药理学第2章 药效学.ppt

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1、第二章第二章药物对机体的作用药物对机体的作用-药效学药效学一、药物作用的性质和方式一、药物作用的性质和方式（一）药物作用的性质（一）药物作用的性质药物作用：药物作用：是指药物与机体组织间的原发是指药物与机体组织间的原发作用；作用；药物效应：药物效应：是指药物原发作用所引起机体是指药物原发作用所引起机体器官原有功能的改变。器官原有功能的改变。第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用药物药物靶点靶点结合结合效应效应机体生理、机体生理、生化功能或生化功能或形态的改变形态的改变药物作用的性质：药物作用的性质：兴奋或抑制兴奋或抑制兴奋：兴奋：是指药物使机体原有功能加强。是指药物使机体原有功能加强。如肾

2、上腺素升高血压，呋噻米增加尿量如肾上腺素升高血压，呋噻米增加尿量抑制：抑制：是指药物使机体原有功能减弱。是指药物使机体原有功能减弱。如阿司匹林退热，戊巴比妥钠催眠如阿司匹林退热，戊巴比妥钠催眠（二（二）药物作用的方式药物作用的方式局部作用：局部作用：是药物在用药局部直接发挥的是药物在用药局部直接发挥的作用。作用。全身作用：全身作用：是药物在吸收后，随血液循环是药物在吸收后，随血液循环分布到各组织器官而发挥的作分布到各组织器官而发挥的作用又称用又称吸收作用或系统作用吸收作用或系统作用。二、药物作用的选择性和两重性二、药物作用的选择性和两重性（一）药物作用的选择性（一）药物作用的选择性药物作用的药

3、物作用的选择性选择性:是指机体的各组织是指机体的各组织器官对药物的敏感性不同。它是药物分器官对药物的敏感性不同。它是药物分类的依据。类的依据。药物作用选择性的药物作用选择性的原因原因：药物与组织亲和力大药物与组织亲和力大组织细胞对药物的反应性高组织细胞对药物的反应性高意义意义:选择性高，活性高，针对性强选择性高，活性高，针对性强;选择性低，作用广，针对性不强，选择性低，作用广，针对性不强，不良反应多。不良反应多。对临床的对临床的指导作用指导作用：应尽可能选用选择性高的药物应尽可能选用选择性高的药物 有多种病因或病因未明时，可选用有多种病因或病因未明时，可选用 选择性较低的药物。选择性较低的药物

4、。（二）药物作用的两重性（二）药物作用的两重性药理作用药理作用治疗作用治疗作用不良反应不良反应对因治疗对因治疗对症治疗对症治疗副反应副反应毒性反应毒性反应变态反应变态反应继发性反应继发性反应后遗效应后遗效应致畸作用致畸作用1、治疗作用治疗作用对因治疗对因治疗:消除原发致病因子。消除原发致病因子。对症治疗对症治疗:用药改善疾病症状。用药改善疾病症状。急则治标，缓则治本急则治标，缓则治本2、不良反应不良反应(1)副作用副作用:药物在药物在治疗量治疗量时，出现的与时，出现的与 治疗目的无关的不适反应。治疗目的无关的不适反应。多可恢复多可恢复 主要与药物作用选择性较低有关。主要与药物作用选择性较低有关

5、。阿托品阿托品(2)毒性反应毒性反应:用药剂量过大或用药时间过用药剂量过大或用药时间过长，导致药物在体内蓄积过多，达到最长，导致药物在体内蓄积过多，达到最小中毒量时，引起的严重不良反应。有小中毒量时，引起的严重不良反应。有时虽剂量较小，但机体对药物过于敏感时虽剂量较小，但机体对药物过于敏感也可出现。也可出现。急性毒性急性毒性慢性毒性慢性毒性(3)变态反应变态反应:机体受药物刺激时，发生的机体受药物刺激时，发生的异常免疫反应。异常免疫反应。变态反应分型变态反应分型1.型过敏反应型过敏反应:过敏性休克，哮喘，麻疹，血管过敏性休克，哮喘，麻疹，血管 神经性水肿等。神经性水肿等。2.型溶细胞反应型溶细

6、胞反应:溶血性贫血，粒细胞减少症，溶血性贫血，粒细胞减少症，血小板减少性紫癜等。血小板减少性紫癜等。3.型免疫复合物反应型免疫复合物反应:血清病，类风湿性关节炎，血清病，类风湿性关节炎，内源性支气管哮喘等。内源性支气管哮喘等。以上为速发型。以上为速发型。4.迟发型迟发型型变态反应型变态反应:接触性皮炎，药热等。接触性皮炎，药热等。Type I(IgE-mediated or anaphylactic-type)Type-I Hypersensitivity:Production of IgE in Response to an AllergenType-I Hypersensitivity:A

