自乳化释药系统课件.ppt

《自乳化释药系统课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《自乳化释药系统课件.ppt（41页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、自乳化释药系统自乳化释药系统2023/1/9自乳化释药系统 自乳化释药系统的概念自乳化释药系统的概念 药物药物 油相油相 表面活性剂和辅助表面活性剂表面活性剂和辅助表面活性剂 形成的形成的口服给药系统口服给药系统(液体或装入软胶囊）液体或装入软胶囊）self-emulsifying drug delivery systems,self-emulsifying drug delivery systems,SEDDS SEDDS 自乳化释药系统 自乳化给药系统的主要特征自乳化给药系统的主要特征v 在体温条件下，遇体液后在胃肠道蠕动的促在体温条件下，遇体液后在胃肠道蠕动的促使下乳化，形成粒径在使下乳

2、化，形成粒径在100500nm的的水包油型水包油型乳剂乳剂v 乳化前，系统乳化前，系统(或内容物或内容物)为均一、澄清的液为均一、澄清的液体体自乳化释药系统 自自微微乳化释药系统的概念乳化释药系统的概念 液滴粒径小于液滴粒径小于100nm的自乳化给药系统的自乳化给药系统 当亲水性表面活性剂当亲水性表面活性剂HLB值值12,含量较高含量较高40(质量质量分数分数)，在体温条件下，遇水形成，在体温条件下，遇水形成液滴粒径小于液滴粒径小于100nm的乳剂的乳剂 self-microemulsifying durg delivery systems，SMEDDSv自乳化释药系统、自微乳化释药系统主要是

3、乳剂中液自乳化释药系统、自微乳化释药系统主要是乳剂中液滴（内相、分散相）粒径存在差异，通常将二者统称滴（内相、分散相）粒径存在差异，通常将二者统称自乳化释药系统。自乳化释药系统。自乳化释药系统 SEDDS由药物、油、表面活性剂、辅助表由药物、油、表面活性剂、辅助表面活性剂混合制成面活性剂混合制成v这类制剂用作除草剂和杀虫剂己有多年这类制剂用作除草剂和杀虫剂己有多年v20世纪世纪70年代末，有人建议将年代末，有人建议将SEDDS用作疏用作疏水性药物的载体水性药物的载体v20世纪世纪80年代，国外在这方面的研究逐渐增年代，国外在这方面的研究逐渐增多多自乳化释药系统vSchulman在对乳剂研究中发

4、现，往一粗乳中在对乳剂研究中发现，往一粗乳中加入中链醇后，乳剂变成透明液体加入中链醇后，乳剂变成透明液体v这种透明或半透明的、低黏度的、热力学稳这种透明或半透明的、低黏度的、热力学稳定的油水混合系统即微乳定的油水混合系统即微乳 v1994年年5月德国上市的月德国上市的环孢毒环孢毒为自乳化系统的为自乳化系统的软胶囊，口服后在胃肠道中，与水分进行自软胶囊，口服后在胃肠道中，与水分进行自微乳化。其生物利用度较口服溶液剂高，使微乳化。其生物利用度较口服溶液剂高，使肾移植排斥反应发生率降低。肾移植排斥反应发生率降低。v上市产品还有两个上市产品还有两个HIV蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 ritonavir和和

5、saquinavirv自乳化释药系统也是药物研究的一个热点自乳化释药系统也是药物研究的一个热点自乳化释药系统 自乳化释药系统的特点自乳化释药系统的特点(1)体内自乳化体内自乳化 在体温条件下，遇液体后可在胃肠道蠕在体温条件下，遇液体后可在胃肠道蠕动的作用下形成动的作用下形成O/W型乳剂，液滴粒径小于型乳剂，液滴粒径小于500nm(2)改善药物的口服吸收改善药物的口服吸收v SEDDS与胃肠液接触时可形成包含有药物的小乳滴与胃肠液接触时可形成包含有药物的小乳滴v 乳滴中的药物呈溶解状态，在肠中可维持溶解状态乳滴中的药物呈溶解状态，在肠中可维持溶解状态药物表面积大，且有利于穿过肠道黏膜，提高药物吸

