肝功能障碍患者合理用药-房文通课件.ppt
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1、肝功能不全临床用药肝功能不全临床用药南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院临床药理学临床药理学教研室教研室房文通房文通2023/1/92023/1/92 2药药物物肝脏肾脏与药物体内处置肝脏肾脏与药物体内处置肝脏代肝脏代肝脏代肝脏代谢谢谢谢(失活)(失活)(失活)(失活)(活化)(活化)(活化)(活化)肾脏排泄肾脏排泄肾脏排泄肾脏排泄胆道排泄胆道排泄胆道排泄胆道排泄肝功能障碍肝功能障碍1.药效增强药效增强2.药效降低药效降低肾功能障碍肾功能障碍药物蓄积药物蓄积 经经肾肾及及胆胆汁汁双双通通道道排排泄泄的的药药物物,在在肾肾功功能能障障碍碍时时,胆胆汁汁排泄可以代偿性增加排泄可以代偿性
2、增加2023/1/92023/1/93 3uu 肝功能不全肝功能不全肝功能不全肝功能不全(hepatic insufficiencyhepatic insufficiency)当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害,当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害,当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害,当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害,引起明显的引起明显的引起明显的引起明显的物质代谢障碍物质代谢障碍物质代谢障碍物质代谢障碍、解毒功能降低解毒功能降低解毒功能降低解毒功能降低、胆汁的形胆汁的形胆汁的形胆汁的形成和排泄障碍成和排泄障碍成和排泄障碍成和排泄障碍及及及及出血倾向出血倾向出血倾向出血倾向等肝
3、功能异常改变,称之。等肝功能异常改变,称之。等肝功能异常改变,称之。等肝功能异常改变,称之。uu 肝性脑病肝性脑病肝性脑病肝性脑病严重肝功能损害,不能消除血液中有毒的代谢严重肝功能损害,不能消除血液中有毒的代谢严重肝功能损害,不能消除血液中有毒的代谢严重肝功能损害,不能消除血液中有毒的代谢产物或物质代谢平衡失调,引起产物或物质代谢平衡失调,引起产物或物质代谢平衡失调,引起产物或物质代谢平衡失调,引起中枢神经系统功能紊中枢神经系统功能紊中枢神经系统功能紊中枢神经系统功能紊乱乱乱乱,又称为肝功能衰竭,又称为肝功能衰竭,又称为肝功能衰竭,又称为肝功能衰竭(hepatic failurehepatic
4、 failure)。)。)。)。转氨酶异常转氨酶异常肝功能异常肝功能异常2023/1/92023/1/94 4反映肝脏功能的指标反映肝脏功能的指标肝脏合成功能肝脏合成功能白蛋白白蛋白凝血因子凝血因子胆碱酯酶胆碱酯酶肝脏排泄功能肝脏排泄功能胆红素胆红素胆汁酸胆汁酸肝脏功能分级肝脏功能分级肝脏代谢功能肝脏代谢功能糖脂蛋白代谢糖脂蛋白代谢激素灭活代谢激素灭活代谢毒性产物代谢毒性产物代谢药物代谢药物代谢肝脏酶学肝脏酶学转氨酶转氨酶碱性磷酸酶碱性磷酸酶乳酸脱氢酶乳酸脱氢酶反反映映肝肝脏脏功功能能损损害害的的指指标标基本功能基本功能 合成:合成:白蛋白白蛋白白蛋白白蛋白,前白蛋白前白蛋白前白蛋白前白蛋白,
5、PTPTPTPT,胆碱酯酶,胆固醇,胆碱酯酶,胆固醇 排泄:排泄:胆红素胆红素胆红素胆红素,胆汁酸胆汁酸胆汁酸胆汁酸,色素,色素(靛青绿等靛青绿等)代谢:药物代谢代谢:药物代谢(氨基比林,色氨酸等氨基比林,色氨酸等)免疫:免疫:球蛋白球蛋白(肝巨细胞肝巨细胞)MarkersMarkers 肝细胞损伤:肝细胞损伤:转氨酶转氨酶转氨酶转氨酶,乳酸脱氢酶乳酸脱氢酶,腺苷脱氨酶等腺苷脱氨酶等 胆汁淤积:胆红素胆汁淤积:胆红素,胆汁酸胆汁酸,胆固醇等胆固醇等 肝纤维化肝纤维化/硬化:各种胶原,层连蛋白,透明质酸等硬化:各种胶原,层连蛋白,透明质酸等 肝癌:肝癌:AFPAFPAFPAFP,GGT-IIGG
