神经系统变性疾病讲义课件.ppt

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1、神神经系系统变性疾病性疾病 作者：贾建平单位：首都医科大学宣武医院第十一章 神经系统变性疾病阿尔茨海默病第二节神经病学（第8版）Alois Alzheimer(18641915)阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)主要病理改变为老年斑和神经原纤维缠结 老年期最常见的痴呆类型，50%70%痴呆前阶段已经出现AD的病理生理改变 Alzheimer(1907)首先描述运动神经元病概述神经病学（第8版）AD分类 家族性AD（FAD）常染色体显性遗传 散发性AD（SAD）位于21号染色体的淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein,APP）基因突变位于14号

2、染色体的早老素1（presenilin 1,PS1）基因突变位于1号染色体的早老素2（presenilin 2,PS2）基因突变载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）基因，APOE4携带者是散发性AD的高危人群运动神经元病病因和发病机制神经病学（第8版）AD发病机制，现有多种假说 1.-淀粉样蛋白（A）瀑布假说 A的过度生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件2.Tau蛋白假说过度磷酸化的Tau蛋白导致神经原纤维缠结，破坏神经元及突触的正常功能运动神经元病病因及发病机制神经病学（第8版）3.神经血管假说 脑血管功能的失常导致神经元功能障碍，并且A清除能力下降，导致认

3、知功能损害 细胞周期调节蛋白障碍 氧化应激 炎性机制 线粒体功能障碍4.其他病因及发病机制运动神经元病神经病学（第8版）脑的体积缩小和重量减轻 脑沟加深、变宽 脑回萎缩，颞叶特别是海马区萎缩 大体病理 正常脑AD脑运动神经元病病理神经病学（第8版）组织病理学改变 1.神经炎性斑（NP）2.神经原纤维缠结（NFTs）3.神经元缺失和胶质增生 NP：神经炎性斑 NFT：神经原纤维缠结运动神经元病病理神经病学（第8版）（1）轻度：主要表现为记忆障碍，首先近事记忆减退，逐渐出现远期记忆减退，视空间障碍，疲乏、焦虑和消极情绪，人格障碍，如不爱清洁、不修边幅、暴躁、易怒、自私多疑（2）中度：记忆障碍继续加

4、重，工作、学习新知识和社会接触能力减退；逻辑思维、综合分析能力减退、言语重复、计算力下降，明显的视空间障碍；行为和精神异常，人格改变，局灶性脑部症状，癫痫、强直少动综合征（3）重度：前述各项症状逐渐加重，情感淡漠、哭笑无常、言语及日常生活能力丧失、卧床，与外界接触能力丧失，四肢强直或屈曲瘫痪，括约肌功能障碍，全身并发症2.痴呆阶段 运动神经元病临床表现神经病学（第8版）血、尿常规、血生化检查均正常CSF检查可发现A42水平降低，总Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白增高1.实验室检查 2.脑电图 早期脑电图改变主要是波幅降低和节律减慢病情进展，可逐渐出现较广泛的活动晚期则表现为弥漫性慢波运动神经元病辅

5、助检查神经病学（第8版）CT检查见脑萎缩、脑室扩大头颅MRI检查，特别是双侧颞叶、海马萎缩3.影像学 双侧颞叶、海马萎缩（MRI）运动神经元病辅助检查神经病学（第8版）4.神经心理学检查 认知评估领域应包括定向力 记忆功能 言语功能 应用能力注意力 知觉（视、听、感知）执行功能 5.基因检查 可进行APP、PS1、PS2和APO4基因检测，突变的发现有助于确诊辅助检查运动神经元病神经病学（第8版）临床上常用的工具 1.大体评定量表简易精神状况检查量表（MMSE）阿尔茨海默病认知功能评价量表（ADAS-cog）长谷川痴呆量表（HDS）Mattis痴呆量表认知能力筛查量表（CASI）等运动神经元病