7、llergen Interaction with IgE on the Surface of Mast Cells Triggers the Release of Inflammatory MediatorsThe next time the allergen enters the body,it cross-links the Fab portions of the IgE bound to the mast cell.This triggers the mast cell to degranulate,that is,release its histamine and other infl

8、ammatory mediators.The inflammatory mediators are now able to bind to receptors on target cells which leads to dilation of blood vessels,constriction of bronchioles,excessive mucus secretion,and other symptoms of allergy.Type II(Antibody-dependent cytotoxicity)1.opsonization of the host cells whereb

9、y phagocytes stick to host cells by way of IgG,C3b,or C4b and discharge their lysosomes Opsonization During Type-II HypersensitivityIgG reacts with epitopes on the host cell membrane.Phagocytes then bind to the Fc portion of the IgG and discharge their lysosomes.2.Activation of the classical complem

10、ent pathway causing MAC lysis of the cells MAC Lysis During Type-II HypersensitivityIgG or IgM reacts with epitopes on the host cell membrane and activates the classical complement pathway.Membrane attack complex(MAC)then causes lysis of the cell.3.ADCC destruction of the host cells whereby NK cells

11、 attach to the Fc portion of the antibodies.ADCC Destruction During Type-II HypersensitivityAntibodies react with self epitopes on the host cell membrane and NK cells bind to the Fc of the antibodies.The NK cell is then able to contact the cell and release pore-forming proteins called perforins,prot

12、eolytic enzymes called granzymes,and chemokines.Granzymes pass through the pores and activate the enzymes that lead to apoptosis of the infected cell by means of destruction of its structural cytoskeleton proteins and by chromosomal degradation.As a result,the cell breaks into fragments that are sub

13、sequently removed by phagocytes.Perforins can also sometimes result in cell lysis.Type III(Immune complex-mediated)Type-III Hypersensitivity:Immune Complex Large quantities of soluble antigen-antibody complexes form in the blood and are not completely removed by macrophages.These antigen-antibody co

14、mplexes lodge in the capillaries between the endothelial cells and the basement membrane.The antigen-antibody complexes activate the classical complement pathway and complement proteins and antigen-antibody complexes attract leukocytes to the area.The leukocytes then discharge their killing agents a

15、nd promote massive inflammation.This leads to tissue death and hemorrhage.Delayed Hypersensitivity(Type IV)(4)继发性反应继发性反应:由治疗作用引起的不良后果。如由治疗作用引起的不良后果。如 二重感染。二重感染。二重感染二重感染:长期应用广谱抗生素，使敏感菌受长期应用广谱抗生素，使敏感菌受 抑制，耐药菌过量增殖，而引起的新的感染。抑制，耐药菌过量增殖，而引起的新的感染。如伪膜性肠炎、鹅口疮等。如伪膜性肠炎、鹅口疮等。(5)后遗效应后遗效应:指停药后，血药浓度已降低至最低指停药后，血药浓度

16、已降低至最低 有效浓度以下，仍残存的生物效应。有效浓度以下，仍残存的生物效应。(6)致畸作用致畸作用:有些药物能影响胚胎发育，引起畸胎。有些药物能影响胚胎发育，引起畸胎。震惊世界的化学药物中毒震惊世界的化学药物中毒 “反应停反应停(thalidomidethalidomide)事件事件”第二节受体理论第二节受体理论受体受体(receptor):是存在于细胞膜或细胞是存在于细胞膜或细胞内的能识别特异性配体内的能识别特异性配体(ligand)并与之并与之相结合，进一步通过一系列复杂的信号转相结合，进一步通过一系列复杂的信号转导过程，引起生物效应的大分子化合物。导过程，引起生物效应的大分子化合物。配

17、体配体：药物、激素、递质等。：药物、激素、递质等。一、受体基本概念一、受体基本概念1921年年Loewi通过实验证明神经兴奋时释放神经递质通过实验证明神经兴奋时释放神经递质Dale 证明这种物质就是乙酰胆碱（证明这种物质就是乙酰胆碱（Ach），），获获1936年诺贝尔奖年诺贝尔奖Von Euler 证明交感神经末稍释放去甲肾上腺素（证明交感神经末稍释放去甲肾上腺素（NE),获获1971年诺贝尔奖年诺贝尔奖1878年年Langley提出兴奋的传递是通过分泌一种提出兴奋的传递是通过分泌一种兴奋物质而实现的，但缺乏实验依据。兴奋物质而实现的，但缺乏实验依据。Otto Loewis Experimen

