风湿免疫病的现状和研究进展.ppt

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1、风湿免疫病的现状风湿免疫病的现状和研究进展和研究进展 风湿免疫科风湿免疫科 栗占国栗占国风湿病的概念风湿病的概念1、风湿病是机体结缔组织炎性病变、风湿病是机体结缔组织炎性病变 及及免疫功能异常免疫功能异常为主的一类疾病。为主的一类疾病。2、风湿病多属、风湿病多属自身免疫病自身免疫病或或结缔组织病。结缔组织病。3、旧称、旧称胶原病。胶原病。骨科骨科呼吸呼吸血液血液肾内肾内心内心内风湿病风湿病免疫学免疫学 皮肤皮肤内分泌内分泌风湿病与其它学科的关系风湿病与其它学科的关系 风湿病的分类风湿病的分类(1)(1)（ACR,1993）分分 类类 疾疾 病病.弥漫性弥漫性风湿风湿病病 SLE、RA、PSS、

2、SS、PM、DM、MCTD、JRA、系统系统 性血管炎、弥漫性筋膜炎等性血管炎、弥漫性筋膜炎等 .伴脊柱炎的关节炎伴脊柱炎的关节炎 AS、RS、PSA等等.骨关节炎骨关节炎 原发性、继发性原发性、继发性.感染相关的风湿病感染相关的风湿病 病毒性关节炎、反应性关节炎病毒性关节炎、反应性关节炎V.代谢及内分泌代谢及内分泌 痛风、假痛风、淀粉样变、痛风、假痛风、淀粉样变、相关风湿病相关风湿病 Whipples 病病.肿瘤性肿瘤性 滑膜肉瘤、滑膜瘤、转移瘤滑膜肉瘤、滑膜瘤、转移瘤 .神经血管性神经血管性 雷诺病、红斑肢痛症、交感雷诺病、红斑肢痛症、交感神经营养不良神经营养不良.骨及软骨性疾病骨及软骨性

3、疾病 骨质疏松、骨软化、致密性骨质疏松、骨软化、致密性骨炎、缺血性骨坏死骨炎、缺血性骨坏死.关节外疾病关节外疾病 滑囊炎、筋膜炎、附着点炎、滑囊炎、筋膜炎、附着点炎、肌腱炎、纤维织炎肌腱炎、纤维织炎.其它有关节表现其它有关节表现 复发性风湿病复发性风湿病、绒毛结节性、绒毛结节性 的疾病的疾病 滑膜炎滑膜炎 风湿病的分类风湿病的分类(2)(2)（ACR,1983）分分 类类 疾疾 病病风湿病的病因风湿病的病因感染：感染：病毒、细菌、衣原体等病毒、细菌、衣原体等环境：环境：潮湿、寒冷、紫外线等潮湿、寒冷、紫外线等内分泌：内分泌：雌孕激素失调雌孕激素失调免疫紊乱：免疫紊乱：T、B细胞亚类异常细胞亚类

4、异常遗传：遗传：HLA-DRb b1、HLA-DRb b2、DR3、TCR-Vb b 3、14、17 风湿病易感基因风湿病易感基因(1)疾病疾病HLA基因基因 频率频率(%)患者患者 对照对照相对危险度相对危险度强直性脊柱炎强直性脊柱炎赖特综合征赖特综合征肠病性关节炎肠病性关节炎类风湿关节炎类风湿关节炎系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮白塞病白塞病 B27B27B27DR4/DR1DR2DR3B5190705070455088830202590401063.53不同种族类风湿关节炎和不同种族类风湿关节炎和正常人正常人DR4的检出率的检出率美国白人美国白人美国黑人美国黑人英国人英国人法国人法国人挪威人

5、挪威人墨西哥人墨西哥人日本人日本人以色列犹太人以色列犹太人 科威特人科威特人我国汉族人我国汉族人 北京地区北京地区 上海地区上海地区 沈阳地区沈阳地区56-574065586464663741.651.446.653.628-241034183535393923.22416.5255.413.276.257.47.42.81.32.73.13.53.4RA患者患者(%)正常对照组正常对照组(%)RR含含RA基因型共同序列的几种蛋白质片段基因型共同序列的几种蛋白质片段蛋白质来源蛋白质来源DR1*0401EBVgp110E coli(draJ)B.ovisC.crescentusL.lactisR

