给药方案设计课件.ppt

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1、第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用l 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计l 第二节第二节 患者的给药方案调整患者的给药方案调整l 第三节第三节 治疗药物的监测与给药方案的个体化治疗药物的监测与给药方案的个体化l 第四节第四节 特殊人群的药物动力学特殊人群的药物动力学第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用一、给药方案设计的一般原则一、给药方案设计的一般原则二、负荷剂量（首剂量）二、负荷剂量（首剂量）三、根据半衰期设计给药方案三、根据半衰期设计给药方案四、根据平均稳态血药浓度设计给药方案四、根据平均稳态血药浓度设计给药

2、方案五、根据稳态血药浓度设计给药方案五、根据稳态血药浓度设计给药方案六、非线性药物动力学给药方案设计六、非线性药物动力学给药方案设计七、抗菌药物的给药方案设计七、抗菌药物的给药方案设计 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用一、给药方案设计的一般原则一、给药方案设计的一般原则 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计一些药物的效应与血药浓度间关系一些药物的效应与血药浓度间关系药物名称血药浓度mg.ml-1药物效应水杨酸50100镇痛 250抗风湿350400抗炎550850轻度中毒8001100中度中毒12501400重度

3、中毒 1600死亡苯妥英钠10 20抗惊厥、抗心律失常20 30 眼球震颤30 40运动失调 40精神失常第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用一、给药方案设计的一般原则一、给药方案设计的一般原则 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计药物名称血药浓度mg.ml-1药物效应茶 碱10 20治疗浓度30 40中毒浓度 210致死浓度丙咪嗪0.15 0.25治疗浓度0.5 1.5中毒浓度 2致死浓度奎尼丁0.3 6治疗浓度10中毒浓度 30致死浓度地高辛0.6 2.0(ng/ml)治疗浓度2.1 9.0(ng/ml)中毒浓度 15(ng/ml)致死浓度第第十三十

4、三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用一、给药方案设计的一般原则一、给药方案设计的一般原则 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计q 医药技术发展医药技术发展 q 药物品种丰富药物品种丰富q 滥用或不合理用药滥用或不合理用药q 药物治疗指数小药物治疗指数小严重医疗事故严重医疗事故药源性疾病药源性疾病临床临床临床临床临床药学临床药学临床药学临床药学患者治疗患者治疗患者治疗患者治疗合理用药合理用药合理用药合理用药给药方案给药方案给药方案给药方案第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用一、给药方案设计的一般原则一、给药方案设计的一般原则 第

5、一节第一节 给药方案设计给药方案设计第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用一、给药方案设计的一般原则一、给药方案设计的一般原则p临床最佳给药方案临床最佳给药方案安全、有效、经济。为个体患者设计，最佳给药途径、优良制剂、最适给药剂量和最佳给药间隔。应用药物动力学设计给药方案必须与临床效果评价和临床监测相结合。进行给药方案设计和调整,常常需要对血药浓度进行监测。但是只有在血药浓度与临床疗效相关或血药浓度与药物副作用相关时，进行血药浓度检测才有意义。若血药浓度与临床效果不相关，则可以监测其药效学指标。第一节第一节 给药方案设计给药方案设计第第十三十三章章 药物动力

6、学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用一、给药方案设计的一般原则一、给药方案设计的一般原则p设计临床给药方案的基本要求设计临床给药方案的基本要求 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计C CMECMECt tMTCMTC有效治疗血药浓度范围示意图有效治疗血药浓度范围示意图合理用药合理用药 -药物在靶部位达到最佳治疗浓度，药物在靶部位达到最佳治疗浓度，产生最佳治疗作用和最小的副作用。产生最佳治疗作用和最小的副作用。第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用一、给药方案设计的一般原则一、给药方案设计的一般原则p设计临床给药方案设计临床给药方案血药浓度监测（