6、收药物表面积大，且有利于穿过肠道黏膜，提高药物吸收的速度和程度的速度和程度 抗疟药卤泛群游离碱制成抗疟药卤泛群游离碱制成SEDDS和和SMEDDS，其，其口服生物利用度较卤泛群盐酸盐片剂提高口服生物利用度较卤泛群盐酸盐片剂提高57倍倍（3）提高药物的稳定性）提高药物的稳定性 可减少药物的水解可减少药物的水解自乳化释药系统(4)减少对胃部的刺激减少对胃部的刺激 药物存在于细小的乳滴中，乳滴从胃中迅药物存在于细小的乳滴中，乳滴从胃中迅速排空，药物可以在整个胃肠道中广泛分布，速排空，药物可以在整个胃肠道中广泛分布，从而减少了大量药物与胃肠壁长时间接触而从而减少了大量药物与胃肠壁长时间接触而引起的刺激

7、。引起的刺激。(5)制备简单制备简单 将液体分装于软胶囊中，剂量准确，服用方将液体分装于软胶囊中，剂量准确，服用方便便自乳化释药系统SEDDS的处方组成的处方组成v油相油相 硅油、矿物油、植物油、脂肪酸酯、硅油、矿物油、植物油、脂肪酸酯、亲脂性活性成分、抗氧剂、香料亲脂性活性成分、抗氧剂、香料v表面活性剂表面活性剂 非离子表面活性剂非离子表面活性剂 两性表面活性剂两性表面活性剂 辅助表面活性剂（脂肪醇、多醇类、多醇辅助表面活性剂（脂肪醇、多醇类、多醇酯、有机酸等）酯、有机酸等）自乳化释药系统 自乳化的机制自乳化的机制 形成形成SEDDS的两个条件的两个条件v较低的油水界面张力较低的油水界面张力

8、v较显著的油水界面的破裂较显著的油水界面的破裂 当符合这两个条件之一时，外部只要提供很当符合这两个条件之一时，外部只要提供很小的能量，乳剂就可自发形成小的能量，乳剂就可自发形成自乳化释药系统 界面膜界面膜液晶层理论液晶层理论v在二元混合物（油在二元混合物（油非离子表面活性剂）中加非离子表面活性剂）中加入水入水v油相和水相之间形成界面膜，即液晶层，形成油相和水相之间形成界面膜，即液晶层，形成水渗入油的通道（桥梁作用），水向油相内核水渗入油的通道（桥梁作用），水向油相内核快速穿透，加上胃蠕动的轻微搅动，界面被打快速穿透，加上胃蠕动的轻微搅动，界面被打破，即形成乳滴破，即形成乳滴v 表面活性剂的浓度

9、决定形成液晶的量表面活性剂的浓度决定形成液晶的量 液晶的量大，造成表面压力增大，界面的不液晶的量大，造成表面压力增大，界面的不稳定性增加，有利于油稳定性增加，有利于油-水界面的破裂水界面的破裂自乳化释药系统界面张力学说界面张力学说 认为界面张力起重要的作用认为界面张力起重要的作用 随着表面活性剂浓度的增加，油水界面张随着表面活性剂浓度的增加，油水界面张力逐渐降低，当达到一定浓度时，由于助乳化力逐渐降低，当达到一定浓度时，由于助乳化化剂的存在，产生混合吸附，出现负的界面张化剂的存在，产生混合吸附，出现负的界面张力，体系自发地分散成微细液滴。力，体系自发地分散成微细液滴。自乳化释药系统增溶理论增溶

10、理论v表面活性剂在高浓度时，形成胶束表面活性剂在高浓度时，形成胶束v大量的胶束对油产生增溶作用，油进入了胶大量的胶束对油产生增溶作用，油进入了胶束内部，形成分散的微小液滴束内部，形成分散的微小液滴v增溶过程是自发进行的过程增溶过程是自发进行的过程v有人认为，微乳是介于普通乳和胶体溶液之有人认为，微乳是介于普通乳和胶体溶液之间的一种稳定的胶团分散体，又称胶团乳间的一种稳定的胶团分散体，又称胶团乳自乳化释药系统SEDDSSEDDS的吸收特点的吸收特点 胃肠道的消化运动提供了体内自乳化所需的动力胃肠道的消化运动提供了体内自乳化所需的动力vSEDDSSEDDS与胃肠液接触时形成微小乳滴，在胃肠液稀释与

