HIT肝素诱导的血小板减少症课件.pptx

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1、肝素诱导的血小板减少症肝素诱导的血小板减少症Heparin-induced Thrombocytopenia(HIT)Heparin-induced Thrombocytopenia(HIT)山东省立医院心内科山东省立医院心内科 苑海涛苑海涛定定 义义肝素诱导的血小板减少症（肝素诱导的血小板减少症（Heparin-InducedHeparin-InducedThrombocytopeniaThrombocytopenia，HITHIT）是由肝素类药物引起）是由肝素类药物引起的一种以血小板减少为特征的并发症。若同时有的一种以血小板减少为特征的并发症。若同时有血栓形成，则称肝素诱导的血小板减少症和

2、血栓血栓形成，则称肝素诱导的血小板减少症和血栓形成（形成（heparin-inducedthrombocytopeniaandheparin-inducedthrombocytopeniaandthrombosisthrombosis，HITTHITT）。）。Slide3流行病学流行病学普通肝素普通肝素(UFH)(UFH)发生率发生率 1 13%3%低分子肝素低分子肝素(LMWH)(LMWH)发生率发生率0.1%0.1%Grueletal.Grueletal.Br J HaematolBr J Haematol.2003;121;786-792;.2003;121;786-792;Warken

3、tin.Warkentin.J Crit IllnessJ Crit Illness.2005:20(1):6-13.2005:20(1):6-13.分分 型型II型较为常见，非免疫反应，且可自行恢复型较为常见，非免疫反应，且可自行恢复 II II型型型型，是一种免疫介导的综合征，是一种免疫介导的综合征分分 型型表表表表1 1HITHIT的分型的分型的分型的分型 HIT-IHIT-II发生时间发生时间肝素治疗后1-4天肝素治疗后5-14天血小板计数血小板计数轻度降低，常150109/L，罕见100109/L基线水平下降30-50%，常100109/L发生率发生率10-20%1-3%病因学病因学

4、不明免疫介导临床结果临床结果良性、自限性可引起严重的威胁生命的动脉和静脉血栓形成发病机制发病机制 与免疫机制有关与免疫机制有关与免疫机制有关与免疫机制有关抗体抗体-肝素肝素-PF4-PF4复合物形成，激活血小板，产生促凝物质复合物形成，激活血小板，产生促凝物质Slide7血小板活化后释放血小板活化后释放血小板活化后释放血小板活化后释放PF-4PF-4PF-4/heparinPF-4/heparin复合物复合物复合物复合物结合于血小板表面结合于血小板表面结合于血小板表面结合于血小板表面复合物抗体复合物抗体复合物抗体复合物抗体IgGIgG与与与与PF-PF-4/heparin4/heparin复合

5、物结合复合物结合复合物结合复合物结合IgG/PF-4/heparinIgG/PF-4/heparin复合物通过复合物通过复合物通过复合物通过FcFc受体激活血小板受体激活血小板受体激活血小板受体激活血小板FcFc的刺激导致更多的促凝血微粒释放的刺激导致更多的促凝血微粒释放的刺激导致更多的促凝血微粒释放的刺激导致更多的促凝血微粒释放 颗粒颗粒PF-4/heparinPF-4/heparinIgGIgGFc receptorFc receptor微粒微粒血小板血小板CourtesyofDrJohnG.Kelton,McMasterUniversityCourtesyofDrJohnG.Kelton

6、,McMasterUniversity.Hirshetal.Hirshetal.Arch Intern MedArch Intern Med.2004;164:361-369.2004;164:361-369.Slide8发病机制发病机制IgGHeparinPF4Warkentin T.HIT Lessons learned.Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006(1-2);50-7血小板与血小板与HIT抗体抗体的相互作用的相互作用 血小板减少症血小板减少症 血栓血栓HIT抗体抗体Slide9临床表现临床表现血

7、小板减少血小板减少血小板减少血小板减少（发生率（发生率95%95%）往往是往往是HITHIT的首发症状。以首次使用肝素的首发症状。以首次使用肝素5 51414天后严重血小板减少天后严重血小板减少为特征，为特征，曾用肝素治疗而再次使用曾用肝素治疗而再次使用曾用肝素治疗而再次使用曾用肝素治疗而再次使用2424小时内发生，小时内发生，小时内发生，小时内发生，血小板数量下降血小板数量下降超过基数值的超过基数值的50%50%，通常在，通常在151015109 9/L/L1501050%血小板下降30%50%血小板下降30%Timingoffallinplateletcountorothersequela

