药理2.总论第三、四章2012.ppt

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1、第三章第三章药物代谢动力学药物代谢动力学pharmacokinetics主讲：王明正教授主讲：王明正教授20092009年年1010月月第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学的研究内容：药物代谢动力学的研究内容：1 1、体内过程：、体内过程：2 2、药物浓度经时变化规律：、药物浓度经时变化规律：是以数学公式和图表来表示药物在体是以数学公式和图表来表示药物在体内转运和转化的动力学内转运和转化的动力学(速率速率)规律。规律。第一节第一节 药物的转运药物的转运 (transport of drugs)药物在体内的跨膜转运过程药物在体内的跨膜转运过程 药物的药物的跨膜转跨膜转运方式运

2、方式(一一)被动转运被动转运passive transport水溶扩散（亦称滤过）水溶扩散（亦称滤过）易化扩散易化扩散 facilitated diffusion 简单扩散简单扩散 simplediffusion 为耗能的逆差转运形式，为耗能的逆差转运形式，药物分布及排泄药物分布及排泄与主动转与主动转运运关系密切关系密切(二二)主动转运主动转运active transport(三三)膜动转运膜动转运 药物通过细胞膜的方式药物通过细胞膜的方式 （一）被动转运（一）被动转运 被动转运特点被动转运特点：顺差顺差 不耗能不耗能 不需要载体不需要载体 无饱和现象无饱和现象 无竞争性抑制现象无竞争性抑制现

3、象 （一）被动转运（一）被动转运u一般规律一般规律弱弱酸酸性药物在性药物在酸酸性体液中解离性体液中解离少少，易，易跨膜转运；在碱性环境中，反之。跨膜转运；在碱性环境中，反之。弱弱碱碱性药物在性药物在碱碱性体液中解离性体液中解离少少，易，易跨膜转运；在酸性环境中，反之。跨膜转运；在酸性环境中，反之。（一）被动转运（一）被动转运 影响跨膜扩散速度和程度的因素影响跨膜扩散速度和程度的因素 膜的性质膜的性质 1、生物膜、生物膜 膜面积膜面积 膜两侧的浓度梯度膜两侧的浓度梯度 （一）被动转运（一）被动转运 分子量小分子量小 (200D以下以下)2、药物的性质、药物的性质 脂溶性大脂溶性大 极性小的极性小

4、的 (不易离子化不易离子化)A-HAHA离子型离子型非离子型非离子型A-HA弱酸性药物弱酸性药物A-=H+A-HA pH-pKa =log pKa=pH-log 10 pH-pKa =HA H+A-当当 pH=pKa时，时，HA=A-Ka 按按Handerson-Hasselbalch公式：公式：3、pKa 和和 pH对药物解离的影响对药物解离的影响 pH-pKa =logKa =BBBH+BH+BBH+弱碱性药物弱碱性药物BH H+B-BH+H+BpKa=pH-log pH=pKa时，时，B=BH+10 pH-pKa=3、pKa 和和 pH对药物解离的影响对药物解离的影响 按按Handers

5、on-Hasselbalch公式：公式：弱酸性药：10pH-pKa=A-/HA弱碱性药：10pKa-pH=BH+/B3、pKa 和和 pH对药物解离的影响对药物解离的影响 按按Handerson-Hasselbalch公式：公式：pKapKa（解离常数的负对数解离常数的负对数）是该药在溶液中是该药在溶液中5050离子化时的离子化时的pHpH值。值。当当pKapKa与与pHpH的差值以数学值增减时，药物的差值以数学值增减时，药物的离子型与非离子型浓度比值以指数值相的离子型与非离子型浓度比值以指数值相应变化。应变化。3、pKa 和和 pH对药物解离的影响对药物解离的影响 离子障离子障(ion tr

6、apping)：非离子型药物可以自由穿透，而离子型药物非离子型药物可以自由穿透，而离子型药物就被限制在膜的一侧，称为离子障就被限制在膜的一侧，称为离子障。例如：弱酸性药物在胃液中非离子型多，例如：弱酸性药物在胃液中非离子型多，在胃中即可被吸收。弱碱性药物在酸性胃液在胃中即可被吸收。弱碱性药物在酸性胃液中离子型多，主要在小肠吸收。中离子型多，主要在小肠吸收。3、pKa 和和 pH对药物解离的影响对药物解离的影响 （二）主动转运（二）主动转运 主动转运特点：逆差逆差需耗能需耗能需要载体需要载体有饱和现象有饱和现象有竞争性抑制现象有竞争性抑制现象 （二）主动转运（二）主动转运（一）吸收（一）吸收 a