11、胃肠液接触时形成微小乳滴，在胃肠液稀释下进一步分散形成的更细小的乳滴，具有较大的表下进一步分散形成的更细小的乳滴，具有较大的表面积，提高了药物的溶解度并改善了药物溶出面积，提高了药物的溶解度并改善了药物溶出vSEDDSSEDDS表面张力较低，易于通过胃肠壁的水化层，使表面张力较低，易于通过胃肠壁的水化层，使药物能直接和胃肠上皮细胞接触，增加了对肠道上药物能直接和胃肠上皮细胞接触，增加了对肠道上皮细胞的穿透性，促进了药物的吸收皮细胞的穿透性，促进了药物的吸收v微乳可经淋巴管吸收，克服了首过效应以及大分子微乳可经淋巴管吸收，克服了首过效应以及大分子通过胃肠道上皮细胞时的障碍通过胃肠道上皮细胞时的障

12、碍自乳化释药系统 影响影响SEDDSSEDDS中药物口服吸收的主要因素中药物口服吸收的主要因素（1 1）赋形剂）赋形剂v表面活性剂和辅助表面活性剂的表面活性剂和辅助表面活性剂的HLBHLB值高，微值高，微乳存在的区域宽，溶出速率快。乳存在的区域宽，溶出速率快。HLB HLB值在值在10101515之间的表面活性剂之间的表面活性剂 中等链长脂肪酸的单酸甘油酯中等链长脂肪酸的单酸甘油酯 恰当地选择表面活性剂、辅助表面活性剂及其恰当地选择表面活性剂、辅助表面活性剂及其浓度，可形成最佳的自乳化处方浓度，可形成最佳的自乳化处方自乳化释药系统(2)(2)乳滴粒径乳滴粒径vSEDDSSEDDS的生物利用度随

13、粒径减小而显著上升的生物利用度随粒径减小而显著上升 乳滴粒径越小，油水界面的面积越大，乳剂的乳滴粒径越小，油水界面的面积越大，乳剂的稳定性越好，药物从乳滴中释放速率越快稳定性越好，药物从乳滴中释放速率越快 vSEDDSSEDDS形成的乳滴粒径，与所选用的乳化剂系形成的乳滴粒径，与所选用的乳化剂系统的性质有关（乳化能力）统的性质有关（乳化能力）v粒径的测定方法粒径的测定方法 光子矫正光谱技术光子矫正光谱技术(PCS)(PCS)显微镜观察测定显微镜观察测定 适当稀释适当稀释自乳化释药系统（3）乳滴所负电荷）乳滴所负电荷 己经证明，小肠上皮细胞膜内荷负电己经证明，小肠上皮细胞膜内荷负电 如果使如果使

14、SEDDS荷正电，则可增加其与小肠上皮细胞荷正电，则可增加其与小肠上皮细胞的结合率，促进药物的吸收的结合率，促进药物的吸收 Gershanik等选用等选用Caco2细胞作为人小肠上皮细细胞作为人小肠上皮细胞的模型，研究带不同电荷的胞的模型，研究带不同电荷的SEDDS与人小肠上皮与人小肠上皮细胞的相互作用细胞的相互作用 将将SEDDS荧光标识后，与荧光标识后，与Caco2细胞共同培养细胞共同培养3h，测定其结合率，发现带正电的，测定其结合率，发现带正电的SEDDS比带负电比带负电的荧光结合率高。的荧光结合率高。显示，乳滴与细胞表面因静电引力而相互吸引显示，乳滴与细胞表面因静电引力而相互吸引自乳化

15、释药系统 黄体酮黄体酮SEDDS，在水中稀释分散，形成带正，在水中稀释分散，形成带正电荷的油滴，旨在增强与黏膜表面的相互作用，电荷的油滴，旨在增强与黏膜表面的相互作用，增加细胞吸收。增加细胞吸收。实验表明，这种带正电荷的黄体酮实验表明，这种带正电荷的黄体酮SEDDS可增加黄体酮在雌性幼鼠中的口服生物利用度。可增加黄体酮在雌性幼鼠中的口服生物利用度。环孢素的正电荷环孢素的正电荷SEDDS的生物利用度比负电荷的生物利用度比负电荷SEDDS的高的高自乳化释药系统 油油非离子表面活性剂组成的非离子表面活性剂组成的SEDDS一般一般带负电带负电 可能是其中游离的脂肪酸带有的电荷可能是其中游离的脂肪酸带有