6、T-II,岩藻糖苷酶,碱性磷酸酶,岩藻糖苷酶,碱性磷酸酶-1-1 2023/1/92023/1/97 7肝脏疾病常见的原因肝脏疾病常见的原因l l 生物性因素生物性因素生物性因素生物性因素病毒、细菌、寄生虫等病毒、细菌、寄生虫等病毒、细菌、寄生虫等病毒、细菌、寄生虫等l l 化学性因素化学性因素化学性因素化学性因素工业毒物、抗生素、药物工业毒物、抗生素、药物工业毒物、抗生素、药物工业毒物、抗生素、药物慢性酒精中毒慢性酒精中毒慢性酒精中毒慢性酒精中毒l l 遗传性因素遗传性因素遗传性因素遗传性因素肝豆状核变性、原发性血肝豆状核变性、原发性血肝豆状核变性、原发性血肝豆状核变性、原发性血色病等色病等
7、色病等色病等l l 免疫性因素免疫性因素免疫性因素免疫性因素原发性胆汁性肝硬化、慢原发性胆汁性肝硬化、慢原发性胆汁性肝硬化、慢原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎等性活动性肝炎等性活动性肝炎等性活动性肝炎等l l 营养性因素营养性因素营养性因素营养性因素饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等2023/1/92023/1/98 8肝功能肝功能障碍障碍病理生理病理生理改变改变药动学药动学药动学药动学改变改变改变改变吸收吸收分布分布代谢代谢代谢代谢排泄排泄药效学药效学改变改变基础内容:基础内容:重点内容:重点内容:肝功能
8、障碍时的用药原则肝功能障碍时的用药原则Outline2023/1/92023/1/99 9一、肝功能障碍时的病理生理改变一、肝功能障碍时的病理生理改变2023/1/92023/1/910 10一、肝功能障碍时的病理生理改变一、肝功能障碍时的病理生理改变肝血流量下降肝血流量下降门静脉高压门静脉高压:肝窦血流受阻:肝窦血流受阻肝窦压肝窦压 侧支循环的建立与扩大侧支循环的建立与扩大:门静脉体静脉门静脉体静脉门静脉体静脉门静脉体静脉-广泛交通支广泛交通支 水、电解质代谢紊乱水、电解质代谢紊乱:肝性腹水、低钾与低钠:肝性腹水、低钾与低钠 糖、蛋白质代谢障碍糖、蛋白质代谢障碍:低血糖、白蛋白及运载蛋白:低
9、血糖、白蛋白及运载蛋白 胆汁分泌和排泄障碍胆汁分泌和排泄障碍:血浆高胆红素:血浆高胆红素 生物转化功能障碍生物转化功能障碍:药物代谢、解毒功能及激素灭活:药物代谢、解毒功能及激素灭活 凝血功能障碍:凝血功能障碍:凝血因子凝血因子(、)合成减少合成减少2023/1/92023/1/911 11二、肝功能障碍对药代动力学的影响二、肝功能障碍对药代动力学的影响肝血流量下降肝血流量下降侧支循环的建立侧支循环的建立蛋白质合成减少蛋白质合成减少生物转化功能障碍生物转化功能障碍胆汁排泄障碍胆汁排泄障碍病理生理改变病理生理改变药动学变化药动学变化吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄肝功能不全患者肝功能不全患者20
10、23/1/92023/1/912 12 吸收吸收吸收吸收药物药物药物药物胃肠道胃肠道胃肠道胃肠道血液血液血液血液2023/1/92023/1/913 13“门静脉门静脉-体静脉体静脉”侧枝循环的建立侧枝循环的建立口服药物口服药物肠道吸收肠道吸收 门静脉门静脉肝脏肝脏代谢代谢 50%50%75%75%体循环体循环全身组织器官全身组织器官肝硬化时肝硬化时肝硬化时肝硬化时Fig 1a-normal anatomy FIG 1b-The architecture of intrahepatic shunt Fig 1c-The extrahepatic shunt2023/1/92023/1/914
11、14l具有具有“肝首过消除效应肝首过消除效应”的药物的药物如如:硝硝酸酸甘甘油油、吗吗啡啡、普普萘萘洛洛尔尔、维维拉拉帕帕米米、地地尔尔硫硫卓卓、“他他汀汀”类类(生生物物利利用用度度20%)20%)、硝硝苯苯地地平平、尼尼群群地地平平(30%)30%)、利多卡因等、利多卡因等l侧枝循环对药物吸收的影响侧枝循环对药物吸收的影响增强:增强:1 1 多数口服药物生物利用度增加多数口服药物生物利用度增加2 2“肝首过效应肝首过效应(liver first pass effect)”减小减小 药物经过体循环前的降解或失活,有报道显示药物经过体循环前的降解或失活,有报道显示口服生物利用度可增加至口服生物