6、辅助检查神经病学（第8版）2.分级量表 临床痴呆评定量表（CDR）总体衰退量表（GDS）3.精神行为评定量表痴呆行为障碍量表（DBD）汉密尔顿抑郁量表（HAMD）神经精神问卷 （NPI）4.用于鉴别的量表 Hachinski缺血量表 辅助检查运动神经元病神经病学（第8版）一、AD痴呆阶段的临床诊断标准（一）很可能的AD痴呆 1.核心临床标准（1）符合痴呆诊断标准；（2）起病隐袭，症状在数月至数年中逐渐出现；（3）有明确的认知损害病史；（4）表现为遗忘综合征（学习和近记忆下降，伴1个或1个以上其他认知域损害），或者非遗忘综合征（语言、视空间或执行功能三者之一损害，伴1个或1个以上其他认知域损害）

7、2011年AD的诊断标准(NIA-AA)运动神经元病诊断神经病学（第8版）（一）很可能的AD痴呆 2.排除标准（1）伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变；（2）有路易体痴呆的核心症状；（3）有额颞叶痴呆的显著特征；（4）有原发性进行性失语的显著性特征；（5）有其他引起进行性记忆和认知功能损害的神经系统疾病，或非神经系统疾病，药物过量或滥用证据。3.支持标准（1）在以知情人提供和正规神经心理测验得到的信息为基础的评估中，发现进行性认知下降的证据；（2）找到致病基因（APP、PS1或PS2）突变的证据。2011年AD的诊断标准(NIA-AA)运动神经元

8、病诊断神经病学（第8版）（二）可能的AD痴呆：有以下任一情况时，即可诊断1.非典型过程：符合很可能的AD痴呆诊断标准中的第1和4条，但认知障碍突然发生，或病史不详，或认知进行性下降的客观证据不足。2.满足AD痴呆的所有核心临床标准，但具有以下证据：（1）伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变；（2）有其他疾病引起的痴呆特征，或痴呆症状可用其他疾病和原因解释。2011年AD的诊断标准(NIA-AA)诊断运动神经元病神经病学（第8版）二、AD源性MCI的临床诊断标准（一）符合MCI的临床表现由患者主诉，或者知情者、医生发现的认知功能改变一个或多个认知领域

9、受损的客观证据，尤其是记忆受损日常生活力保持独立性未达痴呆标准（二）符合AD的病理生理过程排除血管性、创伤性、医源性引起的认知功能损害有纵向随访发现认知功能持续下降的证据有与AD遗传因素相关的病因2011年AD的诊断标准(NIA-AA)运动神经元病诊断神经病学（第8版）1.生活护理 2.非药物治疗 3.药物治疗（1）改善认知功能（2）控制精神症状 常用选择性5-HT再摄取抑制剂或不典型抗精神病药胆碱酯酶抑制剂：多奈哌齐、加兰他敏、石杉碱甲NMDA受体拮抗剂：美金刚脑代谢赋活剂：奥拉西坦等诊断运动神经元病神经病学（第8版）AD病程约为510年，少数病人可存活10年或更长的时间，多死于肺部感染、泌

10、尿系感染对于AD痴呆前阶段将饮食调整（地中海饮食）、体力锻炼和认知训练结合起来延缓认知功能下降运动神经元病预后额颞叶痴呆第三节神经病学（第8版）额颞叶痴呆(frontotemporal dementia,FTD)是一组与额颞叶变性有关的非阿尔茨海默病痴呆综合征以明显的人格、行为改变和认知障碍为特征可合并帕金森综合征和运动神经元病在所有痴呆患者中占6，在70 岁以下的痴呆患者中占817额颞叶痴呆概述神经病学（第8版）FTD 的病因及发病机制尚不清楚，可能机制有额叶及颞叶皮层5-羟色胺(5-HT)能递质减少脑组织及脑脊液中多巴胺释放下降毒蕈碱样乙酰胆碱受体的数量明显减少 多数患者具有明显的家族史，