16、的电荷 加入一些阳离子脂类，可能使乳剂液滴带加入一些阳离子脂类，可能使乳剂液滴带3445mV的正电的正电自乳化释药系统SEDDS的处方设计的处方设计 处方设计基本原则处方设计基本原则选择最简单、有效的处方选择最简单、有效的处方v辅料的种类降到最少辅料的种类降到最少v选用毒性低的辅料选用毒性低的辅料v保持对药物的溶解能力保持对药物的溶解能力v乳化的液滴粒径小乳化的液滴粒径小 SEDDS的处方需以绘制的相图为指南进行研究的处方需以绘制的相图为指南进行研究 将相图中的自乳化区域与乳化后液滴大小分布结合将相图中的自乳化区域与乳化后液滴大小分布结合在一起进行优化在一起进行优化 自乳化释药系统吲哚美辛、尼

17、莫地平自乳化释药系统处方筛选吲哚美辛、尼莫地平自乳化释药系统处方筛选 表面活性剂：表面活性剂：聚氧乙烯蓖麻油、吐温聚氧乙烯蓖麻油、吐温-80-80 泊洛萨姆泊洛萨姆F68F68 助表面活性剂：助表面活性剂：聚乙二醇聚乙二醇400400、异丙醇、乙醇、异丙醇、乙醇 油：油：大豆油大豆油v表面活性剂、助表面活性剂按照表面活性剂、助表面活性剂按照 1:8 1:8、1:51:5、1:41:4、1:21:2、1:11:1、2:12:1、5:15:1制成系列混合液制成系列混合液v加入油相，搅拌混合均匀加入油相，搅拌混合均匀v体系刚好澄清时，计算表面活性剂、助表面活性剂、体系刚好澄清时，计算表面活性剂、助表

18、面活性剂、油相在体系中的含量油相在体系中的含量v绘制三相图，并根据乳化后粒径大小给出自乳化区。绘制三相图，并根据乳化后粒径大小给出自乳化区。自乳化释药系统v结果：优选的处方中表面活性剂的含量为结果：优选的处方中表面活性剂的含量为20%40%，助表面活性剂的含量为，助表面活性剂的含量为30%30%40%40%，油的含量为油的含量为20%20%50%50%。v 实验表明：实验表明：表面活性剂含量在表面活性剂含量在202050(50(质量分质量分数数)范围内乳化速率都很快范围内乳化速率都很快v 认为表面活性剂含量不是处方的关键因素，认为表面活性剂含量不是处方的关键因素，乳滴粒径可以作为处方筛选的重要

19、指标乳滴粒径可以作为处方筛选的重要指标自乳化释药系统 制备方法制备方法 在自乳化区内，以表面活性剂用量最少为在自乳化区内，以表面活性剂用量最少为原则，选出处方，加入吲哚美辛或尼莫地平，原则，选出处方，加入吲哚美辛或尼莫地平，达到规定的浓度，搅拌使药物全部溶解，得澄达到规定的浓度，搅拌使药物全部溶解，得澄清液体。清液体。v吲哚美辛自乳化释药系统的组成：吲哚美辛自乳化释药系统的组成：大豆油大豆油/异丙醇异丙醇/吐温吐温-80-80v尼莫地平自乳化释药系统的组成：尼莫地平自乳化释药系统的组成：大豆油大豆油/乙醇乙醇/吐温吐温-80-80自乳化释药系统 适用制成适用制成SEDDSSEDDS的药物的药物

20、 脂溶性或水难溶性的药物脂溶性或水难溶性的药物 硝苯地平硝苯地平 灰黄霉素灰黄霉素 环孢素环孢素 地高辛地高辛 伊曲康唑伊曲康唑 卡马西平卡马西平 氟康唑氟康唑 布洛芬布洛芬 吡罗昔康吡罗昔康 吲哚美辛吲哚美辛 类固醇类固醇 地西泮地西泮 二氟尼柳二氟尼柳 SEDDS与与SMEDDS为大量水溶性差、在水中不稳为大量水溶性差、在水中不稳定、生物利用度差的药物口服给药提供了一种新的定、生物利用度差的药物口服给药提供了一种新的选择选择 自乳化释药系统 不同的药物对不同的药物对SEDDSSEDDS的影响是不一样的的影响是不一样的 取决于药物取决于药物/自乳化系统的物理化学相容性自乳化系统的物理化学相容