18、t 特异性特异性高亲和力高亲和力饱和性饱和性可逆性可逆性亚细胞或分子特征亚细胞或分子特征配体结合试验资料与药理活性的相关性配体结合试验资料与药理活性的相关性生物体内存在内源性配体生物体内存在内源性配体二、受体的特性：二、受体的特性：三、受体类型和调节三、受体类型和调节（一）受体类型（一）受体类型根据受体存在的部位：根据受体存在的部位：(1)细胞膜受体：细胞膜受体：位于靶细胞膜上，如胆碱受体、位于靶细胞膜上，如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片受体、组组胺受体、胰岛素受体等。胺受体、胰岛素受体等。(2)胞浆受体：胞浆受体：位于胞浆，如肾上腺皮质激素受位于

19、胞浆，如肾上腺皮质激素受体等。体等。(3)胞核受体：胞核受体：位于胞核内，如甲状腺素受体。位于胞核内，如甲状腺素受体。根据受体蛋白结构、信息转导、效应性根据受体蛋白结构、信息转导、效应性质、受体位置的特点：质、受体位置的特点：(1)含离子通道的受体含离子通道的受体(2)G蛋白偶联受体蛋白偶联受体(3)具有酪氨酸激酶活性的受体具有酪氨酸激酶活性的受体(4)调节基因表达的受体调节基因表达的受体（二）受体调节（二）受体调节受体调节受体调节:受体和配体作用，使有关受体数目和受体和配体作用，使有关受体数目和亲和力变化。亲和力变化。向下调节向下调节:长期使用激动剂，使受体数目减少或亲和力下降。长期使用激动

20、剂，使受体数目减少或亲和力下降。如异丙肾上腺素治疗哮喘产生的耐受性。如异丙肾上腺素治疗哮喘产生的耐受性。向上调节向上调节:长期使用拮抗剂，使受体数目增多或亲和力增强。长期使用拮抗剂，使受体数目增多或亲和力增强。如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象。如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象。1.向下调节和向上调节向下调节和向上调节（1）同种调节同种调节:配体作用于受体，使自身受体发生配体作用于受体，使自身受体发生 变化。变化。如如 -肾上腺素受体肾上腺素受体（2）异种调节异种调节:配体作用其特异性受体，使另一种配体作用其特异性受体，使另一种 受体发生变化。受体发生变化。如如 -肾上腺素受体可被甲状腺

21、素、糖皮质激素肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素 调节。调节。2.同种调节和异种调节同种调节和异种调节第三节药效学概述第三节药效学概述一、作用于受体的药物一、作用于受体的药物(一一)激动剂和部分激动剂激动剂和部分激动剂.激动剂激动剂:具有高亲和力和高内在活性。具有高亲和力和高内在活性。.部分激动剂部分激动剂:具有高亲和力和较低的内具有高亲和力和较低的内在活性；增大剂量也不能产生最大效应。在活性；增大剂量也不能产生最大效应。激动剂的量效关系激动剂的量效关系（二）竞争性拮抗剂与非竞争性拮抗剂（二）竞争性拮抗剂与非竞争性拮抗剂 1.竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂 与激动剂相互竞争相同受体的药物。与激动剂

22、相互竞争相同受体的药物。阿托品是乙酰胆碱的竞争性拮抗剂。若以量效阿托品是乙酰胆碱的竞争性拮抗剂。若以量效 曲线来表示两者的作用，阿托品可使此曲线平曲线来表示两者的作用，阿托品可使此曲线平 行右移，但不影响药物的最大效能。行右移，但不影响药物的最大效能。.竞争性拮抗竞争性拮抗最大反应不变最大反应不变 曲线平行右移，斜率不变曲线平行右移，斜率不变 .非竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂 不与激动剂相互竞争相同受体不与激动剂相互竞争相同受体,但可妨碍激动但可妨碍激动剂与特异性受体结合的药物。剂与特异性受体结合的药物。2.非竞争性拮抗非竞争性拮抗最大反应降低最大反应降低 曲线不平行右移曲线不平行右移二、药物作

