细胞信号通路及靶向ppt课件.ppt

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1、一 信号转导通路及靶向治疗二 肿瘤微环境的信号通路及靶向治疗 肿瘤血管生成的主要信号通路 T细胞活化信号通路 靶向IL-2信号通路表皮生长因子信号通路及靶向治疗 ALK 信号通路及其靶向治疗药物 c-kit 信号通路及其靶向治疗药物 表皮生长因子受体（EGFR）家族 4 4个成员个成员:ErbB-1(EGFR/HER1)ErbB-1(EGFR/HER1)ErbB-2(HER2)ErbB-2(HER2)ErbB-3(HER3)ErbB-3(HER3)ErbB-4(HER4)ErbB-4(HER4)胞外区（结合配体）跨膜区胞内区（激酶活性区）胞内信号转导通路针对针对 HER HER 及其下游信号通

2、路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物 Trastuzumab(Herceptin Trastuzumab(Herceptin，赫赛汀，赫赛汀)Trastuzumab Trastuzumab 是针对原癌基因表达产物是针对原癌基因表达产物 HER2 HER2 受体的人受体的人 源化源化单克隆抗体单克隆抗体，是将人，是将人 IgG1 IgG1 的稳定区和针对的稳定区和针对 HER2 HER2 受体胞外受体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定族嵌合在一起的人源化单区的鼠源单克隆抗体的抗原决定族嵌合在一起的人源化单克隆抗体，可与克隆抗体，可与 HER2 HER2 受体结合后干扰后者的自身磷酸化受体

3、结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍及阻碍 HER2/HER3 HER2/HER3、HER2/HER4 HER2/HER4 异源二聚体形成，显著异源二聚体形成，显著下调下调 HER2 HER2 受体的表达，进而抑制信号传导系统的激活，受体的表达，进而抑制信号传导系统的激活，从而抑制从而抑制 肿瘤细胞的增殖。肿瘤细胞的增殖。Trastuzumab Trastuzumab 与化疗联用已被批准用于治疗乳腺癌和与化疗联用已被批准用于治疗乳腺癌和 HER2-HER2-阳性转移阳性转移(癌症已播散癌症已播散)胃或胃食管连接部癌症胃或胃食管连接部癌症 。针对 HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物曲妥珠单抗和微

4、管抑制剂 DM1 结合而成的新药(TDM l)也已获准用于治疗此前已接受曲妥珠单抗和紫杉类药物单独或联合治疗的 HER-2 阳性、转移性乳腺癌患者。针对 HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物 Pertuzumab(Pertuzumab(帕妥珠单抗帕妥珠单抗)Pertuzumab Pertuzumab 它是第一个被称作它是第一个被称作 “HER HER 二聚化抑制剂二聚化抑制剂”的单克的单克隆抗体。通过结合隆抗体。通过结合 HER2HER2受体的二受体的二 聚化臂聚化臂(胞外区胞外区 域域)结合结合(与与 TrastuzumabTrastuzumab由跟受体的由跟受体的域结合不同域结合不同)，

5、既可，既可阻滞了阻滞了 HER2HER2与其他与其他 HER HER 受体的异二聚受体的异二聚(特别是与特别是与 HER3 HER3 的结合的结合)，又可，又可干扰干扰 HER2HER2的酪氨酸激酶磷酸化的酪氨酸激酶磷酸化，从而下调从而下调 HER-2 HER-2 信号通路的活性，信号通路的活性，进而减缓了肿瘤的生长。进而减缓了肿瘤的生长。Pertuzumab Pertuzumab 联合联合 Trastuzumab Trastuzumab 及化疗已被批准用于及化疗已被批准用于 HER2 HER2 阳阳性转移性乳腺癌患者的治疗性转移性乳腺癌患者的治疗 ，同时还被，同时还被 批准用于高风险批准用于

6、高风险 HER2 HER2 阳性早期乳腺癌患者的新辅助治疗阳性早期乳腺癌患者的新辅助治疗 。PertuzumabPertuzumab的的特特点点是在抑制是在抑制 HER2 HER2 高表达的肿瘤生长的同高表达的肿瘤生长的同 时，还可以抑制时，还可以抑制 Her-2 Her-2 低表达肿瘤生长。低表达肿瘤生长。Cetuximab(Cetuximab(西妥昔单抗西妥昔单抗)Cetuximab Cetuximab 属于嵌合型属于嵌合型 IgG1 IgG1 单克隆抗体，与单克隆抗体，与 EGFR EGFR 胞外部分的特异性结合可以高出内源配体约胞外部分的特异性结合可以高出内源配体约 5 5 到到 10