6、.frediiH.influenzaeDLLEQKRAAVDTYCQNQEQKRAAQRAAGLTDSQKRAAYDQYGLKDPQKRAAYDRFGLSDSQKRAAYDRFGLSDEQKRAAYDQYGLKDPQKRAAYDRYGLGVDQKRAAYDQYG氨基酸序列氨基酸序列RA共同表位共同表位(QK/RRAA，SE)与与RA患者患者骨质破坏的关系骨质破坏的关系(395例例,病程病程2年年)分组分组例数例数骨质破坏例数骨质破坏例数RF+RF-RF+/SE+RF+/SE-RF-/SE+RF-/SE-118241803413410677(65%)69(29%)54(68%)19(56%)52

7、(39%)17(16%)风湿病的特征性表现风湿病的特征性表现1、皮疹、皮疹 2、粘膜溃疡、粘膜溃疡3、皮下结节、皮下结节 4、腊肠指、腊肠指5、皮肤硬化、皮肤硬化 6、多浆膜炎、多浆膜炎7、关节炎、关节炎/痛痛 8、晨僵、晨僵风湿病的共同特点风湿病的共同特点1.反复发作反复发作2.全身症状：全身症状：发热、皮疹、关节肿痛发热、皮疹、关节肿痛/炎、淋炎、淋 巴结肿大等巴结肿大等3.多系统损害：多系统损害：免疫、心、肺、肾、消化、免疫、心、肺、肾、消化、血液、骨关节等血液、骨关节等4.血清学检查：血清学检查：多种自身抗体，如多种自身抗体，如ANA等等SLE修订的分类标准修订的分类标准(ACR,19

8、82)1、颊部红斑、颊部红斑2、盘状红斑、盘状红斑3、光过敏、光过敏4、口腔溃疡、口腔溃疡5、关节炎、关节炎6、浆膜炎：、浆膜炎：胸膜炎或心包炎胸膜炎或心包炎7、肾损害：、肾损害：尿蛋白尿蛋白0.5/24小时或小时或3+或细胞管型或细胞管型8、神经系统异常：、神经系统异常：抽搐或精神病抽搐或精神病9、血液学异常：、血液学异常：溶贫或白细胞溶贫或白细胞4000/mm3 或淋巴细胞或淋巴细胞1500或血小板或血小板 103/mm310、免疫学异常：、免疫学异常：LE细胞细胞+或或dsDNA抗体抗体+或或Sm抗体抗体 +或梅毒血清试验假阳性或梅毒血清试验假阳性11、抗核抗体阳性、抗核抗体阳性*以上以

9、上11项中先后或同时至少项中先后或同时至少4项阳性者可诊断。项阳性者可诊断。1987年修订的年修订的RA诊断标准诊断标准1、晨僵至少、晨僵至少1小时（小时（6周）。周）。2、3个或个或3个以上关节区同时肿胀或个以上关节区同时肿胀或 积液（积液（6周）。周）。3、腕关节或掌指关节或近端指、腕关节或掌指关节或近端指 间关节肿胀（间关节肿胀（6周）。周）。4、对称性关节肿胀（、对称性关节肿胀（6周）。周）。5、皮下结节。、皮下结节。6、手和腕关节的、手和腕关节的X线改变。线改变。7、类风湿因子阳性（该滴度在正常人、类风湿因子阳性（该滴度在正常人 的阳性率的阳性率3个月个月2、腰椎活动受限、腰椎活动受

10、限3、胸扩展度受限、胸扩展度受限4、骶髂关节炎（双侧、骶髂关节炎（双侧2-4级；单侧级；单侧3-4级）级）*具第具第4项及项及1-3中之一项可诊断中之一项可诊断 反应性关节炎（反应性关节炎（ReA）1、感染史或实验室感染证据感染史或实验室感染证据2、关节炎（非对称性、下肢多发）关节炎（非对称性、下肢多发）3、除外其它关节炎（如感染性、晶体性、除外其它关节炎（如感染性、晶体性、风湿性）风湿性）*B27可阴性、可阴性、可无眼炎、皮疹等关节外表现可无眼炎、皮疹等关节外表现未分化型脊柱关节病未分化型脊柱关节病(UDSA)诊断标准诊断标准（ESSG，1991年）年）炎性脊柱痛或非对称性关节炎或下肢关节炎