23、用机制二、药物作用机制(一一)非特异性药物作用机制非特异性药物作用机制 主要与药物理化性质有关主要与药物理化性质有关:1、改变渗透压改变渗透压 如口服硫酸镁，静注甘露醇。如口服硫酸镁，静注甘露醇。2、脂溶作用脂溶作用 如乙醚。如乙醚。3、络合作用络合作用 如二巯基丁二酸钠。如二巯基丁二酸钠。4、改变改变 pH 值值 如碳酸氢钠、氢氧化铝。如碳酸氢钠、氢氧化铝。（二）特异性药物作用机制（二）特异性药物作用机制主要与药物化学结构有关主要与药物化学结构有关:1、对受体的激动和拮抗对受体的激动和拮抗2、影响递质释放和激素分泌影响递质释放和激素分泌 3、影响自身活性物质影响自身活性物质4、影响酶活性影响

24、酶活性 5、影响离子通道影响离子通道（三）药物作用和信号转导（三）药物作用和信号转导1.配体跨膜调节胞浆基因表达配体跨膜调节胞浆基因表达2.配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶各类受体酪氨基激酶各类受体酪氨基激酶3.配体门控离子通道配体门控离子通道4.G蛋白的信号转导蛋白的信号转导G蛋白的信号途径的方式：蛋白的信号途径的方式：(1)激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶环化核苷酸环化核苷酸(2)抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶(3)G蛋白介导的离子通道蛋白介导的离子通道（4）激活钙和肌醇磷脂代谢）激活钙和肌醇磷脂代谢肌醇磷脂的代谢肌醇磷脂的代谢二酰基甘油（二酰基甘油（DAG）三磷

25、酸肌醇（三磷酸肌醇（IP3）4，5-二磷酸二磷酸磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇（5）鸟苷酸环化酶的信号传导途径鸟苷酸环化酶的信号传导途径L-精氨酸精氨酸L-瓜氨酸瓜氨酸三三、药物的构效关系和量效关系、药物的构效关系和量效关系(一一)药物的构效关系药物的构效关系EstradiolDiethylstilbestrol己烯雌酚和雌二醇己烯雌酚和雌二醇化学结构化学结构S-萘普生的抗炎作用为萘普生的抗炎作用为R-萘普生的萘普生的28倍倍萘普生萘普生 Naproxen光学异构体光学异构体量的差别量的差别反应停反应停 ThalidomideS-thalidomide 致畸作用致畸作用质的差别质的差别氯霉素氯霉素 Ch

26、loramphenicol 奎宁奎宁 Quinine 奎尼丁奎尼丁 Quinidine(二二)药物的量效关系药物的量效关系既药物剂量和效应的关系。既药物剂量和效应的关系。1.最小有效量和最小中毒量最小有效量和最小中毒量最小有效量或阈剂量最小有效量或阈剂量:是能引起药理效应的是能引起药理效应的 最小剂量最小剂量最小中毒量最小中毒量:是能引起药物中毒的最小剂量是能引起药物中毒的最小剂量2.量反应和质反应曲线量反应和质反应曲线（1）量反应量反应:指药理效应的大小可用数或量的分级指药理效应的大小可用数或量的分级来表示。来表示。如如:心率、血压、尿量、血糖浓度等。心率、血压、尿量、血糖浓度等。量反应的量

27、量反应的量-效曲线效曲线效能效能（efficacy):药物所能引起的最大药物所能引起的最大效应效应。效价效价（potency):药效性质相同的不同药物药效性质相同的不同药物产生相等效应时产生相等效应时剂量剂量的差别。的差别。RANK ORDER OF POTENCY:A B C DRANK ORDER OF EFFICACY:A=C B DABCDRESPONSE（2）质反应质反应:指药理效应的大小只能用阴性或阳性指药理效应的大小只能用阴性或阳性 来表示。如来表示。如:死亡个数。死亡个数。质反应的量质反应的量-效曲线效曲线治疗指数治疗指数(Therapeutic Index，TI)ED50：可

28、使实验动物半数产生药效的剂量。可使实验动物半数产生药效的剂量。LD50：可使实验动物死亡一半的药物剂量。可使实验动物死亡一半的药物剂量。TI=LD50ED50Therapeutic Index 药物药物 A 药物药物 B 对数对数剂量剂量 100 75 50 25 E(%)ED 死亡死亡 EDA EDB LDA LDB lgED50lgLD50安全指数安全指数=最小中毒量最小中毒量LD5最大治疗量最大治疗量ED95安全界限安全界限=LD1 ED99ED99 药物药物 A 药物药物 B 对数对数剂量剂量 100 75 50 25 E(%)ED 死亡死亡 EDA EDB LDA LDB lgED50lgLD50