11、Tau基因突变导致过度磷酸化，影响微管形成，促使微管崩解，并在神经元内形成不溶性沉积物，引起神经元损害额颞叶痴呆病因及发病机制神经病学（第8版）大体病理 脑萎缩，主要累及额叶和/或前颞叶双侧常不对称性，多数患者左半球受累严重杏仁核萎缩较海马明显灰质和白质均可受累侧脑室呈轻中度扩大额颞叶萎缩额颞叶痴呆病理神经病学（第8版）星形胶质细胞呈弥漫性增生伴海绵状改变萎缩皮质神经元数目明显减少部分神经元呈膨胀变性，即为Pick细胞，细胞浆内含嗜银Pick小体。含有Pick小体的患者可以诊断为Pick病，约占FTD的1/4部分FTD患者中可见泛素阳性包涵体 组织病理 病理额颞叶痴呆神经病学（第8版）根据病理

12、表现，额颞叶痴呆可分以下类型 3R-Tau蛋白病：Pick病4R-Tau蛋白病：皮层基底节变性、进行性 核上性麻痹和嗜银颗粒沉着3R 和4R-Tau蛋白病：神经纤维缠结占优的痴呆额颞叶痴呆病理神经病学（第8版）发病年龄：4570岁，65岁以后发病罕见 无性别差异起病隐袭，进展缓慢约半数患者有家族史，遗传方式为常染色体显性遗传表现为明显的人格改变、行为改变和语言障碍为特征，可以合并PD和MND额颞叶痴呆临床表现神经病学（第8版）90的额颞叶痴呆患者部分或完全缺乏自知力2/3的患者有中至重度的淡漠和言语异常1/2以上有中至重度的活动过多、失抑制、社会意识丧失、持续动作或不讲个人卫生部分患者可出现特

13、征性的Kluver-Bucy综合征：表现为迟钝、淡漠；口部过度活动，任何东西都放入口中试探；易饥、过度饮食、肥胖、性行为增加等改变 随着病情进展，患者会出现认知障碍：记忆障碍较轻，空间定向保存较好；行为、判断和语言能力明显障碍；可出现妄想及感知觉障碍；可出现锥体系或锥体外系损害 1.行为异常性FTD（bvFTD）额颞叶痴呆临床表现神经病学（第8版）2.原发性进行性失语（PPA）包括非流利性失语和语义性痴呆非流利性失语（PFNA）：多在60岁后缓慢起病，表现为语言表达障碍，对话能力下降，语言减少、找词困难、语音和语法错误。患者常表现为缄默不语，理解力相对保留语义性痴呆（SD）：以语义记忆损害出现

14、最早，并且最严重，患者语言流利，语法正确，但是不能理解单词的含义，找词困难，伴有不同程度面孔失认，命名性失语是特异性表现。晚期可出现行为异常，但视空间、注意力和记忆力相对保留临床表现额颞叶痴呆神经病学（第8版）CT或者MRI有特征性的额叶和（或）前颞叶萎缩，双侧多不对称性，脑回变窄、脑沟增宽，侧脑室额角扩大，额叶皮层和前颞极皮层变薄SPECT多表现为不对称性额、颞叶血流减少PET多显示不对称性额、颞叶代谢减低 1.影像学检查 额颞叶痴呆辅助检查神经病学（第8版）记忆、注意相关测验，额颞叶痴呆患者的表现较AD好，记忆缺损的模式属于“额叶型”遗忘 执行功能的相关测验则相反，额颞叶痴呆患者的表现较差

15、 非认知症状，如自知力缺乏、人际交往失范、反社会行为或淡漠、意志缺失等2.神经心理学检查 辅助检查额颞叶痴呆神经病学（第8版）1.行为或认知损害的进展表现为 （1）人格的早期和进行性改变，以调整行为困难为特征，经常导致不恰当的反应 （2）语言的早期和进行性改变，以语言表达困难或严重命名障碍和找词困难为特征McKhann等2001年提出的FTD的临床诊断标准额颞叶痴呆诊断神经病学（第8版）2.上述行为或认知损害导致显著的社会或职业功能缺损，与病前功能水平比较有明显下降3.病程以隐匿起病、持续加重为特征4.上述行为或认知损害并不是由于其它神经系统疾病（如脑血管意外）、躯体疾病（如甲状腺功能减低）或