7、血药浓度监测（血药浓度监测（血药浓度监测（TDMTDM）*n 治疗指数小治疗指数小的药物的药物 n 治疗剂量即表现治疗剂量即表现非线性药物动力学非线性药物动力学特征的药物特征的药物n 生理活性很强生理活性很强的药物。的药物。n 血药浓度与临床疗效或药物毒副作用血药浓度与临床疗效或药物毒副作用相关相关:TDM。n 血药浓度与临床疗效血药浓度与临床疗效不相关不相关：PD。n 治疗窗较宽的药物：药物的半衰期或稳态血药浓度或治疗窗较宽的药物：药物的半衰期或稳态血药浓度或平均稳态血药浓度等设计给药方案。平均稳态血药浓度等设计给药方案。第一节第一节 给药方案设计给药方案设计第第十三十三章章 药物动力学在临

8、床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用一、给药方案设计的一般原则一、给药方案设计的一般原则p决定给药方案的因素决定给药方案的因素n药物的有效性和安全性：(治疗窗、毒副作用、浓度-反应关系)。n人体对所用药物制剂的反应：药物动力学因素(药物的ADME)。n考虑患者的生理状态(年龄、性别、体重)、临床状态、病理状态(治疗时状态、肝、肾功能异常或心功能疾病)。n给药剂型、给药途径、遗传差异、耐药性及药物相互作用、病人的顺从性及其它环境(如饮酒或吸烟)等。第一节第一节 给药方案设计给药方案设计第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用一、给药方案设计的一般原则一、给

9、药方案设计的一般原则p制定临床给药方案的步骤：制定临床给药方案的步骤：根据治疗目的要求和药物的性质，选择最佳给药途径和药物制剂。根据药物治疗指数和半衰期，用药物动力学方法估算血药浓度允许波动的幅度，确定最佳给药间隔。根据已知有效治疗血药浓度范围，用药物动力学方法计算最适剂量（包括负荷剂量和维持剂量）。将以上三步确定的初步给药方案用于患者，观察疗效与反应，监测血药浓度，进行安全性、有效性评价与剂量调整，直到获得临床最佳给药方案。第一节第一节 给药方案设计给药方案设计第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用二、负荷剂量（首剂量，二、负荷剂量（首剂量，Loading

10、 DoseLoading Dose）q为尽快达到有效治疗的目的，第1次给予一个较大的剂量，使血药浓度达到有效治疗浓度，之后再按给药周期给予维持剂量，使血药浓度维持在有效治疗浓度范围，这个首次给予的较大剂量，称为负荷剂量或冲击量，亦称首剂量，常用 表示 维持剂量：X0 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用二、负荷剂量（首剂量，二、负荷剂量（首剂量，Loading DoseLoading Dose）第一节第一节 给药方案设计给药方案设计（一）单室模型特征药物负荷剂量求算（一）单室模型特征药物负荷剂量求算 1 1静脉注射给药

11、负荷剂量求算静脉注射给药负荷剂量求算 第第1 1次静脉注射给以负荷剂量次静脉注射给以负荷剂量 ，经过一个给药周期，经过一个给药周期时的血药浓度等于稳态最小血药浓度时的血药浓度等于稳态最小血药浓度 ，即最小有效，即最小有效治疗浓度，则治疗浓度，则 第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用二、负荷剂量（首剂量，二、负荷剂量（首剂量，Loading DoseLoading Dose）第一节第一节 给药方案设计给药方案设计（一）单室模型特征药物负荷剂量求算（一）单室模型特征药物负荷剂量求算 1 1静脉注射给药负荷剂量求算静脉注射给药负荷剂量求算 n当=t1/2时 第第

12、十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用二、负荷剂量（首剂量，二、负荷剂量（首剂量，Loading DoseLoading Dose）第一节第一节 给药方案设计给药方案设计（一）单室模型特征药物负荷剂量求算（一）单室模型特征药物负荷剂量求算 2 2血管外给药负荷剂量求算血管外给药负荷剂量求算 若若值较大，值较大，k ka a k k时时第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用二、负荷剂量（首剂量，二、负荷剂量（首剂量，Loading DoseLoading Dose）第一节第一节 给药方案设计给药方案设计（二）双室模型静注（二）双

13、室模型静注 由于由于，若，若值较值较大大时时，第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用三、根据半衰期设计给药方案三、根据半衰期设计给药方案 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计药物的分类药物的分类(t1/2)(t1/2)p 超速处置类药物：超速处置类药物：t1/2 t1/2 1 h 1 h Eg.青霉素 G(0.7 h),阿莫西林(1h),膜岛素(0.1h)p 快速处置类药物：快速处置类药物：t1/2 =14ht1/2 =14hEg.卡那霉素(2.3 h),庆大霉素(2 h),链霉素(2.5 h)p 中速处置类药物：中速处置类药物：t1/2 =48 ht1/