7、 10 倍的亲和力，进而阻碍内源倍的亲和力，进而阻碍内源 EGFR EGFR 配体的结合，配体的结合，抑制抑制 EGFR EGFR 信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖和转移。同时还可以进一步诱导和转移。同时还可以进一步诱导 EGFR EGFR 内吞噬从而内吞噬从而导致受体数量的下调，并通过抗体依赖的导致受体数量的下调，并通过抗体依赖的 细胞毒细胞毒作用作用 (ADCC)(ADCC)介导肿瘤细胞的杀伤，最终达到治疗介导肿瘤细胞的杀伤，最终达到治疗肿瘤的目的肿瘤的目的 。已被批准用于结直肠癌和头颈部鳞癌的治疗。已被批准用于结直肠癌和头颈部鳞癌的治疗。针对针对 HE

8、R HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物Gefitinib(吉非替尼)Gefitinib Gefitinib 是第一个被批准用于晚期非小细胞肺癌是第一个被批准用于晚期非小细胞肺癌治疗的靶向药物，它是一种合成的低分子苯胺喹治疗的靶向药物，它是一种合成的低分子苯胺喹唑啉，是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激唑啉，是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，能酶抑制剂，能竞争性竞争性地与地与 EGFR EGFR 胞内区酪氨酸激胞内区酪氨酸激酶催化区域上的酶催化区域上的 Mg-ATP Mg-ATP 结合位点结合，阻滞醋氨结合位点结合，阻滞醋氨酸激酶残基的自磷酸化，阻断

9、酸激酶残基的自磷酸化，阻断 EGFR EGFR 介导的信号转介导的信号转导，从而抑制肿瘤细胞的生长导，从而抑制肿瘤细胞的生长 。针对针对 HER HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物Erlotinib(Erlotinib(厄洛替尼厄洛替尼)ErlotinibErlotinib也是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸也是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶激酶 抑制剂，与抑制剂，与 Gefitinib Gefitinib 结构相似，只有空间构结构相似，只有空间构象的微小差异，也是通过竞争性的结合在象的微小差异，也是通过竞争性的结合在 EGFR EGFR 细细胞内醋氨酸

10、激酶催化区域胞内醋氨酸激酶催化区域 的的 ATP ATP 结合位点口，阻结合位点口，阻滞酪氨酸激酶残基的自磷酸化，阻断滞酪氨酸激酶残基的自磷酸化，阻断 EGFR EGFR 介导的介导的信号转导，从而抑制肿瘤细胞的生长。信号转导，从而抑制肿瘤细胞的生长。己被批准用于晚期肺癌治疗己被批准用于晚期肺癌治疗 ，并可与吉西他滨联，并可与吉西他滨联合用于晚期胰腺癌的治疗合用于晚期胰腺癌的治疗 。针对针对 HER HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物Icotinib(Icotinib(埃克替尼埃克替尼)Icotinib Icotinib 是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激是

11、一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑酶抑 制剂，可以竞争性的结合在制剂，可以竞争性的结合在 EGFR EGFR 激酶催化激酶催化区域的区域的 ATP ATP 结合位点口，阻断结合位点口，阻断 EGFR EGFR 介导的信号转介导的信号转导，从而抑制肿瘤细胞的生长。导，从而抑制肿瘤细胞的生长。适用于治疗既往接受过至少一种化疗方案失败后适用于治疗既往接受过至少一种化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)(NSCLC)，既往，既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗 。针对针对 HER HER 及其下游信号通路的靶向

12、治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物Lapatinib(Lapatinib(拉帕替尼拉帕替尼)Lapatinib Lapatinib 是小分子是小分子 4-4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶激酶 抑制剂，是可逆的酪氨酸激酶抑制剂，能同抑制剂，是可逆的酪氨酸激酶抑制剂，能同时有效时有效抑制抑制 ErbB1 ErbB1 和和 ErbB2ErbB2酪氨酸激酶活性。其酪氨酸激酶活性。其作用的机理为抑制细胞内的作用的机理为抑制细胞内的 EGFR(ErbB-1)EGFR(ErbB-1)和和 HER2 HER2(ErbB-2)(ErbB-2)的的 ATP ATP 位点阻止肿瘤细胞位点

13、阻止肿瘤细胞 磷酸化和激活，磷酸化和激活，通过抑制通过抑制 EGFR(ErbB-l)EGFR(ErbB-l)和和 HER2(ErbB-1)HER2(ErbB-1)的的 同质和同质和异质二聚体化，阻断下调信号。异质二聚体化，阻断下调信号。已被批准用于联合已被批准用于联合 卡培他滨治疗卡培他滨治疗 ErbB-2 ErbB-2 过度表达过度表达的、既往接受过包括蒽环类、的、既往接受过包括蒽环类、紫杉醇或曲妥珠单紫杉醇或曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。针对针对 HER HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物Afatinib(Afatinib