21、性v药物能和水分子竞争表面活性剂聚氧乙烯基的氢键结药物能和水分子竞争表面活性剂聚氧乙烯基的氢键结合作用，这种药物分散在合作用，这种药物分散在SEDDSSEDDS中就会影响其质量，中就会影响其质量，如苯甲酸。如苯甲酸。v药物疏水性强，在油药物疏水性强，在油/表面活性剂复合系统中性质稳表面活性剂复合系统中性质稳定，不太可能和表面活性剂发生作用，对定，不太可能和表面活性剂发生作用，对SEDDSSEDDS影响影响也较小或几乎没有。也较小或几乎没有。v可通过改变油相与表面活性剂、辅助表面活性剂的比可通过改变油相与表面活性剂、辅助表面活性剂的比例进行优化例进行优化 自乳化释药系统SEDDS中的油相中的油相

22、 油相应具备的性质油相应具备的性质v溶解性好溶解性好 以较少的用量能溶解处方量的药物，并以较少的用量能溶解处方量的药物，并在低温贮藏条件下也不会有药物析出在低温贮藏条件下也不会有药物析出v易乳化易乳化 遇水后容易被处方中的乳化剂乳化遇水后容易被处方中的乳化剂乳化v性质稳定、安全性质稳定、安全 油相在油相在SEDDSSEDDS中的质量分数中的质量分数 一般为一般为35357070自乳化释药系统油的种类油的种类v 天然植物油天然植物油 安全、稳定，溶解性能差、自乳化效率低安全、稳定，溶解性能差、自乳化效率低v 经结构改造或水解的植物油经结构改造或水解的植物油 流动性好、溶解性和自乳化流动性好、溶解

23、性和自乳化能力强能力强 改良的大豆油改良的大豆油 花生油花生油 橄榄油橄榄油 红花油红花油v 半合成中链脂肪酸酯（半合成中链脂肪酸酯（C C8 8C C1010）具有类似表面活性剂的两具有类似表面活性剂的两亲性，流动性好、溶解性和自乳化能力强亲性，流动性好、溶解性和自乳化能力强 丙烯基乙二醇月桂酸酯丙烯基乙二醇月桂酸酯 聚乙二醇聚乙二醇-6-6-甘油异硬脂酸酯甘油异硬脂酸酯 三甘油辛酸三甘油辛酸/癸酸酯癸酸酯 甘油油酸酯甘油油酸酯 2-2-辛基十二烷基豆寇酸酯辛基十二烷基豆寇酸酯 油酸山梨醇酯油酸山梨醇酯(Arlace l80)(Arlace l80)椰子油椰子油C8/ClOC8/ClO丙二醇

24、双酯丙二醇双酯(Captex 200)(Captex 200)椰子油椰子油C8/ClOC8/ClO甘油三酯甘油三酯(CapteX355)(CapteX355)、Miglyol812Miglyol812自乳化释药系统SEDDSSEDDS中的表面活性剂（乳化剂）中的表面活性剂（乳化剂）选用乳化剂的原则选用乳化剂的原则v适当的适当的HLBHLB值值 HLB HLB值在值在11111515之间，自乳化能之间，自乳化能力强，形成的力强，形成的SEDDSSEDDS具有最佳溶出。具有最佳溶出。v适当的浓度适当的浓度 常用浓度为常用浓度为303060(60(质量分数质量分数)，形成的乳液粒径较小。浓度过高，虽

25、然可形成形成的乳液粒径较小。浓度过高，虽然可形成更细的乳滴，但药物从胶束中的释放会缓慢，更细的乳滴，但药物从胶束中的释放会缓慢，还会对胃肠道产生刺激。还会对胃肠道产生刺激。v安全性安全性 毒性、刺激性小毒性、刺激性小 大剂量应用会刺激大剂量应用会刺激胃肠道，小剂量反复应用也会引起胃肠道黏膜胃肠道，小剂量反复应用也会引起胃肠道黏膜渗透性的不可逆性改变渗透性的不可逆性改变自乳化释药系统 常用的乳化剂常用的乳化剂v液态卵磷脂液态卵磷脂(Ophase 31)(Ophase 31)v聚乙二醇甘油酯聚乙二醇甘油酯v聚氧乙烯蓖麻油聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)(Cremophor EL)v聚氧乙