14、2 =48 hEg.磺胺二甲嘧啶(7 h)；美沙酮(7.6 h),多粘菌素B(4.4 h)p 慢或极慢处置类药物：慢或极慢处置类药物：t1/2 8h t1/2 8h Eg.地高辛(40.8 h),洋地黄毒苷(120 h),多西环素(20 h)。第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用三、根据半衰期设计给药方案三、根据半衰期设计给药方案 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计根据根据根据根据t1/2t1/2t1/2t1/2设计临床给药方案设计临床给药方案设计临床给药方案设计临床给药方案1.1.1.1.中速处置类药物中速处置类药物中速处置类药物中速处置类药物 (t

15、1/2=48h)(t1/2=48h)(t1/2=48h)(t1/2=48h)：2.按t1/2给药(t=t1/2),首次给以负荷剂量(Eg.某些抗生素及磺胺类药物)。2.t1/22.t1/22.t1/22.t1/2很短的药物：很短的药物：很短的药物：很短的药物：治疗窗较宽,加大给药剂量,适当延长给药间隔。治疗窗较窄,采用静脉滴注给药方案。3.t1/23.t1/23.t1/23.t1/2较长的药物：较长的药物：较长的药物：较长的药物：适当缩短给药间隔、多次分剂量给药方案 血药浓度波动性()。第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用三、根据半衰期设计给药方案三、根据

16、半衰期设计给药方案 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计根据根据根据根据t1/2t1/2t1/2t1/2设计临床给药方案设计临床给药方案设计临床给药方案设计临床给药方案第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用三、根据半衰期设计给药方案三、根据半衰期设计给药方案 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计非线性药物动力学特性的药物非线性药物动力学特性的药物p t1/2t1/2随给药剂量增加而延长随给药剂量增加而延长,药物浓度与给药剂量药物浓度与给药剂量不呈正比关系。不呈正比关系。苯妥英钠、地高辛等苯妥英钠、地高辛等 p TDMTDM：安全性、有效性安全性、有效性安

17、全性、有效性安全性、有效性 p 肾功能减退患者：肾功能减退患者：t1/2t1/2随患者肾功能变化而变动随患者肾功能变化而变动,根据患者根据患者t1/2t1/2变化来调整给药方案。变化来调整给药方案。第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用三、根据半衰期设计给药方案三、根据半衰期设计给药方案 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计生物半衰期的变动生物半衰期的变动生物半衰期的变动生物半衰期的变动p 剂量效应：剂量效应：非线性药物动力学特征的药物。p 尿液尿液pHpH：肾小管重吸收(t1/2延长)。p 个体差异：个体差异：遗传因素、饮水量、食物、机体情况、生活习惯。

18、p 年龄：年龄：老年人-肝脏代谢、肾脏排泄、胃肠道吸收()。新生儿、早产儿。p 药物相互作用：药物相互作用：药物合并应用,增加或降低其他药物的代谢或排泄。p 生理及疾病因素：生理及疾病因素：妊娠期妇女，肾功能减损患者，肝功能减损患者。第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用四、根据平均稳态血药浓度设计给药方案四、根据平均稳态血药浓度设计给药方案 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计单室模型药物单室模型药物单室模型药物单室模型药物双室模型药物双室模型药物双室模型药物双室模型药物 第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用四、根据

19、平均稳态血药浓度设计给药方案四、根据平均稳态血药浓度设计给药方案 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计Eg.普鲁卡因酰胺胶囊剂,F=0.85,t1/2=3.5 h,V=2.0 L/kg。(1)=4h,X0=7.45 mg/kg,求 Css;(2)Css=6 g/mL,=4h,求 X0;(3)X0=500mg,W=70kg,Css=4 g/ml,求;(4)X0=500mg,=4h,求 X*0。第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用四、根据平均稳态血药浓度设计给药方案四、根据平均稳态血药浓度设计给药方案 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计解：解：当当 =t