8、e发生时间510天或10天/时间不确定/1天而近30天未应用过肝素4天(近期未应用过肝素)Thrombosisorothersequelae新出现的血栓/皮肤坏死/全身急性反应进展性或再发血栓/皮肤红斑/未证实的血栓无OThercauseforthrombocytopenia无其他原因可以解释可能有其他原因有确切的其他原因Slide20HITHIT预防和治疗预防和治疗CollegeofAmericanPathologistsConsensusArch Pathol Lab Med1998;122:782798.Slide21HIT:TipoftheIcebergThrombosiscanocc

9、urin30%Thrombosiscanoccurin30%to80%ofpatientswhoto80%ofpatientswhodevelopasymptomaticdevelopasymptomaticthrombocytopeniathrombocytopeniaAsymptomaticAsymptomaticthrombocytopeniacanoccurthrombocytopeniacanoccurin30%-50%ofpatientswhoin30%-50%ofpatientswhodevelopHITantibodiesdevelopHITantibodies HITanti

10、bodyisdetectableinHITantibodyisdetectableinupto10%ofallpatientsupto10%ofallpatientsreceivingheparinandapproxreceivingheparinandapprox50%ofCABGpatients50%ofCABGpatientsSlide22监测血小板计数监测血小板计数监测血小板计数监测血小板计数肝素治疗之前及治疗开始后肝素治疗之前及治疗开始后肝素治疗之前及治疗开始后肝素治疗之前及治疗开始后密切密切监测血小板计数监测血小板计数监测血小板计数监测血小板计数初次应用肝素的患者在肝素开始治疗后第

11、四天初次应用肝素的患者在肝素开始治疗后第四天 之前有过肝素应用的患者在肝素开始治疗后第一天之前有过肝素应用的患者在肝素开始治疗后第一天 对高危患者对高危患者查基础血小板计数查基础血小板计数 定时检测定时检测 HITHIT临床预防临床预防CollegeofAmericanPathologistsConsensusArch Pathol Lab Med1998;122:782798.Slide23上医治未病上医治未病据史料记载，有这么一个古代名医扁鹊论医术的故事。据史料记载，有这么一个古代名医扁鹊论医术的故事。据史料记载，有这么一个古代名医扁鹊论医术的故事。据史料记载，有这么一个古代名医扁鹊论医术

12、的故事。有一次，魏文王问扁鹊：有一次，魏文王问扁鹊：“你们家兄弟三人，都精于医术，哪一个医术最你们家兄弟三人，都精于医术，哪一个医术最高？高？”扁鹊扁鹊回答：回答：“长兄最佳，仲兄次之，我最差。长兄最佳，仲兄次之，我最差。”魏文王接着问：魏文王接着问：“那为什么你最出名呢？你能说明白一些吗？那为什么你最出名呢？你能说明白一些吗？”扁鹊回答说：扁鹊回答说：“我长兄治病，是在病症还未表现之时就把病治好了，一般我长兄治病，是在病症还未表现之时就把病治好了，一般人不知道他事先能铲除病因，所以他的名气无法传出去，他的医术只人不知道他事先能铲除病因，所以他的名气无法传出去，他的医术只有我们家人才知道。我仲

13、兄治病，是在病情初起时就把病人治好了，有我们家人才知道。我仲兄治病，是在病情初起时就把病人治好了，一般人以为病人得的只是小病，以为他只能治轻微的小病，所以他的一般人以为病人得的只是小病，以为他只能治轻微的小病，所以他的名气也不大，只有本地人才知道。我扁鹊治病，是在病情严重后才治，名气也不大，只有本地人才知道。我扁鹊治病，是在病情严重后才治，一般人见我下针放血一般人见我下针放血,用药教药，割肉切骨，动作颇大，就认为我医术用药教药，割肉切骨，动作颇大，就认为我医术很高明，我也因此而闻名于天下。其实，比起我长兄与仲兄来，我的很高明，我也因此而闻名于天下。其实，比起我长兄与仲兄来，我的医术是最差的。医

