钙 通通 道道 阻阻 滞滞 药药 地尔硫卓（地尔硫卓（diltiazem）1.心脏作用类似维拉帕米，适用于阵发性心脏作用类似维拉帕米，适用于阵发性室上性心动过速；室上性心动过速；2.血管作用类似硝苯地平，可增加冠脉流血管作用类似硝苯地平，可增加冠脉流量，降低血压，适用于心绞痛、高血压量，降低血压，适用于心绞痛、高血压的治疗。的治疗。3.禁忌症同维拉帕米。禁忌症同维拉帕米。