20、=t1/21/2:第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用五、根据稳态血药浓度设计给药方案五、根据稳态血药浓度设计给药方案 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计药物治疗指数药物治疗指数n药物治疗指数（药物治疗指数（TITI）系指药物中毒或致死剂量与有效）系指药物中毒或致死剂量与有效剂量之比值。剂量之比值。n对临床实用药物而言，是指无不良反应的最大血药浓对临床实用药物而言，是指无不良反应的最大血药浓度（即最低中毒浓度，度（即最低中毒浓度，MTCMTC）与产生治疗效应的最小）与产生治疗效应的最小血药浓度（即最低有效血药浓度，血药浓度（即最低有效血药浓度，MECM

21、EC）的比值。）的比值。TITI=第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用五、根据稳态血药浓度设计给药方案五、根据稳态血药浓度设计给药方案 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计（一）重复静脉注射给药方案设计（一）重复静脉注射给药方案设计q单室模型单室模型 （0t）第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用五、根据稳态血药浓度设计给药方案五、根据稳态血药浓度设计给药方案 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计（二）血管外重复给药方案设计（二）血管外重复给药方案设计q单室模型单室模型第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药

22、物动力学在临床药学中的应用五、根据稳态血药浓度设计给药方案五、根据稳态血药浓度设计给药方案 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计（二）血管外重复给药方案设计（二）血管外重复给药方案设计q单室模型单室模型简化后得简化后得 第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用五、根据稳态血药浓度设计给药方案五、根据稳态血药浓度设计给药方案 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计（三）静脉滴注给药方案设计（三）静脉滴注给药方案设计 t t1/21/2短、治疗指数小的药物短、治疗指数小的药物 1单纯静脉滴注 单室模型单室模型双室模型双室模型第第十三十三章章 药物动力学在临床药学

23、中的应用药物动力学在临床药学中的应用五、根据稳态血药浓度设计给药方案五、根据稳态血药浓度设计给药方案 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计（三）静脉滴注给药方案设计（三）静脉滴注给药方案设计2 2静脉滴注与静脉注射同时给药方案静脉滴注与静脉注射同时给药方案3 3先静脉注射后静脉滴注给药方案先静脉注射后静脉滴注给药方案 4 4间歇静脉滴注给药方案间歇静脉滴注给药方案 第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用 六、非线性药物动力学给药方案设计六、非线性药物动力学给药方案设计非线性药物动力学特征药物：非线性药物动力学特征药物：q给药剂量给药剂量 稳态血药浓度稳态血

24、药浓度。q药物相互作用药物相互作用 竞争酶或载体系统竞争酶或载体系统 CpCp及及PD PD 。q临床用药临床用药:TITI小的非线性药物动力学特征药物小的非线性药物动力学特征药物TDM TDM 给药方案个体化给药方案个体化安全性安全性&有效性。有效性。q联合用药：若按照药品说明书用药联合用药：若按照药品说明书用药,有时一张处方有时一张处方开出开出 45 45 种药品种药品,甚至甚至 56 56 种。种。第一节第一节 给药方案设计给药方案设计第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用 六、非线性药物动力学给药方案设计六、非线性药物动力学给药方案设计p达稳态时，给

25、药速率（达稳态时，给药速率（R R）等于米氏消除速率）等于米氏消除速率 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用 六、非线性药物动力学给药方案设计六、非线性药物动力学给药方案设计 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计1.1.静脉滴注给药静脉滴注给药 R R=k k0 02.2.重复静脉注射给药重复静脉注射给药3.3.血管外重复给药血管外重复给药第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用七、抗菌药物的给药方案设计七、抗菌药物的给药方案设计q明确致病病原体的前提下明确致病病原体的前提下n主要考

26、虑给药剂量和给药间隔两因素主要考虑给药剂量和给药间隔两因素n结合抗菌药物的性质、药效学和药动学特结合抗菌药物的性质、药效学和药动学特点以及患者本身的生理病理特点点以及患者本身的生理病理特点 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用七、抗菌药物的给药方案设计七、抗菌药物的给药方案设计（一）运用药物动力学（一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案药效学一般原理指导制订给药方案n衡量抗菌药物抗菌活性，目前通用的指标是体外测定最低抑菌浓度(MIC)或最低杀菌浓度，它也是判断耐药非常重要的参数。但是MIC(或MBC)仅是从