14、术是最差的。”故事的要义：上医治未病，中医治已病，下医治大病。故事的要义：上医治未病，中医治已病，下医治大病。故事的要义：上医治未病，中医治已病，下医治大病。故事的要义：上医治未病，中医治已病，下医治大病。Slide24ACS ACS 患者抗凝患者抗凝治疗常规药物（指南推荐治疗常规药物（指南推荐）UFH（普通肝素）LMWH(低分子肝素)Fondaparinux（磺达肝癸钠）Bivalirudin（比伐卢定）Slide25NSTE ACSNSTE ACS指南指南-磺达肝癸钠磺达肝癸钠基本治疗基本治疗PCI保守治疗保守治疗2011ESCI，A(non-urgentinvasive)I，AI，A20

15、011ACC/AHAI，BI，BI，B国内（共识）早期介入，可选保守治疗，优选高出血风险，首选Slide26STEMI指南指南磺达肝癸钠磺达肝癸钠保守治疗保守治疗（不行再灌注治（不行再灌注治疗）疗）溶栓治疗溶栓治疗2008ESC2010ESCI，BIIa，B（链激酶）（链激酶）2009 ACC/AHAIIa，BIIa，B2010中国指南中国指南I，BI，BSlide27Slide28IIaXaATIII含有高亲合力戊糖结含有高亲合力戊糖结构的多糖构的多糖(18糖糖)XaATIII磺达肝癸钠具有纯粹的高亲和力的戊磺达肝癸钠具有纯粹的高亲和力的戊糖结构，选择性作用于糖结构，选择性作用于Xa因子因子

16、不含高亲和力戊糖不含高亲和力戊糖结构的多糖结构的多糖作用于作用于Xa，起抗凝作用，起抗凝作用1,4作用于作用于Xa和和IIa，起抗凝作用，起抗凝作用;与血小板、蛋白等结合，可能增加出血风险与血小板、蛋白等结合，可能增加出血风险2治疗剂量几乎无抗凝作用；与血小板、蛋白治疗剂量几乎无抗凝作用；与血小板、蛋白等结合，可能增加出血风险等结合，可能增加出血风险31.Turpie AGG,et al.N Engl J Med 2001;344:619-25.2.Lane DA Biochem J 1984;218:725323.Greinacher A Thromb Haemost 1994;71:247

17、51 4.Olson ST,et al.J.Biol.Chem.1992;267:12528125385.Hirsh J,et al.Chest 2004;64:1575-96.磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠选择性抑制选择性抑制选择性抑制选择性抑制XaXaXaXa因子，抗凝作用更容易掌控因子，抗凝作用更容易掌控因子，抗凝作用更容易掌控因子，抗凝作用更容易掌控LMWH和和UFH无选择性，作用于不同的活化凝无选择性，作用于不同的活化凝血因子血因子(II,IX,X,XI,XII)和和血小板血小板5Slide29磺达肝癸磺达肝癸钠钠是特异性是特异性结结合合ATIII,ATIII,选择选择性作

18、用于性作用于XaXa，它，它不不会象普通肝素和低分子肝素那会象普通肝素和低分子肝素那样样与与PF4PF4结结合形成合形成HITHIT抗体抗体,因此不会与血小板作用因此不会与血小板作用产产生生HITHIT至今至今临临床上无确床上无确诊诊的由磺达肝癸的由磺达肝癸钠钠引起的引起的HITHIT的病例的病例报报告告1.J Hirsh Chest 2008;133;71S-105S磺达肝癸钠不易产生磺达肝癸钠不易产生HITSlide30磺达肝癸钠磺达肝癸钠 ，与，与肝素肝素不同不同HITHITHITHIT风险风险极极低（如低（如有），不需监测血小板有），不需监测血小板Bush,et al.Archives