11、炎性脊柱痛或非对称性关节炎或下肢关节炎,加下列条件之一：加下列条件之一：1、家族史（、家族史（AS，PsA,Reiters,ReA）2、银屑病、银屑病3、炎性肠病、炎性肠病4、尿道炎、肠炎或宫颈炎史、尿道炎、肠炎或宫颈炎史5、双侧臀部交替疼痛、双侧臀部交替疼痛6、肌腱端病、肌腱端病7、骶髂关节炎、骶髂关节炎混合性结缔组织病混合性结缔组织病(MCTD)1、症状、症状 （1）雷诺氏现象）雷诺氏现象 （2）手指和手肿胀）手指和手肿胀2、抗、抗nRNP抗体阳性抗体阳性3、混合表现、混合表现 （1）SLE样表现：样表现：关节炎、心包炎、胸膜炎、关节炎、心包炎、胸膜炎、面部红斑、白细胞及血小板减少面部红斑

12、、白细胞及血小板减少 （2）硬皮病样表现：）硬皮病样表现：指端硬化、肺纤维化、肺指端硬化、肺纤维化、肺 功能下降、食道功能障碍功能下降、食道功能障碍 （3）多肌炎样表现：）多肌炎样表现：肌无力、肌酶增高、肌电肌无力、肌酶增高、肌电 图示骨源性损害图示骨源性损害 *符合症状之一符合症状之一+nRNP抗体阳性抗体阳性+混合表现混合表现 之一者可诊断。之一者可诊断。干燥综合征干燥综合征(SS)诊断标准诊断标准一、原发性干燥综合征一、原发性干燥综合征 1.1.眼干症状及体征：眼干症状及体征：(1)(1)Schirmers实验实验+(2)+(2)角膜荧光染色角膜荧光染色+2.2.口干症状及体征：口干症状

13、及体征：(1)(1)腮腺流量减低腮腺流量减低(2)(2)唇腺活检阳性唇腺活检阳性(1(1分分)3.3.实验室指标：实验室指标：(1)(1)RF1:3201:320 (2)(2)ANA1:3201:320 (3)(3)SSA 或或 SSB抗体阳性抗体阳性二、继发性干燥综合征二、继发性干燥综合征 RA、SLE、PM、PSS合并干燥综合征。合并干燥综合征。三、除外其它原因引起的眼干，腮腺肿大。三、除外其它原因引起的眼干，腮腺肿大。*肯定诊断：肯定诊断：1+2+31+2+3中之一项。中之一项。白塞氏综合征诊断标准白塞氏综合征诊断标准1、反复口腔溃疡反复口腔溃疡：每年发作三次以上。：每年发作三次以上。2

14、、以下条件中两项以上以下条件中两项以上：（1）外阴溃疡）外阴溃疡 （2）眼炎）眼炎 （3）皮疹：毛囊炎、结节性红斑）皮疹：毛囊炎、结节性红斑 （4）皮肤针刺反应）皮肤针刺反应皮肌炎皮肌炎/多肌炎诊断标准多肌炎诊断标准(1975)1、对称性肌无力，伴吞咽及呼吸肌肌力减退、对称性肌无力，伴吞咽及呼吸肌肌力减退2、肌活检阳性、肌活检阳性3、肌酶增高：、肌酶增高：CPK、LDH、GOT、GPT4、肌电图示肌源性损害、肌电图示肌源性损害5、典型皮疹、典型皮疹 具备具备1-4项者可诊断项者可诊断多肌炎多肌炎 具备具备1-4中中3项以上及典型皮疹可诊断项以上及典型皮疹可诊断皮肌炎皮肌炎 成人成人Stills

15、 诊断标准诊断标准 （Cush，1987年）年）1、发热（、发热（39）2、关节痛或关节炎、关节痛或关节炎 3、RF1:80 4、ANACTX （0.75-1g/m2）+甲强龙甲强龙 骁悉可能对难治性狼疮肾炎及膜性肾炎有效。骁悉可能对难治性狼疮肾炎及膜性肾炎有效。不良反应：不良反应：恶心、腹泻、感染、白细胞减少、肝酶升高。恶心、腹泻、感染、白细胞减少、肝酶升高。羟氯喹在类风羟氯喹在类风湿关节炎湿关节炎治疗中的应用治疗中的应用1.临床应用临床应用:国外国外-30年年;国内国内2年年。2.疗效疗效:有效率有效率53-78%;适合联合用药适合联合用药。轻者轻者:HCQ+MTX,HCQ+SSZ 重者重