27、浓度上反映抗菌活性，只能说明药物对相应的病原菌的作用强弱，没有包括时间的因素，不能说明药物杀菌活性的持续时间、杀菌率和能否通过提高浓度来增强杀菌活性，也不能说明抗菌药物是否有抗菌药后效应(PAE)。第一节第一节 给药方案设计给药方案设计 抗菌药后效应（抗菌药后效应（PAE):PAE):系指细菌与抗菌药短暂接触，当抗菌药被清除后，细菌生长受到持续抑制的效应。第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用七、抗菌药物的给药方案设计七、抗菌药物的给药方案设计（一）运用药物动力学（一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案药效学一般原理指导制订给药方案n在抗菌药物的

28、药物动力学参数：Cmax、AUC024 n抗菌药物PK/PD 综合参数：qAUC0-t/MIC(AUIC）血清抑菌浓度-时间曲线下面积qCmax/MICqAUC0-tMIC药-时曲线图中MIC以上的AUC部分qTMIC给药后血药浓度大于MIC的持续时间 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用七、抗菌药物的给药方案设计七、抗菌药物的给药方案设计（一）运用药物动力学（一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案药效学一般原理指导制订给药方案n在抗菌药物的药物动力学参数：Cmax、AUC024 n抗菌药物PK/PD 综合

29、参数：第一节第一节 给药方案设计给药方案设计药物动力学药物动力学-药效学相关性模式图药效学相关性模式图 第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用七、抗菌药物的给药方案设计七、抗菌药物的给药方案设计（一）运用药物动力学（一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案药效学一般原理指导制订给药方案n根据其PK/PD特征，抗菌药物可分为：q浓度依赖型抗菌药物q时间依赖型抗菌药物 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用七、抗菌药物的给药方案设计七、抗菌药物的给药方案设计（一）运用药物动力学（

30、一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案药效学一般原理指导制订给药方案n根据其PK/PD特征，抗菌药物可分为：第一节第一节 给药方案设计给药方案设计抗菌药物分类PK/PD参数相关药物浓度依赖型AUC024/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B、酮内酯时间依赖型短PAETMIC-内酰胺类，大环内酯类、克林霉素、碳青霉烯类、氨曲南、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶长PAEAUC024/MIC阿奇霉素、四环素、万古霉素、氟康唑、替考拉林抗菌药物的抗菌药物的PK/PDPK/PD分类分类第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用七、抗菌药物的给

31、药方案设计七、抗菌药物的给药方案设计（一）运用药物动力学（一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案药效学一般原理指导制订给药方案1 1浓度依赖型抗菌药物浓度依赖型抗菌药物药物浓度愈高，抗菌活性愈强有较长抗菌药后效应（PAE）抗菌效果主要与其血清浓度有关评价疗效参数：Cmax/MIC和AUC024/MIC（即AUIC），AUC024/MIC在免疫健全患者至少要求2530，免疫抑制患者要求100；Cmax/MIC要求达810倍 临床应用该类药物时应注意保证每日给予量，而给药次数在药量足够时参考半衰期尽可能减少 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中

32、的应用药物动力学在临床药学中的应用七、抗菌药物的给药方案设计七、抗菌药物的给药方案设计（一）运用药物动力学（一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案药效学一般原理指导制订给药方案1 1浓度依赖型抗菌药物浓度依赖型抗菌药物q氨基糖苷类一日一次给药的原因：氨基糖苷类一日一次给药的原因：本类药物属于浓度依赖型，杀菌活性和临床疗效与Cmax/MIC和AUC024/MIC（即AUIC）密切相关，PK/PD评价参数用Cmax/MIC。只有将日剂量集中一次使用，才有可能达到较理想的Cmax/MIC，因此，减少给药次数，加大每次用药剂量有利于提高血药峰浓度，从而增强疗效。氨基糖苷类药物通常对革兰阴性