16、药物依赖所致5.排除谵妄期间发生的损害6.损害不能用精神疾病（如抑郁症）解释McKhann等2001年提出的FTD的临床诊断标准诊断额颞叶痴呆神经病学（第8版）本病目前无有效治疗方法，主要以对症治疗为主胆碱酯酶抑制剂通常无效对于易激惹、好动、有攻击行为的患者可以给予镇静剂如出现Kluver-Bucy综合征，应注意控制饮食晚期主要防止呼吸道、泌尿系统感染及褥疮等额颞叶痴呆治疗神经病学（第8版）较差，病程512年，多死于肺部及泌尿系感染、褥疮等并发症额颞叶痴呆预后路易体痴呆第四节神经病学（第8版）路易体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）是一种神经系统变性疾病，临床主

17、要表现为波动性认知障碍、帕金森综合征和以视幻觉为突出代表的精神症状，在神经变性病所致痴呆中居第二位。老年人中DLB的患病率为3.6%7.1%，男性较女性略多，发病年龄在6080岁之间。路易体痴呆概述神经病学（第8版）病因和危险因素尚未明确。本病多为散发，发病机制不明确，可能发病机制有以下两种假设1.-突触核蛋白基因突变：-突触核蛋白基因突变可导致蛋白折叠错误和排列混乱形成Lewy体，引起神经元功能紊乱和凋亡2.Parkin基因突变：Parkin基因突变导致parkin蛋白合成障碍，影响受损蛋白的泛素化过程，不能被蛋白水解酶清除而致神经元死亡路易体痴呆病因及发病机制神经病学（第8版）1.Lewy

18、体是神经元内圆形嗜酸性（HE染色）的包涵体，分布于大脑皮层，并深入边缘系统（海马和杏仁核等）、黑质或脑干其它核团2.细胞免疫发现lewy体内含有泛素蛋白，-突触核蛋白3.Lewy体并不为路易体痴呆所特有，帕金森病等神经退行性疾病均可出现4.非特异性病理改变：神经炎性斑、神经元纤维缠结、局部神经元丢失、微空泡变、突触消失和神经递质枯竭路易体痴呆病理神经病学（第8版）路易体痴呆的临床表现可归结为波动性认知障碍 帕金森症候群 视幻觉 3个核心症状1.认知功能损害 表现为执行功能（executive function）和视空间功能障碍（visuospatial impairment）突出，而近记忆功能

19、早期受损较轻路易体痴呆临床表现神经病学（第8版）2.波动性认知障碍（fluctuating cognition）3.视幻觉(visual hallucination)5080患者在疾病早期就有视幻觉，其内容生动，另也可出现听、嗅幻觉突发而又短暂的认知障碍，之后又戏剧般地恢复。此期间患者认知功能、定向能力、语言能力、视空间能力、注意力和判断能力都有下降临床表现路易体痴呆神经病学（第8版）4.帕金森症候群（parkinsonism）表现运动迟缓、肌张力增高和静止性震颤，与经典的帕金森相比，静止性震颤常常不太明显。其他症状有睡眠障碍、自主神经功能紊乱和性格改变等5.快速动眼期睡眠行为障碍（rapid

20、 eye movement sleep behavior disorder）被认为是路易体痴呆最早出现的症状。患者在快速动眼期睡眠会出现肢体运动和梦呓路易体痴呆临床表现神经病学（第8版）6.自主神经功能紊乱 体位性低血压、性功能障碍、便秘、尿潴留、多汗、少汗、晕厥、眼干口干等。自主神经紊乱可能由于脊髓侧角细胞损伤所致7.性格改变 常见的有攻击性增强、抑郁等 临床表现路易体痴呆神经病学（第8版）1.实验室检查路易体痴呆没有特异性的实验室检查方法 2.影像学检查MRI和CT 没有典型的表现，可见皮层萎缩 （1）多巴胺能示踪显像(123I-FP-CIT,18F-dopa)显示纹状体的多巴胺能活性降低