12、利用度可增加至200%200%2023/1/92023/1/915 15l胃肠粘膜水肿影响药物吸收胃肠粘膜水肿影响药物吸收减少减少l胆汁分泌减少对药物吸收的影响:胆汁分泌减少对药物吸收的影响:1 1 脂溶性高的药物吸收减少脂溶性高的药物吸收减少 脂溶性维生素(维生素脂溶性维生素(维生素A A、D D、K K、B B1212)地高辛地高辛 水合氯醛、地西泮水合氯醛、地西泮2 2 无机盐(钙、铁)吸收减少无机盐(钙、铁)吸收减少2023/1/92023/1/916 161.1.低蛋白血症低蛋白血症:效应结果效应结果:高蛋白结合率的药物:游离药物浓度显著升高高蛋白结合率的药物:游离药物浓度显著升高V
13、dVd低低疗效显著影响疗效显著影响 毒副反应毒副反应低蛋白结合率的药物:游离药物浓度变化不明显低蛋白结合率的药物:游离药物浓度变化不明显肝硬化时游离型药物浓度改变(肝硬化时游离型药物浓度改变(%)药药 物物结合型结合型%游离型增加游离型增加%甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲70 70 70 70115115115115保泰松保泰松保泰松保泰松98 98 98 98400400400400 分布分布分布分布2.2.高胆红素血症高胆红素血症:肝病时游离胆红素升高,与药物竞争:肝病时游离胆红素升高,与药物竞争 结合白蛋白,使血液中结合白蛋白,使血液中游离药物浓度游离药物浓度2023/1/92
14、023/1/917 17 代谢代谢代谢代谢影响因素影响因素影响因素影响因素药物效应变化结果药物效应变化结果药物效应变化结果药物效应变化结果有效肝细胞数量减少有效肝细胞数量减少药物的摄取及代谢能力均降低药物的摄取及代谢能力均降低肝血流量减少肝血流量减少影响肝脏对药物的摄取影响肝脏对药物的摄取门脉血液分流门脉血液分流肝首过清除减少肝首过清除减少肝药酶肝药酶CYP450CYP450含量减少、活含量减少、活力降低力降低与肝药酶(与肝药酶(CYP450CYP450)相关的药物代)相关的药物代谢减慢,药物消除延迟谢减慢,药物消除延迟胆汁分泌与排泄障碍胆汁分泌与排泄障碍经胆汁排泄的药物消除延迟经胆汁排泄的药
15、物消除延迟摄取摄取 代谢代谢消除消除 t t t t1/21/21/21/2 药效增强、药物蓄积药效增强、药物蓄积药效增强、药物蓄积药效增强、药物蓄积肝功能不全对药动学最重要的影响环节肝功能不全对药动学最重要的影响环节2023/1/92023/1/918 18肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义:肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义:肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义:肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义:l经经代代谢谢灭灭活活的的药药物物:肝肝脏脏疾疾病病可可能能导导致致清清除除半半衰衰期期延长,引起药效增强或者毒性反应延长,引起药效增强或者毒性反应利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等利多卡因、哌
16、替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等l经经代代谢谢活活性性增增强强的的药药物物:肝肝脏脏疾疾病病可可能能导导致致药药效效明明显减弱显减弱泼尼松、可的松、维生素泼尼松、可的松、维生素D D3 3、环磷酰胺等、环磷酰胺等l某某些些具具有有活活性性代代谢谢产产物物的的药药物物:肝肝脏脏疾疾病病可可能能导导致致药效相应减弱药效相应减弱依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等l代谢产生毒性代谢物代谢产生毒性代谢物:活性物质生成减少:活性物质生成减少异烟肼异烟肼2023/1/92023/1/919 19 排泄排泄排泄排泄经胆道排泄的药物特点:经胆道排泄的药物特点:经胆道排泄