33、菌产生较长的PAE。利用PAE可在原剂量或适当增加剂量的前提下，适当延长给药间隔；也可在保持给药间隔不变的情况下适当减少用药剂量。但临床使用时，要关闭或尽量缩小“突变选择窗”。第一节第一节 给药方案设计给药方案设计第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用七、抗菌药物的给药方案设计七、抗菌药物的给药方案设计（一）运用药物动力学（一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案药效学一般原理指导制订给药方案1 1浓度依赖型抗菌药物浓度依赖型抗菌药物q氨基糖苷类一日一次给药的原因：氨基糖苷类一日一次给药的原因：“突变选择窗突变选择窗”:突变选择窗（MSW)是以防突

34、变浓度(MPC)为上界、MIC为下界的浓度范围。防突变浓度（防突变浓度（MPC）:指突变的发生频率是10-710-8，接种菌量为1010CFU的琼脂上应用稀释法测定药敏，在此数量级细菌与抗生素孵育不出现菌落生长的抗生素浓度。第一节第一节 给药方案设计给药方案设计第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用七、抗菌药物的给药方案设计七、抗菌药物的给药方案设计（一）运用药物动力学（一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案药效学一般原理指导制订给药方案1 1浓度依赖型抗菌药物浓度依赖型抗菌药物q氨基糖苷类一日一次给药的原因：氨基糖苷类一日一次给药的原因：本类药

35、物有首剂效应(FEE)即细菌首次接触氨基糖苷类抗生素时，能被迅速杀灭，当未被杀灭的细菌再次或多次接触同种抗生素时，杀菌效果明显降低。一日一次的给药方案可降低肾毒性和耳毒性。但氨基糖苷类一日一次的给药方案不宜用于感染性心内膜炎、革兰阴性杆菌脑膜炎、骨髓炎、肾功能减退者、大面积烧伤及肺囊性纤维化、新生儿和孕妇等感染患者。第一节第一节 给药方案设计给药方案设计第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用七、抗菌药物的给药方案设计七、抗菌药物的给药方案设计（一）运用药物动力学（一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案药效学一般原理指导制订给药方案2 2时间依赖型

36、抗菌药物时间依赖型抗菌药物 在一定范围内药物浓度与抗菌活性有关药物浓度超过MIC45倍以上，杀菌活性不增加，疗效主要取决于药物浓度超过MIC的时间分为无明显PAE的时间依赖型和有明显PAE的时间依赖型 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用七、抗菌药物的给药方案设计七、抗菌药物的给药方案设计（一）运用药物动力学（一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案药效学一般原理指导制订给药方案2 2时间依赖型抗菌药物时间依赖型抗菌药物 （1 1）无明显）无明显PAEPAE的时间依赖型抗菌药物的时间依赖型抗菌药物u药物浓度低

37、于MIC时，细菌可迅速重新生长繁殖u关键药物浓度在MIC以上的时间u应用时尽量延长TMICu老一代大环内酯类、林可霉素类、利奈唑胺等（2 2）有明显）有明显PAEPAE的时间依赖型抗菌药物的时间依赖型抗菌药物u主要评价指标AUC/MICu目标延长药物接触时间，允许药物浓度在相当大时间区间低于MICu新大环内酯类、四环素类、万古霉素类、氟康唑等 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用七、抗菌药物的给药方案设计七、抗菌药物的给药方案设计（一）运用药物动力学（一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案药效学一般原理指导

38、制订给药方案n联合使用抗菌药物联合使用抗菌药物 抗菌药物按其作用性质可分为四大类：q第一类为繁殖期杀菌剂如青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类等q第二类为静止期杀菌剂(对繁殖期和静止期细菌均具杀灭作用)如氨基糖苷类、多粘菌素类等q第三类为快效抑菌剂如四环素类、氯霉素类、大环内酯类等q第四类为慢效抑菌剂如磺胺类药物、环丝氨酸等。第一节第一节 给药方案设计给药方案设计第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用七、抗菌药物的给药方案设计七、抗菌药物的给药方案设计（一）运用药物动力学（一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案药效学一般原理指导制订给药方案n联合使用