7、bsorption 药物的吸收是指药物自用药部位转运进入药物的吸收是指药物自用药部位转运进入血液循环的过程。血液循环的过程。不同途径给药时药物吸收的量和程度可不不同途径给药时药物吸收的量和程度可不同，因而影响药物作用的快慢和强弱。同，因而影响药物作用的快慢和强弱。吸收快，起效快；吸收的量大，作用强；吸收快，起效快；吸收的量大，作用强；二、药物的体内过程二、药物的体内过程u不同途径给药对药物吸收的影响不同途径给药对药物吸收的影响u1、消化道给药：、消化道给药：u口服口服(per os)：u首过消除（首过消除（first pass elimination)u口服药物经肠和肝灭活代谢，使进入体循口服

8、药物经肠和肝灭活代谢，使进入体循 环的药量减少。环的药量减少。二、药物的体内过程二、药物的体内过程u 舌下舌下(sublingual)给药给药u 直肠直肠(per rectum)给药给药n 2、注、注 射射 给给 药药n静脉注射静脉注射(intravenous injection，iv)n静脉滴注静脉滴注(intravenous infusion)n动脉注射动脉注射(intra-arterial，ia)n肌内注射肌内注射(intramuscular injection，im)n皮下注射皮下注射(subcutaneous injection，sc)二、药物的体内过程二、药物的体内过程n3、呼吸道

9、给药、呼吸道给药n肺泡表面积大肺泡表面积大(达达200m2)，血流量大，吸，血流量大，吸收极其迅速，仅次于收极其迅速，仅次于iv。u 气雾剂气雾剂(aeroso1)u喷雾剂喷雾剂 (nebula)n4、经皮、经皮(transdermal)给药给药n促皮吸收剂：如氮酮促皮吸收剂：如氮酮(azone)二、药物的体内过程二、药物的体内过程(二）分布二）分布distribution|指药物从血液向组织器官转运的过程。指药物从血液向组织器官转运的过程。|再分布再分布(redistribution)|吸收的药物首先向血流量大的器官分吸收的药物首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移，称为布，然后

10、向血流量小的组织转移，称为再分布再分布。二、药物的体内过程二、药物的体内过程u影响分布的因素影响分布的因素(affect factor on distribution)u1、血浆蛋白结合、血浆蛋白结合(plasma protein binding）u2、药物与组织的亲和力：、药物与组织的亲和力：u3、药物的、药物的pKa及体液的及体液的pH：u4、特殊屏障：、特殊屏障：血脑屏障（血脑屏障（blood-brain barrier）胎盘屏障（胎盘屏障（placenta barrier）二、药物的体内过程二、药物的体内过程药物与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白结合u结合反应特点：结合反应特点：疏松的、可逆

11、的疏松的、可逆的有饱和现象有饱和现象特异性低特异性低有竞争性排挤现象有竞争性排挤现象u结合型药物特点：结合型药物特点：暂时失去药理活性暂时失去药理活性分子量大，不易跨分子量大，不易跨膜转运膜转运是血中贮存形式是血中贮存形式二、药物的体内过程二、药物的体内过程(三）生物转化 biotransformation部位：部位：肝肝、肠、肾、肺、血浆、肠、肾、肺、血浆在肝脏的转化方式在肝脏的转化方式相反应相反应IIII相反应相反应二、药物的体内过程二、药物的体内过程相反应相反应氧化、还原、水解氧化、还原、水解体体 内内 药药 物物肝药酶系统肝药酶系统 II相反应相反应代谢产物代谢产物GS 醛酸醛酸硫硫

12、酸酸苷苷 氨氨 酸酸结合产物结合产物 药物活性降低或灭活药物活性降低或灭活 少数药物活化少数药物活化 少数药物产生有害物质少数药物产生有害物质排出体外排出体外二、药物的体内过程二、药物的体内过程n n1、选择性低，能催化多种药物代谢；、选择性低，能催化多种药物代谢；n n2、变异性较大，常因遗传、年龄、营、变异性较大，常因遗传、年龄、营养和疾病等机体状态的影响而存在明养和疾病等机体状态的影响而存在明显的个体差异；显的个体差异；n n3、酶活性易受外界因素影响而出现增、酶活性易受外界因素影响而出现增强或减弱现象。强或减弱现象。二、药物的体内过程二、药物的体内过程n n肝药酶：肝药酶：肝药酶诱导剂