14、(阿法替尼阿法替尼)AfatinibAfatinib是一种新型口服是一种新型口服 EGFR EGFR、HER2 HER2、HER4 HER4 多多重酪氨酸激酶受体抑制剂，它能重酪氨酸激酶受体抑制剂，它能不可逆的不可逆的与与 EGFR EGFR 的的 Cys773Cys773、HER2 HER2 的的 Cys805 Cys805 及及 HER4 HER4 共价结合，抑共价结合，抑制制 其酪氨酸激酶活性，进而阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断 EGFR EGFR、HER2 HER2 及及 HER4 HER4 介导的介导的 肿瘤细胞信号传导，抑制肿瘤细胞的肿瘤细胞信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖与转移促进肿

15、瘤细增殖与转移促进肿瘤细 胞的凋亡，对厄洛替尼和胞的凋亡，对厄洛替尼和吉非替尼耐药的突变细胞仍然有效。吉非替尼耐药的突变细胞仍然有效。批准用于批准用于 EGFR EGFR 外显子外显子 19 19 缺失或外显子缺失或外显子 21 L858R 21 L858R 取代突变型非小细胞肺癌的治疗取代突变型非小细胞肺癌的治疗(可作为一线药物可作为一线药物)针对针对 HER HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物 Neratinib(Neratinib(来那替尼来那替尼)Neratinib Neratinib 是一种口服、不可逆、泛是一种口服、不可逆、泛 ErbB ErbB

16、受体受体酪氨酸激酶酪氨酸激酶 抑制剂，能有效抑制抑制剂，能有效抑制 ErbB1 ErbB1 和和 ErbB2ErbB2 ，其作用机制与曲妥，其作用机制与曲妥珠单抗及乳腺癌新药帕妥珠单抗不同，后珠单抗及乳腺癌新药帕妥珠单抗不同，后 2 2 者为单克隆抗者为单克隆抗体药体药 物，靶向于物，靶向于 HER2 HER2 阳性癌细胞表面的阳性癌细胞表面的 HER2 HER2 受体。受体。一项一项 2 2 期期 临床研究数据表明，用于治疗临床研究数据表明，用于治疗 HER2 HER2 阳性乳腺癌阳性乳腺癌 时，时，neratinib neratinib 的疗效优于的疗效优于 Herceptin:nerat

17、inib+Herceptin:neratinib+化疗治疗组，化疗治疗组，有有 39%39%的患者达到病理学完全缓解的患者达到病理学完全缓解(同时，而赫赛汀同时，而赫赛汀+化化疗治疗治 疗组为疗组为 23%23%。目前正在设计。目前正在设计3 3 期临床试验，调查期临床试验，调查 neratinib neratinib 用于用于 HER2 HER2 阳性患者群体及乳腺癌复发高风险群阳性患者群体及乳腺癌复发高风险群体的治疗。体的治疗。针对针对 HER HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物 Everolimus (Everolimus (依维莫司依维莫司)Evero

18、limus Everolimus 是一种口服的是一种口服的 mTOR mTOR 抑制剂。抑制剂。mTOR mTOR 是是EGFR EGFR 信号通路下游信号通路下游重要信号分子，对细胞的生长、增殖和存活起到控制作用，重要信号分子，对细胞的生长、增殖和存活起到控制作用，mTOR mTOR 信信 号肽的调控作用主要决定于有丝分裂原、生长因子以及可用号肽的调控作用主要决定于有丝分裂原、生长因子以及可用 的能量和的能量和养分。养分。依维莫司能与细胞内的依维莫司能与细胞内的 黏合蛋白黏合蛋白 FKBP-12 FKBP-12 形成高亲和性的复合物进而形成高亲和性的复合物进而与与 mTOR mTOR 结结

19、合并抑制其信号肽的功能，使之对下游底物的磷酸化调节合并抑制其信号肽的功能，使之对下游底物的磷酸化调节作作 用减弱或消失，阻断氨基酸等营养因子和多种生长因子转导用减弱或消失，阻断氨基酸等营养因子和多种生长因子转导 信号信号的传递。通过阻止的传递。通过阻止 mTOR mTOR 的功能阻断细胞由的功能阻断细胞由 G1 G1 期期 至至 S S 期期 的进程并抑的进程并抑制细胞的增殖。制细胞的增殖。批准用于治疗批准用于治疗 sunitinib sunitinib 或或sorafenib sorafenib 治疗失败的晚期治疗失败的晚期 肾细胞癌；需治肾细胞癌；需治疗但无法根治性手术切除的伴结节性硬化的