26、烯聚氧乙烯-25-25-甘油三油酸酯甘油三油酸酯(Tagat TO)(Tagat TO)v聚氧乙烯聚氧乙烯-20-20-山梨醇油酸酯山梨醇油酸酯(吐温吐温-80)-80)v聚乙二醇聚乙二醇-8-8-甘油辛酸甘油辛酸/癸酸酯癸酸酯(Labrasol)(Labrasol)自乳化释药系统 辅助表面活性剂（助乳化剂）辅助表面活性剂（助乳化剂）可口服的有机溶剂可口服的有机溶剂 助乳化剂的种类助乳化剂的种类 醇类：醇类：乙醇、甘油、乙二醇、乙醇、甘油、乙二醇、PEG PEG、丙二醇、丙二醇 聚甘油酯类：聚甘油酯类：聚甘油聚甘油-6-6-二油酸醋二油酸醋 聚乙二醇聚乙二醇-8-8-甘油辛酸甘油辛酸/癸酸酯癸

27、酸酯 助乳化剂的作用助乳化剂的作用v增加溶解性能增加溶解性能 减少主要表面活性剂的用量减少主要表面活性剂的用量 SEDDS SEDDS含有超过含有超过30(30(质量分数质量分数)的表面活性剂，加入助乳化剂可的表面活性剂，加入助乳化剂可促进溶解表面活性剂及药物促进溶解表面活性剂及药物v调节调节HLBHLB值，增加界面膜的流动性值，增加界面膜的流动性 辅助表面活性剂的分子嵌入表面活性剂的分子中，共同形辅助表面活性剂的分子嵌入表面活性剂的分子中，共同形成胶束的界面膜，能降低界面张力，增加界面膜的流动性，成胶束的界面膜，能降低界面张力，增加界面膜的流动性，有助于油水界面的破裂，由此形成的微乳乳液直径

28、可小于有助于油水界面的破裂，由此形成的微乳乳液直径可小于1OOnm1OOnm。自乳化释药系统 需要考虑需要考虑 SEDDS SEDDS最终要制成软胶囊供使用最终要制成软胶囊供使用v 如果含有乙醇及其他挥发性成分，则这些物如果含有乙醇及其他挥发性成分，则这些物质可能会穿透囊壳，降低制剂的溶解力，导致质可能会穿透囊壳，降低制剂的溶解力，导致药物沉淀药物沉淀v 如果选用无醇处方，又可能降低对亲脂性药如果选用无醇处方，又可能降低对亲脂性药物的溶解力物的溶解力 自乳化释药系统例例 环孢素环孢素SEDDSSEDDS软胶囊软胶囊1.1.处方处方 环孢素环孢素100mg 100mg 丙二醇丙二醇100mg 1

29、00mg 无水乙醇无水乙醇100mg100mg 精制植物油精制植物油320mg 320mg 聚氧乙烯聚氧乙烯-40-40-氢化蓖麻油氢化蓖麻油380mg380mg2.2.制法制法 药物用无水乙醇溶解，加入聚氧乙烯药物用无水乙醇溶解，加入聚氧乙烯-40-40-氢化蓖麻油、丙二醇、精制植物油，混匀氢化蓖麻油、丙二醇、精制植物油，混匀，得澄明黏性液体，制成软胶囊，即得。，得澄明黏性液体，制成软胶囊，即得。自乳化释药系统 用水口服后，在胃肠道中形成用水口服后，在胃肠道中形成O/WO/W型微乳型微乳v 环孢素是一种免疫抑制剂，广泛用于器官和环孢素是一种免疫抑制剂，广泛用于器官和骨髓移植的抗排斥反应骨髓移

30、植的抗排斥反应v 不溶于水，几乎不溶于油，但易溶于乙醇不溶于水，几乎不溶于油，但易溶于乙醇v 环孢素环孢素SEDDSSEDDS的生物利用度为的生物利用度为W/OW/O型乳剂软型乳剂软胶囊的胶囊的170%170%233%233%，平均剂量减少，平均剂量减少16%16%，排斥，排斥反应发生率由反应发生率由54%54%降到降到40%40%。自乳化释药系统SEDDS的质量评价一、自乳化速率一、自乳化速率 评价评价SEDDSSEDDS自发形成稳定微乳能力的一个指标自发形成稳定微乳能力的一个指标 实验方法实验方法v肉眼观察肉眼观察 用用3737恒温的溶出介质恒温的溶出介质(pH1.2(pH1.2或或pH7