13、：肝药酶诱导剂：能促进肝药酶合成和增能促进肝药酶合成和增强其活性的制剂。是药物自身耐受性及与强其活性的制剂。是药物自身耐受性及与其他药物交叉耐受性的原因。其他药物交叉耐受性的原因。肝药酶抑制剂：肝药酶抑制剂：能促进肝药酶合成和增能促进肝药酶合成和增强其活性的制剂。如西米替了抑制强其活性的制剂。如西米替了抑制P-450酶酶系统活性，可使其他药物效应敏化。系统活性，可使其他药物效应敏化。二、药物的体内过程二、药物的体内过程二、药物的体内过程二、药物的体内过程(四）排泄excretion肾肾胆汁、肠肠肝循环唾液乳汁汗液泪液 1、肾脏排泄：、肾脏排泄：肾脏是主要排泄器官。肾脏是主要排泄器官。游离游离药

14、物药物通过通过肾小肾小球过球过滤进滤进入肾入肾小管小管水回收药浓上升水回收药浓上升极性低、脂溶性极性低、脂溶性大的药被重吸收大的药被重吸收 极性高的水溶性极性高的水溶性代谢物顺利排出代谢物顺利排出游离游离药物药物通过通过载体载体主动主动转运转运入肾入肾小管小管弱酸类通道弱酸类通道弱碱类通道弱碱类通道竞竞 争争碱化尿液使酸性药物碱化尿液使酸性药物 酸化尿液使碱性药物酸化尿液使碱性药物离子化离子化二、药物的体内过程二、药物的体内过程2 2、胆汁排泄：、胆汁排泄：药物在肝细胞与葡萄糖醛酸结合后排药物在肝细胞与葡萄糖醛酸结合后排入胆囊中，随胆汁到达小肠后被水解，入胆囊中，随胆汁到达小肠后被水解，游离药

15、物被重吸收，称游离药物被重吸收，称肝肠循环肝肠循环（hepato-enteralhepato-enteral circulation circulation）。）。在胆道引流病人，药物的半衰期将显著在胆道引流病人，药物的半衰期将显著缩短，如氯霉素、洋地黄等。缩短，如氯霉素、洋地黄等。二、药物的体内过程二、药物的体内过程三、药物浓度经时变化规律三、药物浓度经时变化规律（速率过程）（速率过程）（一）时量曲线（一）时量曲线（二）药动学模型（二）药动学模型（三）速率类型（三）速率类型（一）时量曲线（一）时量曲线concentration-time curvetimeconcentrationPeak

16、concentration吸收分布相吸收分布相代谢排泄相代谢排泄相维持时间维持时间潜伏期潜伏期残留期残留期MEC治治疗疗剂剂量量窗窗AUCMEC（二）药动学模型（二）药动学模型 一室模型：一室模型：将机体视为一个整体空间，假设药物在其中转运将机体视为一个整体空间，假设药物在其中转运迅速，瞬时达到分布平衡，称为一室模型。迅速，瞬时达到分布平衡，称为一室模型。二室模型：二室模型：将机体视为两个整体空间，即中央室和周边室。药将机体视为两个整体空间，即中央室和周边室。药物首先以一定速率转运到中央室，而后以另一速率物首先以一定速率转运到中央室，而后以另一速率向周边室转运，瞬时达到分布平衡，为二室模型。向

17、周边室转运，瞬时达到分布平衡，为二室模型。C=C0e-ktC=Ae-t+Be-t（三）药物消除的速率类型（三）药物消除的速率类型n1，一级速率n0，零级速率血药浓度衰减的规律可用简单的数学公血药浓度衰减的规律可用简单的数学公式表示如下：式表示如下：（三）药物消除的速率类型（三）药物消除的速率类型1.一级动力学消除一级动力学消除First order kinetics elimination2.零级动力学消除零级动力学消除Zero order kinetics elimination1.一级速率消除一级速率消除u单位时间内体内药量按单位时间内体内药量按恒定比例恒定比例消除，消除，简称简称恒比消除

18、恒比消除。u计算公式计算公式1.一级速率消除一级速率消除u时量曲线：tCtlgCLinear kineticsu1 1、单位时间内体内药物按恒定比例消除，、单位时间内体内药物按恒定比例消除，简称恒比消除。简称恒比消除。u2 2、按一级消除动力学消除的药物半衰期与、按一级消除动力学消除的药物半衰期与C C高低无关，高低无关，t t1/21/2是恒定值。体内药物按瞬是恒定值。体内药物按瞬时血药浓度以恒定的百分比消除，单位时时血药浓度以恒定的百分比消除，单位时间内实际消除的药量随时间递减。间内实际消除的药量随时间递减。u3 3、时量曲线的下降部分在半对数坐标系上、时量曲线的下降部分在半对数坐标系上呈