20、疗但无法根治性手术切除的伴结节性硬化的 室管膜下巨细胞星形细胞室管膜下巨细胞星形细胞瘤；激素受体阳性瘤；激素受体阳性 HER2 HER2 阴性晚期阴性晚期 乳腺癌绝经后女性患者；不可手术乳腺癌绝经后女性患者；不可手术切除或已经扩散到身体其切除或已经扩散到身体其 他部位的晚期膜腺神经内分泌肿瘤；无须立他部位的晚期膜腺神经内分泌肿瘤；无须立即手术切除的肾脏非癌性肿瘤即手术切除的肾脏非癌性肿瘤(肾血管平滑肌脂肪瘤肾血管平滑肌脂肪瘤)。针对针对 HER HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物 靶向 EGFR T790 突变的药物AZD9291是针对 EGFR 的不可逆抑制

21、剂，对于T7 90M 耐药突变有疗效。在 107 名 T790M 阳性患者中，客观缓解率为 64%，而 在 50 名T790M 阴性患者中 22%。突变阳性患者总体疾病控制率为 94%，突变阴性患者为 56%。FDA 已经将 AZD9291 授权为突破性药物，3期 AURA 试验将会与铂类双药化疗进行对比。靶向 EGFR T790 突变的药物CO1686是唯一一个可以完全绕开野生型 EGFR 的药物，该新药 目前正在进行 I 期/II 期研究。在 40 名T790M 阳性病人中，客观缓解率为 58%，中位PFS 有可能超过 12 个月，因为绕开了野生型 EGFR，72 名治疗患者中，只有 3名

22、患者有皮疹，而且都是 1级，因此，皮肤等相关不良反应可能更轻。靶向 EGFR T790 突变的药物HM61713HM61713是另外一种口服、选择性是另外一种口服、选择性 EGFR EGFR 突变和突变和 T790M T790M 抑制抑制剂，剂，在临床前研究中显示出很强的抗肿瘤活性，在临床前研究中显示出很强的抗肿瘤活性，在诸如皮疹和腹在诸如皮疹和腹 泻等毒性方面也会有所限制。泻等毒性方面也会有所限制。在扩大队列中有在扩大队列中有 82 82 名可评估的患者，缓名可评估的患者，缓 解率为解率为 21.7%21.7%，疾病控制率为，疾病控制率为67.5%67.5%。该药物在。该药物在T790M T

23、790M 阳阳性性 病人中疗效更为突出，缓解率和疾病控制率分病人中疗效更为突出，缓解率和疾病控制率分别为别为 29.2%29.2%和和 75.0%75.0%，阴性患者分别为，阴性患者分别为11.8%11.8%和和 55.9%55.9%。突变阳性患者中位。突变阳性患者中位 PFS PFS 为为 18.9 18.9 周，阴性患周，阴性患者为者为 10.0 10.0 周。周。HM61713 HM61713 耐受性良好。耐受性良好。表皮生长因子信号通路及靶向治疗 ALK 信号通路及其靶向治疗药物 c-kit 信号通路及其靶向治疗药物 ALK 信号通路及其靶向治疗药物EML4-ALK EML4-ALK

24、融合基因可见于多种肿瘤，例如间变性融合基因可见于多种肿瘤，例如间变性大细胞淋巴瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、成神经细大细胞淋巴瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、成神经细胞瘤和胞瘤和 NSCLC NSCLC 等，等，是由第是由第 2 2 号染色体短臂插入引号染色体短臂插入引起。起。EML4-ALK EML4-ALK 融合基融合基 因通过融合伴侣的胞外螺旋结因通过融合伴侣的胞外螺旋结构域，使两个构域，使两个 EML4-ALK EML4-ALK 分子分子 的激酶区相互结合，的激酶区相互结合，形成稳定的二聚体，通过自身磷酸化活化形成稳定的二聚体，通过自身磷酸化活化 下游下游 MAPKMAPK、PI3K/AKTPI3K

25、/AKT、JAK/STAT3JAK/STAT3等通路，影响细胞等通路，影响细胞增殖、分化和凋亡，从而引起细胞向恶性转化增殖、分化和凋亡，从而引起细胞向恶性转化 。ALK 信号通路及其靶向治疗药物Crizotinih(Crizotinih(克唑替尼克唑替尼)是靶向是靶向 c-MET c-MET 和和 ALKALK的双效的双效小分小分 子酪氨酸激酶受体小分子抑制剂，其在子酪氨酸激酶受体小分子抑制剂，其在 NSCLC NSCLC 中的作用靶点中的作用靶点 为为 ALK ALK 酪氨酸激酶受体。与酪氨酸激酶受体。与 EGFR EGFR 抑制剂吉非替尼相似，克唑替尼通过抑制抑制剂吉非替尼相似，克唑替尼通