19、,2002,137:221-22220012001年以来共治年以来共治疗疗 380380万患者万患者磺达肝癸磺达肝癸钠发钠发生生 HITHIT的的风险风险接接近于近于 0 0 已已有越来越多有越来越多的磺达肝癸的磺达肝癸钠钠成成功功治治疗疗HITTHITT的的病例病例报报告告 Slide31比伐卢定比伐卢定比伐比伐卢卢定是定是 2020个氨基酸的个氨基酸的肽类药肽类药物，可以与游离或血栓物，可以与游离或血栓中的凝血中的凝血酶酶催化位点、阴离子外催化位点、阴离子外围围位点特异性位点特异性结结合，是凝合，是凝血血酶酶的直接抑制的直接抑制剂剂比伐比伐卢卢定与凝血定与凝血酶酶的的结结合合过过程是可控可

20、逆的程是可控可逆的 比伐比伐卢卢定作定作为为一种直接的凝血一种直接的凝血酶酶抑制抑制剂剂在冠脉患者中可在冠脉患者中可产产生一种可生一种可预测预测的抗凝效果，是一种耐受性极佳的抗凝血的抗凝效果，是一种耐受性极佳的抗凝血酶酶药药物物Slide32比伐比伐卢卢定不需要抗凝血定不需要抗凝血酶酶（AT-AT-）作）作为辅为辅助因子，助因子，从而使其抗凝作用与量效关系更吻合从而使其抗凝作用与量效关系更吻合比伐比伐卢卢定定对对血栓中的凝血血栓中的凝血酶酶或循或循环环中的凝血中的凝血酶酶的抑制作的抑制作用几乎相同，而血栓中的凝血用几乎相同，而血栓中的凝血酶对酶对肝素的拮抗作用比循肝素的拮抗作用比循环环中的凝血

21、中的凝血酶强酶强 2020倍倍比伐比伐卢卢定不受激活血小板的影响，而肝素可被已激活的定不受激活血小板的影响，而肝素可被已激活的血小板血小板释释放的血小板因子放的血小板因子 4 4（PTF-4PTF-4）或其它物）或其它物质质中和中和比伐比伐卢卢定不减少血小板定不减少血小板比伐卢定与肝素比较优点2011ESCNSTEACS指南指南对对于于拟拟行行紧紧急或早期侵入治急或早期侵入治疗疗的患者，的患者，尤其尤其是出血是出血风险风险高的患者，高的患者，比伐比伐卢卢定定联联合按需的合按需的 GPGPb/ab/a受体抑制受体抑制剂剂，被推荐作被推荐作为为普通肝素普通肝素联联合合 GPGPb/ab/a受体抑制

22、受体抑制剂剂的替代治的替代治疗疗方案方案(B)B)AHA/ACC2009年年PCI指南指南 急急诊诊 PCIPCI时应时应用阿司匹林及用阿司匹林及噻噻吩吡吩吡啶啶治治疗疗的患者，的患者，推推 荐抗凝方案荐抗凝方案:无无论术论术前是否前是否应应用于用于 UFHUFH，比伐比伐卢卢定都定都可作可作为为急急诊诊 PCIPCI术术前的抗凝前的抗凝药药物物(I(I，B)B)若若 STEMTSTEMT患者在患者在 PCIPCI术术中出血中出血风险风险高，高，应应用比伐用比伐卢卢定是合理的定是合理的(I(I，B)B)HORIZONSHORIZONS AMIAMI试验显试验显示，示，与肝素与肝素联联合合 GP

23、b/aGPb/a抑制抑制剂剂(GPI)(GPI)相比，相比，接受比伐接受比伐卢卢定治定治疗疗的患者生存率的患者生存率更高，更高，严严重出血更少重出血更少Slide35上医治未病上医治未病HITHIT重在预防重在预防故事的要义：上医治未病，中医治已病，下医治大病。故事的要义：上医治未病，中医治已病，下医治大病。故事的要义：上医治未病，中医治已病，下医治大病。故事的要义：上医治未病，中医治已病，下医治大病。Slide36中医治已病，下医治大病中医治已病，下医治大病HITHIT治疗治疗 停用肝素（包括肝素冲管）停用肝素（包括肝素冲管）停用华法林，待血小板计数恢复后（停用华法林，待血小板计数恢复后（1