39、抗菌药物联合使用抗菌药物第一类与第二类合用常可获得协同作用，这是由于细菌 细 胞壁的完整性被破坏后，第二类药物易于进入菌体内作用于靶位。第三类与第一类药物合用时有导致后者活性减弱的可能，这是由于第三类药物可迅速抑制细菌蛋白质的合成，使细菌基本处于静止状态。第三类与第二类合用可获得相加或协同作用。第三类与第四类合用常可获得相加作用。第四类对第一类的抗菌活性无明显影响，合用有时可获得相加作用。联合用药的给药顺序和间隔时间对抗菌作用也有重要影响。第一节第一节 给药方案设计给药方案设计第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用七、抗菌药物的给药方案设计七、抗菌药物的给药

40、方案设计（一）运用药物动力学（一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案药效学一般原理指导制订给药方案 目前PAE与MIC和MBC一起作为联合用药合理性的指标。判定标准为：判定标准为：q两药联合的PAE值比单用的PAE之和延长1h为协同q大致相等为相加q与单用PAE较大值相近为无关q比单用较小值还小为拮抗 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用七、抗菌药物的给药方案设计七、抗菌药物的给药方案设计（二）缩短选择期或选择性压力的持续时间（二）缩短选择期或选择性压力的持续时间n抗生素药物的选择及其用药方案的制订，不仅要

41、考虑药物的临床疗效，而且要考虑减少耐药菌株的选择和扩散。n对于具有不同PK/PD特点的抗生素必须执行不同的给药方案，以缩短耐药菌株的“选择期”。选择期选择期:体内药物浓度落在细菌耐药范围内所持续的时间。第一节第一节 给药方案设计给药方案设计第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用七、抗菌药物的给药方案设计七、抗菌药物的给药方案设计（二）缩短选择期或选择性压力的持续时间（二）缩短选择期或选择性压力的持续时间n在抗生素浓度-时间曲线上，低于MIC的曲线下面积即为“选择性压力”。抗菌活性低且半衰期长的抗生素，较活性高而半衰期短(体内清除快)的抗生素的选择性压力大。第

42、一节第一节 给药方案设计给药方案设计第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用七、抗菌药物的给药方案设计七、抗菌药物的给药方案设计（三）关闭或缩小（三）关闭或缩小“突变选择窗突变选择窗”n防突变浓度(MPC)是防止耐药突变菌株被选择所需的最低抗菌药物浓度，或是抗菌药物的阈值浓度，即耐药菌株突变折点。n突变选择窗(MSW)表示可产生耐药菌株的范围，MSW越宽越可能筛选出耐药菌株，MSW越窄，产生耐药菌株的可能性就越小。n如果药物的浓度仅仅大于MIC，则容易选择耐药菌株。因此，为了防止耐药菌株的产生，在选择药物时，应选择药物浓度既高于MIC，又高于MPC的药物，这样

43、就可关闭MSW，既能杀灭细菌，又能防止细菌耐药。第一节第一节 给药方案设计给药方案设计第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用七、抗菌药物的给药方案设计七、抗菌药物的给药方案设计（三）关闭或缩小（三）关闭或缩小“突变选择窗突变选择窗”q氨基糖苷类几种给药方案设计方法介绍氨基糖苷类几种给药方案设计方法介绍1.1.药物动力学的剂量设计方法药物动力学的剂量设计方法（1 1）首先计算消除速率常数）首先计算消除速率常数 根据消除速率常数与肌酐清除率的关系式计算消除速率常数。k=0.00293Clcr+0.014 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计第第十三十三章章 药

44、物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用七、抗菌药物的给药方案设计七、抗菌药物的给药方案设计（三）关闭或缩小（三）关闭或缩小“突变选择窗突变选择窗”q氨基糖苷类几种给药方案设计方法介绍氨基糖苷类几种给药方案设计方法介绍（2 2）计算表观分布容积）计算表观分布容积 q当患者没有可引起表观分布容积改变的疾病时，体重正常患者的表观分布容积为0.26L/kg。若患者的体重超出理想体重30%以上，则用下式计算表观分布容积 V=0.26IBW+0.4(TBW-IBW)（13-19)式中，IBW为理想体重（kg），TBW为实际的总体重（kg）当患者摄入过量液体或有腹水时，则用下式计算表观分布容