26、过抑制 NSCLC NSCLC 中中ALK ALK 激酶与激酶与 ATP ATP 的结合及二者结的结合及二者结 合之后合之后的自身磷酸化而抑制激酶的激活，进而降低激酶的自身磷酸化而抑制激酶的激活，进而降低激酶活性，活性，起到抗肿瘤作用。起到抗肿瘤作用。批准用于批准用于 ALK ALK 阳性的局部晚期和转移的非小细胞阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌。肺癌。表皮生长因子信号通路及靶向治疗表皮生长因子信号通路及靶向治疗 ALK ALK 信号通路及其靶向治疗药物信号通路及其靶向治疗药物 c-kit c-kit 信号通路及其靶向治疗药物信号通路及其靶向治疗药物 c-kit 信号通路及其靶向治疗药物 c

27、-kit c-kit 基因是猫科肉瘤病毒基因是猫科肉瘤病毒 kit kit 癌基因的同源物，位癌基因的同源物，位 于人染于人染色体色体4q 12-134q 12-13。Imatinib(Imatinib(伊马替尼伊马替尼)是第一个应用于临床的分子靶向治是第一个应用于临床的分子靶向治 疗药疗药物，是物，是 Bcr-AhlBcr-Ahl和其他酪氨酸激酶，包括干细胞因子受体和其他酪氨酸激酶，包括干细胞因子受体 c-c-kit(CD117)kit(CD117)和血小板生长因子受体和血小板生长因子受体 (PDGF-R)(PDGF-R)的选择性抑的选择性抑 制制剂。被获准用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白

28、血病剂。被获准用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)(Ph+CML)的慢性期、加速期或急性期的慢性期、加速期或急性期;不能切除和不能切除和/或发生或发生 转移的恶性胃肠道间质肿瘤转移的恶性胃肠道间质肿瘤 (GIST)(GIST)的成人患者的成人患者;成人复发的成人复发的 或难怡的费城染色体阳性的急性淋巴细胞自血病或难怡的费城染色体阳性的急性淋巴细胞自血病 (Ph+ALL);(Ph+ALL);不能切除、复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤不能切除、复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤 ；c-c-kit(CD117)kit(CD117)阳性阳性 GIST GIST 手术切除后具有手

29、术切除后具有 明显发风险的成人患明显发风险的成人患者的辅助治疗者的辅助治疗 。1 肿瘤信号通路及靶向药物2 肿瘤微环境的信号通路及靶向治疗肿瘤血管生成的主要信号通路T细胞活化信号通路 靶向IL-2信号通路1 肿瘤信号通路及靶向药物2 肿瘤微环境的信号通路及靶向治疗肿瘤血管生成的主要信号通路T细胞活化信号通路 靶向IL-2信号通路肿瘤血管生成的主要信号通路 血管内皮生长因子受体血管内皮生长因子受体 (vascular endothelial growth(vascular endothelial growth factor receptor factor receptor，VEG FR)VEG

30、FR)信号通路信号通路 VEGFR VEGFR 家族包含有家族包含有 3 3 种亚型，即种亚型，即 VEGFR-1VEGFR-1，VEGFR-2 VEGFR-2 和和 VEGFR-3 VEGFR-3，此外，还有神经菌毛蛋白，此外，还有神经菌毛蛋白(neuropilin)1(neuropilin)1 和和 2 2 两两个协个协 同受体。同受体。VEGFR VEGFR 与其配体结合后，可引起受体的二聚化和自身交互与其配体结合后，可引起受体的二聚化和自身交互磷酸化，激活下游的信号通路，剌激内皮细胞增殖、迁移磷酸化，激活下游的信号通路，剌激内皮细胞增殖、迁移和存活，增加血管通透性和新血管生成和存活，增

31、加血管通透性和新血管生成 肿瘤血管生成的主要信号通路 VEGFR-1 VEGFR-1 主要分布在血管内皮细胞、造血干细胞、巨噬细主要分布在血管内皮细胞、造血干细胞、巨噬细胞和单核细胞，可与胞和单核细胞，可与 VEGF-A VEGF-A、VEGF-B VEGF-B 和和 PIGFPIGF结合，主要结合，主要与造血干细胞的生长调节有关。与造血干细胞的生长调节有关。VEGFR-2 VEGFR-2 主要分布在血管内皮细胞和淋巴内皮细胞中，可主要分布在血管内皮细胞和淋巴内皮细胞中，可以与以与 VEGF-A VEGF-A、VEGF-C VEGF-C、VEGF-D VEGF-D、VEGF-E VEGF-E

32、结合。结合。VEGF VEGF 刺刺激内皮细胞增殖、增加血管通透性和新血管生成的作用主激内皮细胞增殖、增加血管通透性和新血管生成的作用主要通过结合和激活要通过结合和激活 VEGFR-2 VEGFR-2 来实现。与来实现。与 VEGFR-2 VEGFR-2 相比，相比，VEGFR-1 VEGFR-1 与与 VEGFVEGF的亲和力高的亲和力高 10 10 倍，但调节内皮细胞的活倍，但调节内皮细胞的活性低很多，可能是对性低很多，可能是对VEGFR-2 VEGFR-2 活性具有负向调节作用。活性具有负向调节作用。VEGFR-3 VEGFR-3 主要表达在淋巴管内皮细胞，能与主要表达在淋巴管内皮细胞，