16、者:HCQ+MTX+SSZ 3.用法用法:200mg,2次次/日日,维持量维持量:200-400mg/日日。4.不良反应不良反应:上腹不适上腹不适,头晕头晕,GPT升高升高,血象血象,视网膜病变视网膜病变。*12071207例，剂量例，剂量6.5mg/kg/d6.5mg/kg/d，无视网膜病变发生，无视网膜病变发生。*可能减低可能减低MTX对肝脏的影响对肝脏的影响。J Rheumatology 1997;24:1896-902J Rheumatology 1997;24:1896-902免免 疫疫 净净 化化误区误区(1980s):*免疫清除滥用免疫清除滥用(适应症及方法适应症及方法)。*忽视

17、与药物联合忽视与药物联合：免疫清除免疫清除只能使病情得到缓解只能使病情得到缓解,但不能控制但不能控制RA的发展的发展。1、免疫清除免疫清除 (1)血浆置换血浆置换:部分血浆清除部分血浆清除。(2)双重过滤：双重过滤：清除大分子免疫球蛋白，部分白蛋白失清除大分子免疫球蛋白，部分白蛋白失。*(3)免疫吸附：免疫吸附：吸附免疫球蛋白吸附免疫球蛋白,巨噬细胞巨噬细胞,单核细胞，单核细胞，或单个核细胞或单个核细胞。*(4)选择性细胞清除选择性细胞清除:选择性去除选择性去除单个核细胞等单个核细胞等。2、免疫重建免疫重建 干细胞移植干细胞移植免疫吸附免疫吸附/细胞清除对顽固性细胞清除对顽固性RA治疗作用的评

18、价治疗作用的评价 1.疗效：疗效：免疫吸附和细胞清除治疗对顽固性免疫吸附和细胞清除治疗对顽固性RA有明有明 显疗效，副作用少。显疗效，副作用少。2.适应症：适应症：严格选择适应症严格选择适应症(正规治疗无效正规治疗无效,免疫球蛋免疫球蛋 白明显增高白明显增高,多种自身抗体阳性多种自身抗体阳性,非晚期患非晚期患 者者,无重要脏器受累等无重要脏器受累等)。3.方法：方法：1次次/W4-8；或每日一次；或每日一次3。4.联合治疗：联合治疗：联合联合DMARDS治疗治疗,或或CTX小冲击，小冲击，既有近期疗效，又可能取得远期的效果。既有近期疗效，又可能取得远期的效果。D.Furst,A&R,1999

19、J.Bertram,J Rheum.1999 B.Weissman,J Rheum.2000干细胞移植治疗干细胞移植治疗RA效果评价效果评价Center No.T-cell(-)GraftRemissionLeidenSydneyPerthMelbourneHobartBrusselsChicagoOmaha124111241YNNNNYYNPBSC autoPBSC autoPBSC autoPBSC autoPBSC autoPBSC autoPBSC autoPBSC auto8 Rsp(721m)1 Rsp 1Y,3 Rsp 3-12MCr 2Y,Cr 15M,10m5m3 Rsp(1

20、Y)3mRefVerburgSnowdenJoskeMcCollLowenthallDurez BurtPavletic *近期效果肯定，有一定风险，严格入选条件近期效果肯定，有一定风险，严格入选条件类风类风湿关节炎湿关节炎新免疫治疗的趋势新免疫治疗的趋势“abrogate T cell activation,and inhibit the outgrowth of T cell clones”“阻止阻止T T细胞激活细胞激活,抑制抑制T T细胞增殖细胞增殖”C.M.Weyand,Rheumatoloy,2000 多肽多肽/疫苗类制剂疫苗类制剂1.HLA-DR4/DR1多肽多肽 对关节肿痛及晨

21、僵效果良好对关节肿痛及晨僵效果良好,患者耐受较好患者耐受较好(1.3,4,13mg,皮下注射皮下注射,1次次/6-8周周)。Clair,J Rheum,20002.TCR-Vb b疫苗疫苗 IR501(Vb b3,14,17 mix)-可缓解关节肿痛及晨僵可缓解关节肿痛及晨僵,无明显无明显 不良反应不良反应(肌注肌注,90-300m mg,1次次/4周周)。Moreland,A&R,19983.非抗原性多肽非抗原性多肽(修饰型修饰型HLA-DRb1结合肽结合肽)动物试验阶段动物试验阶段,初步结果较好初步结果较好。中草药中草药1、种类多，疗效不一、种类多，疗效不一2、阻止病变进展、阻止病变进展-待研究待研究3、双盲对照临床观察、双盲对照临床观察1.风湿免疫专业风湿免疫专业NIH资助资助2.情况（情况（1989-1999）1.92.83.74.65.56.47.38.29.110.01.1989 1999内科平均内科平均（美元）（美元）风湿免疫风湿免疫（美元）（美元）