17、的药物特点:经胆道排泄的药物特点:1.1.可主动分泌可主动分泌2.2.药物是极性物质药物是极性物质3.3.相对分子量相对分子量300300(50005000以内),以内),500500左右胆汁排泄左右胆汁排泄率高率高胆汁排泄:对肾脏排泄有一定的补偿作用,是药物胆汁排泄:对肾脏排泄有一定的补偿作用,是药物体内消长的重要影响因素之一体内消长的重要影响因素之一肝肠循环:延长药物作用的时间肝肠循环:延长药物作用的时间胆汁清除率胆汁清除率胆汁流量胆汁流量胆汁药物浓度胆汁药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度2023/1/92023/1/920 20效应变化效应变化:肝脏疾病或胆道梗肝脏疾病或胆道梗阻时,由于胆
18、汁分泌阻时,由于胆汁分泌减少或胆汁淤积,都减少或胆汁淤积,都能影响药物经胆汁排能影响药物经胆汁排泄泄 1 1、胆汁排泄、胆汁排泄药物体内蓄积药物体内蓄积胆汁浓度胆汁浓度胆汁浓度胆汁浓度 血清血清血清血清青霉素青霉素G G氨苄西林氨苄西林 头孢西丁头孢西丁阿莫西林阿莫西林头孢唑啉头孢唑啉 头孢哌酮头孢哌酮头孢呋辛头孢呋辛头孢噻肟头孢噻肟 头孢拉啶头孢拉啶头孢他啶头孢他啶阿米卡星阿米卡星 环丙沙星环丙沙星万古霉素万古霉素克林霉素克林霉素多西环素多西环素甲硝唑甲硝唑2 2、肝病状况下,胆道感染时抗生素的治疗效果下降!肝病状况下,胆道感染时抗生素的治疗效果下降!肝病状况下,胆道感染时抗生素的治疗效果下
19、降!肝病状况下,胆道感染时抗生素的治疗效果下降!2023/1/92023/1/921 21u 不同肝脏疾病对药代动力学的影响不同肝脏疾病对药代动力学的影响不同肝脏疾病对药代动力学的影响不同肝脏疾病对药代动力学的影响疾病疾病影响药动学的因素影响药动学的因素影响的结果影响的结果实例实例脂肪肝脂肪肝酒精性肝病酒精性肝病基本正常基本正常基本不受影响基本不受影响肝炎肝炎胆红素升高,与药物胆红素升高,与药物竞争结合白蛋白;竞争结合白蛋白;肝药酶活性基本正常肝药酶活性基本正常或降低;或降低;游离药物增加;游离药物增加;药物清除取决于肝脏药物清除取决于肝脏受损的程度与速度受损的程度与速度对对乙乙酰酰氨氨基基酚
20、酚中中毒毒致致急急性性严严重重肝肝损损患患者者,t t1/21/2由由正正常常的的2.7h2.7h延延长长至至12h12h肝硬化肝硬化门门-腔静脉分流,肝腔静脉分流,肝血流量减少;血流量减少;低蛋白血症;低蛋白血症;肝药酶含量降低;肝药酶含量降低;生物利用度增加;生物利用度增加;游离药物增加;游离药物增加;药物清除率下降;药物清除率下降;药物蓄积药物蓄积中中度度肝肝硬硬化化患患者者吗吗啡啡的的F F由由正正常常的的47%47%增增 加加 到到 100%,100%,清清除除率率下下降降59%,59%,剂量应减半剂量应减半肝肾综合症肝肾综合症(HRSHRS)肝衰竭;肝衰竭;肾衰竭;肾衰竭;药物清除
21、严重受阻,药物清除严重受阻,药物蓄积药物蓄积羧苄青霉素的羧苄青霉素的t t1/21/2由正常的由正常的1h1h延长延长至至24h24h2023/1/92023/1/922 22肝功能障碍患者药动学相关问题:肝功能障碍患者药动学相关问题:u 肝功能障碍与肝清除率肝功能障碍与肝清除率u 不同肝脏疾病对药代动力学的影响不同肝脏疾病对药代动力学的影响u 肝功能损害程度与药物清除的关系肝功能损害程度与药物清除的关系2023/1/92023/1/923 231 1 1 1 肝清除率肝清除率肝清除率肝清除率CLCLCLCLH H H H CLCLH H=QER=Qf=QER=Qfu uCLCLint int
22、/(Q+f/(Q+fu uCLCLint int)Q Q:肝血流量:肝血流量 ERER:肝摄取率:肝摄取率 f fu u:游离药物分数:游离药物分数ClClintint:肝脏内在清除率:肝脏内在清除率(肝药酶活性、肝内药物转运速率肝药酶活性、肝内药物转运速率)2 2 2 2 肝清除率肝清除率肝清除率肝清除率CLCLCLCLH H H H的意义的意义的意义的意义肝清除率不象肌酐清除率一样简单易测,临床不用肝清除率不象肌酐清除率一样简单易测,临床不用来作为评估肝脏药物清除能力的指标来作为评估肝脏药物清除能力的指标影响因素:影响因素:肝血流量、蛋白结合率、肝血流量、蛋白结合率、肝血流量、蛋白结合率、
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