33、能与 VEGF-C VEGF-C 和和 VEGF-D VEGF-D 结合，调控淋巴内皮细胞的生长。结合，调控淋巴内皮细胞的生长。肿瘤血管生成的主要信号通路 血小板衍生生长因子受体血小板衍生生长因子受体 PDGFR PDGFR 信号通路信号通路 PDGF PDGF 是由血小板、血管内皮细胞、平滑肌细胞、周细胞是由血小板、血管内皮细胞、平滑肌细胞、周细胞等产生的重要多肽生长因子，是结缔组织细胞等产生的重要多肽生长因子，是结缔组织细胞(如血管内如血管内皮细胞、平滑肌细胞、神经胶质细胞等皮细胞、平滑肌细胞、神经胶质细胞等)的强有丝分裂原。的强有丝分裂原。PDGFPDGF家族目前已经发现了家族目前已经发

34、现了 4 4 个成员，即个成员，即 :PDGF-A:PDGF-A、B B、C C、D D。具有生物活性的。具有生物活性的 PDGF PDGF 分子一般以二硫键连接的分子一般以二硫键连接的 同源同源二聚体或异源二聚体形式出现，即二聚体或异源二聚体形式出现，即 :PDGF-AA:PDGF-AA、PDGF-BB PDGF-BB、PDGF-ABPDGF-AB、PDGF-CC PDGF-CC、PIXo PIXo PDGF PDGF 与其受体与其受体 PDGFR PDGFR 结合后表现出相应的细胞生物学效结合后表现出相应的细胞生物学效应，主要为应，主要为促进肿瘤细胞增殖和促进肿瘤细胞增殖和 血管生成，血管

35、生成，受体自身可发受体自身可发生二聚化和磷酸化反应，从而激活下游特定的细胞内分子，生二聚化和磷酸化反应，从而激活下游特定的细胞内分子，引起不同信号通路的级联反应，产生相应的生理活性。引起不同信号通路的级联反应，产生相应的生理活性。肿瘤血管生成的主要信号通路 Bevacizumab(Bevacizumab(贝伐单抗贝伐单抗 Bevacizumah Bevacizumah 为中华仓鼠卵巢细胞培养上清液中的提取物，为中华仓鼠卵巢细胞培养上清液中的提取物，是一种重组人源化是一种重组人源化IgGlIgGl型单克隆抗体。型单克隆抗体。Bevacizumah Bevacizumah 能抑制人类能抑制人类 V

36、EGF VEGF 的生物学活性，包括内皮细的生物学活性，包括内皮细胞促有丝分型活性、血管通透性增加活性和促血管生成活胞促有丝分型活性、血管通透性增加活性和促血管生成活性，达到抗肿瘤作用的目的。性，达到抗肿瘤作用的目的。FDA2004 FDA2004 年己批准年己批准 Bevacizumab Bevacizumab 联合化疗治疗作为转移性联合化疗治疗作为转移性结直肠癌的一线治疗；后续又批准结直肠癌的一线治疗；后续又批准 在结直肠癌疾病进展后在结直肠癌疾病进展后继续使用贝伐单抗；联合干扰素继续使用贝伐单抗；联合干扰素 -2a-2a用于治疗转移性肾细用于治疗转移性肾细胞癌；联合联合紫杉醇胞癌；联合联

37、合紫杉醇/卡铀化疗方案卡铀化疗方案 治疗非小细胞肺癌治疗非小细胞肺癌(非鳞癌非鳞癌)；贝伐单抗加伊立替康治疗胶质母细胞瘤。欧洲；贝伐单抗加伊立替康治疗胶质母细胞瘤。欧洲还批准用于乳腺癌和卵巢癌的治疗。还批准用于乳腺癌和卵巢癌的治疗。肿瘤血管生成的主要信号通路AfliberceptAflibercept（阿柏西普）（阿柏西普）Aflihercept Aflihercept 是一种可溶性重组诱饵型是一种可溶性重组诱饵型 VEGFR VEGFR，是，是将将 VEGFRl VEGFRl 的第二免疫球蛋白域和的第二免疫球蛋白域和 VEGFR2VEGFR2第三免第三免疫球蛋白疫球蛋白 域融合后再与域融合后