19、直线，故又称为线性动力学。呈直线，故又称为线性动力学。1.一级速率消除一级速率消除2.零级速率消除零级速率消除u单位时间内体内药物浓度按恒定的量恒定的量消除，简称恒量消除恒量消除。u计算公式：C为血药浓度，为血药浓度，k0为常数，为常数，t 为时间。由于为时间。由于C为单为单位血浆容积中的药量（位血浆容积中的药量（A），故），故C可以用可以用A代替：代替：2.零级速率消除零级速率消除u时量曲线：tCtlgCNonlinear kineticsu1 1、单位时间内体内药物浓度按恒定的量、单位时间内体内药物浓度按恒定的量消除，简称恒量消除。消除，简称恒量消除。u2 2、当体内药物过多时，机体只能以

20、最大、当体内药物过多时，机体只能以最大能力将体内药物消除。消除速度与能力将体内药物消除。消除速度与CoCo高高低无关，因此是恒速消除，且血浆半衰低无关，因此是恒速消除，且血浆半衰期随期随CoCo下降而缩短，不是固定数值。下降而缩短，不是固定数值。u3 3、药物时量曲线下降部分在半对数坐标、药物时量曲线下降部分在半对数坐标系上呈曲线，故又称为非线性动力学系上呈曲线，故又称为非线性动力学 。2.零级速率消除零级速率消除四、药动学参数及意义四、药动学参数及意义（一）表观分布容积（一）表观分布容积（二）生物利用度（二）生物利用度（三）血浆清除率（三）血浆清除率（四）半衰期（四）半衰期（五）稳态血药浓度

21、（五）稳态血药浓度 （一）表观分布容积（一）表观分布容积uApparent volume of distribution,Vdu理论上药物均匀分布应占有的体液容积理论上药物均匀分布应占有的体液容积。u是指静脉注射一定量（是指静脉注射一定量（D D）药物待分布平）药物待分布平衡后，体内总药量（衡后，体内总药量（D D）与所测得血药浓）与所测得血药浓度（度（CoCo）的比值。）的比值。u根据根据Vd可调整用药剂量。可调整用药剂量。D=Vd C 单位是单位是或或/Kg（二）生物利用度（二）生物利用度uBioavailability,Fu血管外给药后能吸收进入体循环的程血管外给药后能吸收进入体循环的程

22、度和相对速度。度和相对速度。DA服药剂量服药剂量进入体循环的药量进入体循环的药量 x100F =（二）生物利用度（二）生物利用度u绝对生物利用度，F 口服等量药物后口服等量药物后AUC F=x 100。注射定量药物后注射定量药物后AUC 受受 试试 药药 AUCF =x 100。标标 准准 药药 AUCu相对生物利用度，F（三）血浆清除率（三）血浆清除率Plasma clearance,CLu单位时间内多少容积血浆的药物被清除单位时间内多少容积血浆的药物被清除干净，单位为干净，单位为L/h或或L/(Kg h)。u是肝、肾及其他器官的药物清除率总和。是肝、肾及其他器官的药物清除率总和。u反映机体

23、清除药物的能力，与肝、肾等反映机体清除药物的能力，与肝、肾等器官的功能状态密切相关。器官的功能状态密切相关。（四）半衰期uHalf-life,t1/2u血浆中药物浓度下降一半所需的时间。血浆中药物浓度下降一半所需的时间。u一级速率消除的药物的半衰期一级速率消除的药物的半衰期计算公式计算公式Ke为消除速率常数。与为消除速率常数。与CL成正比。成正比。（四）半衰期（四）半衰期u按按零级速率消除零级速率消除的药物的药物 计算公式：u按零级速率消除的药物，其半衰期不按零级速率消除的药物，其半衰期不固定，随血浆药物浓度而变化。固定，随血浆药物浓度而变化。消除半衰期（消除半衰期（t1/2）的意义：的意义：

24、1、根据药物的消除、根据药物的消除t1/2确定给药间隔时间；确定给药间隔时间；2、根据药物的消除、根据药物的消除t1/2对药物进行分类；对药物进行分类；3、通过药物的消除、通过药物的消除t1/2了解药物在体内的吸了解药物在体内的吸收和消除规律；收和消除规律；（四）半衰期（四）半衰期The Relationship between the Rest Dose and the t1/2 for Medication a First-order Kinetics Elimination Drug number of t1/2after a single ivrest amount doseregul