45、积 V=(0.26DBW)+(TBW-DBW)（13-20）式中，DBW为患者干体重（kg），TBW为实际的总体重（kg）q还有其它因素会影响药物的表观分布容积，如囊肿性纤维化患者的表观分布容积为0.35kg/L。第一节第一节 给药方案设计给药方案设计第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用七、抗菌药物的给药方案设计七、抗菌药物的给药方案设计（三）关闭或缩小（三）关闭或缩小“突变选择窗突变选择窗”q氨基糖苷类几种给药方案设计方法介绍氨基糖苷类几种给药方案设计方法介绍（3 3）选择合适的药物动力学模型及公式）选择合适的药物动力学模型及公式 通常用单室模型进行计算

46、，以30min或1h静脉滴注。q当肌酐清除率30ml/min，用静脉滴注公式计算。q当肌酐清除率30ml/min，用静脉注射公式计算峰浓度。第一节第一节 给药方案设计给药方案设计第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用七、抗菌药物的给药方案设计七、抗菌药物的给药方案设计（三）关闭或缩小（三）关闭或缩小“突变选择窗突变选择窗”q氨基糖苷类几种给药方案设计方法介绍氨基糖苷类几种给药方案设计方法介绍（4 4）选择稳态血药浓度）选择稳态血药浓度 根据感染部位、严重程度及感染细菌选择稳态浓度。第一节第一节 给药方案设计给药方案设计第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中

47、的应用药物动力学在临床药学中的应用七、抗菌药物的给药方案设计七、抗菌药物的给药方案设计（三）关闭或缩小（三）关闭或缩小“突变选择窗突变选择窗”q氨基糖苷类几种给药方案设计方法介绍氨基糖苷类几种给药方案设计方法介绍（4 4）选择稳态血药浓度）选择稳态血药浓度 常规剂量时：u稳态峰浓度p严重感染庆大霉素、妥布霉素或萘替米星为810g/ml，阿米卡星为2530g/ml。p中度感染庆大霉素、妥布霉素或萘替米星为57g/ml，阿米卡星为1525g/ml。p敏感菌引起的泌尿道感染，或与青霉素或其它抗生素协同应用治疗革兰阳性菌引起的感染（如感染性心内膜炎）时庆大霉素、妥布霉素或萘替米星为3g/ml5g/ml

48、，阿米卡星为1215g/ml。u稳态谷浓度：庆大霉素、妥布霉素或萘替米星小于2g/ml，阿米卡星小于57g/ml。第一节第一节 给药方案设计给药方案设计第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用七、抗菌药物的给药方案设计七、抗菌药物的给药方案设计（三）关闭或缩小（三）关闭或缩小“突变选择窗突变选择窗”q氨基糖苷类几种给药方案设计方法介绍氨基糖苷类几种给药方案设计方法介绍（4 4）选择稳态血药浓度）选择稳态血药浓度 延长给药间隔的给药方案：u稳态峰浓度：严重感染2030g/ml。u稳态谷浓度：庆大霉素、妥布霉素或萘替米星小于1g/ml。（5 5）计算给药剂量）计算

49、给药剂量q根据患者的肾功能，按相应的公式计算给药剂量。（6 6）必要时，计算负荷剂量）必要时，计算负荷剂量 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用七、抗菌药物的给药方案设计七、抗菌药物的给药方案设计（三）关闭或缩小（三）关闭或缩小“突变选择窗突变选择窗”q氨基糖苷类几种给药方案设计方法介绍氨基糖苷类几种给药方案设计方法介绍2 2Hull-Hull-SarubbiSarubbi列线图法列线图法q当患者没有可引起表观分布容积改变的疾病时，则可用简单的列线图处理具有标准表观分布容积的患者。q当患者的体重超过理想体重30%以上时

50、，应使用调整后的体重（ABW，ABW=IBW+0.4TBW-IBW）计算。第一节第一节 给药方案设计给药方案设计第第十三十三章章 药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用七、抗菌药物的给药方案设计七、抗菌药物的给药方案设计（三）关闭或缩小（三）关闭或缩小“突变选择窗突变选择窗”q氨基糖苷类几种给药方案设计方法介绍氨基糖苷类几种给药方案设计方法介绍2 2Hull-Hull-SarubbiSarubbi列线图法列线图法 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计氨基糖苷类常用负荷剂量（mg/kg）希望的血药峰浓度（g/ml）庆大霉素妥布霉素萘替米星1.52.0410阿米卡星卡那霉素5.