38、再与 IgGl IgGl 的恒定区的恒定区 Fc Fc 区融合成区融合成完全人融合蛋白，完全人融合蛋白，可与可与 VEGF-A VEGF-A 的所有亚型及相的所有亚型及相关胚胎生长困子结合关胚胎生长困子结合(其与其与VEGF VEGF 的亲和力是贝伐单的亲和力是贝伐单抗的抗的 800800倍倍)，进而抑制，进而抑制 VEGFR VEGFR 下下 游信号通路的激游信号通路的激活，抑制血管内皮细胞的增殖、迁移，降低血活，抑制血管内皮细胞的增殖、迁移，降低血 管管通透性，进而使血管生成抑制剂，最终使肿瘤因通透性，进而使血管生成抑制剂，最终使肿瘤因缺少足够的缺少足够的 血流供应而无法生长。血流供应而无

39、法生长。Afli bercept Afli bercept 于于 2012 2012 年年 8 8 月获美国月获美国 FDA FDA 批准，与批准，与 FOLFIRIFOLFIRI化疗方案联合用于治疗成人结肠直肠癌。化疗方案联合用于治疗成人结肠直肠癌。肿瘤血管生成的主要信号通路 RamucirumabRamucirumab Ramucirumab Ramucirumab 是一种全人源化是一种全人源化 IgGl IgGl 单克隆抗体，是一单克隆抗体，是一 种受种受体拮抗剂，靶向结合于血管内皮生长因子体拮抗剂，靶向结合于血管内皮生长因子 (VEGF)(VEGF)受体受体 2 2 的的胞外域，从而阻

40、断血管内皮生长因子配体胞外域，从而阻断血管内皮生长因子配体 (VEGF-A(VEGF-A，-C-C，-D)D)的相互作用，并抑制受体激活。的相互作用，并抑制受体激活。一项一项3 3期胃癌研究期胃癌研究 RAlNBOW RAlNBOW 是一项全球性、随机、双盲是一项全球性、随机、双盲 E E期试验，在初始化疗后病情恶化的晚期期试验，在初始化疗后病情恶化的晚期(局部晚期、不可局部晚期、不可切除性或转移性切除性或转移性)胃癌患胃癌患 者中开展，将者中开展，将 ramucirumab+ramucirumab+紫杉紫杉醇醇 与安慰剂与安慰剂+紫杉醇进行了对比，该研究达到了改善紫杉醇进行了对比，该研究达到

41、了改善OSOS的的主要终点，同时也达到了改善主要终点，同时也达到了改善PFSPFS的次要终的次要终 点。点。RamucirumabRamucirumab是是 FDA FDA 批准的首个用于胃癌化疗失败后药物，批准的首个用于胃癌化疗失败后药物，用于治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌。用于治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌。肿瘤血管生成的主要信号通路 阿帕替尼阿帕替尼 阿帕替尼具有强效抗血管生成作用，与同类的小分子阿帕替尼具有强效抗血管生成作用，与同类的小分子TKITKI相比，相比，阿帕替尼对于阿帕替尼对于VEGFR-2VEGFR-2具有更高的选择性和更强的抑制作用。具有更高的选择性和更强的抑制作用。27

42、3273例晚期胃癌二线治疗失败的患者，按照例晚期胃癌二线治疗失败的患者，按照2:12:1的比例随机分的比例随机分配接受阿帕替尼配接受阿帕替尼850mg qd850mg qd（N=181N=181）和安慰剂（）和安慰剂（N=92N=92），），2828天为一个周期。主要终点试验组中位天为一个周期。主要终点试验组中位OSOS较对照组延长较对照组延长1.81.8个月个月（6.56.5个月个月vs 4.7vs 4.7个月，个月，P=0.0149P=0.0149）。以）。以PPSPPS分析，试验组较对分析，试验组较对照组延长照组延长2.62.6个月（个月（7.67.6个月个月vs 5.0vs 5.0个月

43、，个月，P=0.0027P=0.0027），试验组），试验组（2.82.8个月）的个月）的mPFSmPFS较安慰剂（较安慰剂（1.81.8个月）组延长个月）组延长0.90.9个月个月（P0.0001P0.0001）。在次要终点方面，）。在次要终点方面，ORRORR在试验组和安慰剂对照在试验组和安慰剂对照组的值分别为组的值分别为2.84%2.84%和和0.000.00（P=0.1695P=0.1695），而），而DCRDCR分别为分别为42.05%42.05%和和8.79%8.79%（P P0.00010.0001），两组的），两组的QoLQoL评分变化未见明显评分变化未见明显差异。差异。单药适

44、用于既往至少接受过单药适用于既往至少接受过2 2种系统化疗后进展或复发的晚期种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。况良好。肿瘤血管生成的主要信号通路Sorafenib(Sorafenib(索拉菲尼索拉菲尼)Sorafenih Sorafenih 是一种多靶点分子靶向治疗药物，可是一种多靶点分子靶向治疗药物，可通过抑制包括血管内皮生长因子受体通过抑制包括血管内皮生长因子受体 -2(VEGFR-2)-2(VEGFR-2)、VEGFR-3VEGFR-3、血小板衍生的生长因子受体和、血小板衍生的生长