31、.4)pH7.4)，以不同比例稀释，以不同比例稀释SEDDSSEDDS，轻微搅拌后用肉，轻微搅拌后用肉眼观察完全乳化（分散）的时间，来代表其自乳化眼观察完全乳化（分散）的时间，来代表其自乳化速率。速率。v测定粒径测定粒径 乳化完成，用光子相关分光光度计乳化完成，用光子相关分光光度计 (PCS)(PCS)测定微粒大小。测定微粒大小。在显微镜下观察自乳化过程，显示机制为小乳在显微镜下观察自乳化过程，显示机制为小乳滴从大乳滴表面溶蚀出来而成更小的乳滴，而不是滴从大乳滴表面溶蚀出来而成更小的乳滴，而不是乳滴逐渐缩小而成。当表面活性剂含量超过乳滴逐渐缩小而成。当表面活性剂含量超过7575，系，系统黏度较

32、大，自乳化速率会减慢。统黏度较大，自乳化速率会减慢。自乳化释药系统二、粒径二、粒径v乳剂液滴的粒径决定药物释放和吸收的速度和乳剂液滴的粒径决定药物释放和吸收的速度和程度程度v液滴粒径小于液滴粒径小于5m才能形成才能形成SEDDSSEDDS乳化系统乳化系统v粒径更小时，可制得热力学稳定的粒径更小时，可制得热力学稳定的O/WO/W的的SMEDDSSMEDDSv用平均粒径表示用平均粒径表示 用用Coulter NanosizerCoulter Nanosizer、透射电镜进行测定，、透射电镜进行测定，可迅速准确地测定出粒径和粒径分布可迅速准确地测定出粒径和粒径分布自乳化释药系统三、微乳存在区域三、微

33、乳存在区域v微乳存在区域的宽度，反映制剂在水性介质中微乳存在区域的宽度，反映制剂在水性介质中稀释的潜能。微乳存在区域的宽，自乳化过程稀释的潜能。微乳存在区域的宽，自乳化过程快、在体内稳定，分布均匀，药物吸收好。快、在体内稳定，分布均匀，药物吸收好。v通过作三元相图通过作三元相图 加入水，用肉眼判断微乳的形成加入水，用肉眼判断微乳的形成自乳化释药系统四、药物的释放速率四、药物的释放速率 通常做体外释药的动力学实验通常做体外释药的动力学实验v 透析袋扩散法透析袋扩散法 扩散介质采用水性介质扩散介质采用水性介质 （pH1.2pH1.2或或pH7.4)pH7.4)v 离心超滤法离心超滤法v 低压超滤法

34、低压超滤法自乳化释药系统 例例 吲哚美辛自乳化释药系统的体外溶出实验吲哚美辛自乳化释药系统的体外溶出实验溶出介质：溶出介质：500mL0.1mol/L500mL0.1mol/L盐酸溶液盐酸溶液温度温度:（37.037.0士士0.50.5）搅拌系统：桨法搅拌系统：桨法50r/min50r/min，温和搅拌，温和搅拌取样时间：取样时间：0 0、5min5min、10min10min、20min20min、30min30min、45min 45min、60mmn,120min60mmn,120min定时取样定时取样lmLlmL样品处理：用样品处理：用0.22m0.22m微孔滤膜滤过微孔滤膜滤过检测方法：检测方法：HPLCHPLC法测定吲哚美辛含量法测定吲哚美辛含量绘制吲哚美辛绘制吲哚美辛SEDDSSEDDS的体外溶出曲线的体外溶出曲线自乳化释药系统自乳化释药系统 口服自乳化释药系统存在的问题：口服自乳化释药系统存在的问题：v 制剂理论不成熟制剂理论不成熟v 药物在油相中不稳定药物在油相中不稳定v 应用高浓度表面活性剂可能引起毒性应用高浓度表面活性剂可能引起毒性自乳化释药系统演讲完毕，谢谢听讲!再见，see you again3rew3rew2023/1/9自乳化释药系统