21、（2）脑血流灌注显像（99mTc-HMPAO/99mTc-ECD/123I-IMP）血流灌注低（3）脑代谢显像（18F-FDG PET）示枕叶皮层的代谢率比较低 SPECT和PET 认知功能障碍主要表现视空间功能障碍 3.神经心理学检查 路易体痴呆辅助检查神经病学（第8版）(1)进行性认知功能下降，以致明显影响社会或职业功能(2)认知功能以注意、执行功能和视空间功能损害最明显(3)疾病早期可以没有记忆损害，但随着病程发展，记忆障碍越来越明显 1.很可能DLB和可能的DLB必须具备的症状2.三个核心症状：认知功能波动、视幻觉、帕金森症状群 如果同时具备以下三个特点之二则诊断为很可能（probab

22、le）DLB，如只具备一个，则诊断为可能的（possible）DLB路易体痴呆诊断神经病学（第8版）3.提示性症状 具备一个或一个以上的核心症状，并且具有以下症状之一者则诊断为很可能DLB；没有核心症状，但具备以下一条以上症状者为可能的DLB(1)有REM期睡眠障碍(2)对抗精神病类药物过度敏感(3)SPECT或PET提示基底节多巴胺能活性降低诊断路易体痴呆神经病学（第8版）（1）反复跌倒、晕厥或短暂意识丧失 （2）自主神经功能紊乱（如直立性低血压）（3）其他感官的幻觉、错觉 （4）系统性妄想（5）抑郁 （6）CT或MRI提示颞叶结构完好（7）SPECT/PET提示枕叶皮质代谢率降低 （8）心

23、肌造影提示间碘苄胍摄取降低（9）脑电图提示慢波，颞叶出现短阵尖波4.支持证据 路易体痴呆诊断神经病学（第8版）（1）脑卒中的局灶性神经系统体征或神经影像学证据（2）检查提示其他可导致类似临床症状的躯体疾病或脑部疾病（3）痴呆严重时才出现帕金森综合征的症状5.不支持DLB诊断的条件诊断路易体痴呆神经病学（第8版）（1）对于DLB，痴呆症状一般早于或与帕金森症候群同时出现（2）如果帕金森症候先出现，则应参照“1年原则”，即帕金森症候出现后1年内发生痴呆，可考虑DLB，而1年后出现的痴呆应诊断为帕金森合并痴呆 6.对症状发生顺序的要求诊断路易体痴呆神经病学（第8版）1.改善认知目前疗效比较肯定的是胆

24、碱脂酶抑制剂，可作为首选药物2.胆碱脂酶抑制剂无效时，可选用新型非典型抗精神病药物如阿立哌唑、氯氮平、喹硫平3.选择性5-HT受体再摄取抑制剂对改善情绪有一定作用 4.经典抗精神病药物如氟哌啶醇和硫利达嗪可用于AD，但禁忌用于DLB5.左旋多巴可加重视幻觉，并且对帕金森症状改善不明显，故应当慎用 路易体痴呆治疗神经病学（第8版）本病预后不佳，寿命预期为57年，较AD病程短，患者最终死因常为营养不良、肺炎等路易体痴呆预后AD是最常见的痴呆类型，可以分为家族性AD和散发性AD两种类型；AD症状包括认知功能减退和非认知性神经精神症状；AD从病程上可以分为痴呆前阶段和痴呆阶段FTD临床上以明显的人格、行为改变和语言障碍为特征，可以合并帕金森综合征和运动神经元病症状DLB临床表现为3个核心症状：波动性认知障碍、视幻觉和帕金森综合征