25、ar medication:every t1/2 interval give a single doserest dose before ivaccumulation dose after iviv100%(1/2)0100%0%100%1100%(1/2)150%50%150%2100%(1/2)225%75%175%3100%(1/2)312.5%87.5%187.5%4100%(1/2)46.25%93.8%193.8%5100%(1/2)53.12%96.9%196.9%6100%(1/2)61.56%98.4%198.4%100%(1/2)0%100%200%一次给药后，经一次给药后

26、，经46个个t1/2，体内体内剩余药量剩余药量 为为1.56，说明药物基本被消除；，说明药物基本被消除；多次给药后，经多次给药后，经46个个t1/2，体内反复用药体内反复用药累积量累积量为为98.4，说明药物已达到稳态；，说明药物已达到稳态；（五）稳态血药浓度（五）稳态血药浓度uSteady-state concentration,Cssu指按一级动力学消除的药物，在连续恒速指按一级动力学消除的药物，在连续恒速给药过程中，大约经给药过程中，大约经5 5个个t t1/21/2时，给药速度时，给药速度与消除速度相等，血药浓度维持在一个稳与消除速度相等，血药浓度维持在一个稳定的水平。定的水平。u可按

27、下式计算可按下式计算：uCss=RE/CL=RA/CL=Dm/CL=Dm/keVd 连续多次血管外给药的血浆药物浓度-时间曲线21Cp0123456507587.593.896.998.4稳态稳态t1/2谷值浓度谷值浓度峰值浓度峰值浓度（五）稳态血药浓度（五）稳态血药浓度im，Dmt1/2im，1/2Dm2t1/2图图3-8 3-8 连续恒速给药时的时量曲线连续恒速给药时的时量曲线iv，Dmt1/2012345621Ct1/2（五）稳态血药浓度（五）稳态血药浓度 2 2、负荷剂量（负荷剂量（loading dose，D1）：）：使血药浓度迅速达到所需要的水平，在常规使血药浓度迅速达到所需要的水

28、平，在常规给药前应用的一次剂量。给药前应用的一次剂量。可按下式计算可按下式计算：iv时的负荷剂量：时的负荷剂量：Ass=CssVd=RA/ke=RA/0.693/t1/2=1.44t1/2RA；可将第一个可将第一个t1/2内静脉滴注量的内静脉滴注量的1.44倍在滴注倍在滴注开始时推注入静脉即可立即达到并维持开始时推注入静脉即可立即达到并维持Css。（五）稳态血药浓度（五）稳态血药浓度 po、im 时的负荷剂量：时的负荷剂量：D1=Dm/1-e-0.693=D/0.5=2Dm：即每隔一个即每隔一个t1/2给药一次时，采用给药一次时，采用首剂加倍剂量的首剂加倍剂量的D1可使血药浓度可使血药浓度迅速

29、达到迅速达到Css。（五）稳态血药浓度（五）稳态血药浓度012345621Ct1/21.44t1/2dose iv after iv drip 2dose/t1/2 after 1dose/t1/2 稳态稳态第一个第一个t1/2内给予负荷剂量再用维持量后内给予负荷剂量再用维持量后血浆药物浓度变化血浆药物浓度变化血浆药物浓度变化血浆药物浓度变化（五）稳态血药浓度（五）稳态血药浓度下课了下课了合理用药的原则合理用药的原则1.明确诊断明确诊断2.根据药物药理学特点选药根据药物药理学特点选药3.了解各种影响药效的因素了解各种影响药效的因素4.标本兼治标本兼治5.对病人始终负责对病人始终负责第四章第四章

30、药物效应的影响因素药物效应的影响因素1药物因素2机体因素一、药物因素一、药物因素1.药物剂型药物剂型2.药物剂量药物剂量3.给药途径给药途径4.药物相互作用药物相互作用体外相互作用配伍禁忌体外相互作用配伍禁忌影响药动学的相互作用影响药动学的相互作用影响药效学的相互作用影响药效学的相互作用二、机体因素二、机体因素1.年龄年龄2.性别性别3.遗传因素遗传因素4.病理因素病理因素5.心理因素心理因素安慰剂安慰剂 placebo：不具药理活性的剂型。不具药理活性的剂型。安慰剂效应安慰剂效应二、机体因素二、机体因素p耐受性耐受性tolerance快速耐受性快速耐受性 tachyphylaxis慢性耐受性慢性耐受性 bradyphylaxis耐药性耐药性 drug resistanceu机体对药物反应的变化机体对药物反应的变化二、机体因素二、机体因素p依赖性依赖性dependence成瘾性成瘾性addiction生理依赖性生理依赖性 physiological dependence躯体依赖性躯体依赖性 physical dependence习惯性习惯性habituation精神依赖性精神依赖性psychological depencenceu机体对药物反应的变化机体对药物反应的变化