45、因子受体和 c-KIT c-KIT 原原癌基因，阻断肿瘤新生血管生戚，间接抑制肿瘤癌基因，阻断肿瘤新生血管生戚，间接抑制肿瘤细胞的生长，从而起到抗肿瘤作用。细胞的生长，从而起到抗肿瘤作用。另一方面索另一方面索拉非尼还可通过抑制拉非尼还可通过抑制 RAS/RAFIMEKRAS/RAFIMEKRK RK 信号传信号传 导导通路直接抑制肿瘤细胞增殖通路直接抑制肿瘤细胞增殖 。FDA FDA 已批准已批准 sorafenih sorafenih 用用 于晚期肾癌、肝癌和对于晚期肾癌、肝癌和对于放射性腆治疗无效的局部复发或转移性逐步分于放射性腆治疗无效的局部复发或转移性逐步分化型甲状腺癌的治疗。化型甲状

46、腺癌的治疗。肿瘤血管生成的主要信号通路Sunitinib(Sunitinib(舒尼替尼）舒尼替尼）Sunitinih Sunitinih 是多靶点分子靶向治疗药物，包括血管是多靶点分子靶向治疗药物，包括血管内皮生长因子受内皮生长因子受 体体 (VEGFR)l(VEGFR)l、2 2、3 3，血小板生长，血小板生长因子受体因子受体(PDGFR)a(PDGFR)a、，KIT KIT，FLT3FLT3和和 RETRET。这些。这些RTKsRTKs均为跨膜蛋白，属于均为跨膜蛋白，属于 和和 V V 类裂类裂 解激酶域家解激酶域家族成员。它们的功能异常与多种实体瘤和造血系族成员。它们的功能异常与多种实体

47、瘤和造血系统恶性肿瘤的发生和发展相关。统恶性肿瘤的发生和发展相关。不可切除性胰腺神经内分泌肿瘤、甲磺酸伊马替不可切除性胰腺神经内分泌肿瘤、甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受尼治疗失败或不能耐受 的胃肠间质瘤、不能手术的胃肠间质瘤、不能手术的晚期肾细胞癌的晚期肾细胞癌 。肿瘤血管生成的主要信号通路 Vandetanib(Vandetanib(凡德他尼凡德他尼 Vandetanib Vandetanib是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于肿瘤细胞表皮生长分子酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于肿瘤细胞表皮生长因子受体因子受体 (

48、EGFR)(EGFR)、血管内皮生长因子受体、血管内皮生长因子受体(VEGFR)(VEGFR)和和 RETRET酪氨酸激酶。不仅仅可抑制由酪氨酸激酶。不仅仅可抑制由 EGF EGF 诱导的肿瘤细胞增殖，诱导的肿瘤细胞增殖，还可通过下调肿瘤细胞的血管生成因子阻滞肿瘤血管内皮还可通过下调肿瘤细胞的血管生成因子阻滞肿瘤血管内皮细胞细胞 的信号传导，从而也可能具有抗血管生成作用。的信号传导，从而也可能具有抗血管生成作用。FDA FDA 批准用于无法进行手术切除的晚期局部或转移性甲状批准用于无法进行手术切除的晚期局部或转移性甲状腺髓样癌。腺髓样癌。肿瘤血管生成的主要信号通路 RegorafenibReg

49、orafenib（瑞戈非尼）（瑞戈非尼）Regorafenib Regorafenib 是一种口服的分子靶向药物，可以同时抑是一种口服的分子靶向药物，可以同时抑 制制多种酪氨酸激酶受体，如多种酪氨酸激酶受体，如 VEGFRl-3 VEGFRl-3 、免疫球蛋白性酪、免疫球蛋白性酪 氨氨酸激酶和表皮生长因子同源结构酸激酶和表皮生长因子同源结构 -2-2（TIE-2)TIE-2)、PDGFR-PDGFR-，成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子(FGF)(FGF)受体受体 -1-1、鼠类肉瘤滤过性毒菌、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体致癌同源体B1(BRAF)B1(BRAF)等。等。一项关键性一项关键性

50、期随机试验期随机试验 CORRECT CORRECT 中，中，Regorafenib Regorafenib 组组 的的中位总生存期为中位总生存期为 6.46.4个月，而安慰剂组为个月，而安慰剂组为 5.0 5.0 个月。生存期个月。生存期 增加增加29%29%，除了总生存期改善外，中位无进展生存期也得，除了总生存期改善外，中位无进展生存期也得到改善到改善 (2.0(2.0 个月个月 vs.1.7 vs.1.7 个月个月)，疾病控制率也同样如此，疾病控制率也同样如此 (44%vs 15%)(44%vs 15%)。2012 2012 年被年被 FDA FDA 批准用于治疗转移性结直肠癌批准用于治