24、0010100109 9/L/L），），开始使用开始使用 不要给予预防性血小板输注（除非关键部位大出血）不要给予预防性血小板输注（除非关键部位大出血）有适应症时启动抗栓治疗：有适应症时启动抗栓治疗：有适应症时启动抗栓治疗：有适应症时启动抗栓治疗：开始其他抗凝药物的治疗开始其他抗凝药物的治疗Slide38HIT HIT 的治疗的治疗治治疗疗策策略略建建议议HIT用非肝素药抗凝用非肝素药抗凝对于高度可疑对于高度可疑HIT患者，无论是否合并血栓形成，推荐应用另患者，无论是否合并血栓形成，推荐应用另一种、非肝素抗凝剂一种、非肝素抗凝剂达那肝素达那肝素（1B级）、级）、重组水蛭素重组水蛭素（1C级）、级

25、）、阿加曲班阿加曲班（1C级）、级）、磺达肝癸钠磺达肝癸钠（2C级）、级）、比伐比伐卢定卢定（2C级）级），优于继续应用，优于继续应用UFH或或LMWH治疗或开治疗或开始始/继续应用继续应用VKA（1B级）级）筛查筛查DVT对于高度可疑或确诊的对于高度可疑或确诊的HIT患者，无论是否有下肢深静脉血患者，无论是否有下肢深静脉血栓形成（栓形成（DVT）的临床证据，推荐常规行下肢静脉超声检查）的临床证据，推荐常规行下肢静脉超声检查以明确是否存在以明确是否存在DVT（1C级）级）非肝素抗凝剂非肝素抗凝剂-维生素维生素K拮抗剂交替治疗拮抗剂交替治疗对于高度可疑或确诊的对于高度可疑或确诊的HIT患者，不推

26、荐应用患者，不推荐应用VKA（香豆（香豆素类）治疗，除非血小板计数恢复正常（通常至少达素类）治疗，除非血小板计数恢复正常（通常至少达150109/L）（）（1B级）；级）；VKA初始剂量应小（华法林最大剂量初始剂量应小（华法林最大剂量5mg，苯丙香豆素最大剂量，苯丙香豆素最大剂量6mg）（）（1B级）；并且继续级）；并且继续应用非肝素抗凝剂直至血小板计数达稳态、应用非肝素抗凝剂直至血小板计数达稳态、INR达目标范围，达目标范围，并且非肝素抗凝剂与并且非肝素抗凝剂与VKA至少重叠应用至少重叠应用5d（1B级）级）（ACCP-8 抗血栓和溶栓治抗血栓和溶栓治疗循循证指南）指南）Slide39Tre

27、atmentandPreventionofHeparin-InducedThrombocytopeniaAmericanCollegeofChestPhysicians:Evidence-BasedClinicalPracticeGuidelines(9thEdition)CHEST:HITRecommendationsSlide40阿加曲班阿加曲班人工合成竞争性、可逆性的凝血酶抑制人工合成竞争性、可逆性的凝血酶抑制剂剂半衰期短半衰期短 （404060 60 分钟）分钟）aPTT aPTT 监测（监测（1.51.53 3 X X 对照）对照）无解毒剂无解毒剂肝衰患者需进行剂量调整肝衰患者需进行

28、剂量调整肾衰患者不需进行剂量调整肾衰患者不需进行剂量调整Slide41重组水蛭素重组水蛭素不不可逆的凝血可逆的凝血酶酶抑制抑制剂剂半衰期半衰期 9090分分钟钟，给药给药方式方式 IVCIIVCIaPTTaPTT监测监测（1.52.0X1.52.0X对对照）照）无解毒无解毒剂剂肾肾衰患者需衰患者需进进行行剂剂量量调调整整肝衰患者不需肝衰患者不需进进行减行减量量Slide42Danaparoid低低分子量分子量类类肝素肝素 抗凝的糖胺聚糖的混合物（硫酸肝素抗凝的糖胺聚糖的混合物（硫酸肝素,硫酸皮肤素和硫酸硫酸皮肤素和硫酸软软骨素）有明骨素）有明显显的抗的抗因子因子XaXa的活性的活性静脉推注有快

29、速的抗凝效果静脉推注有快速的抗凝效果抗抗因子因子XaXa活性活性，半衰期，半衰期长长（25h25h）在体外在体外与与HITHIT抗体抗体有交叉反有交叉反应应，但不一定，但不一定发发生血小板减少生血小板减少或血栓形成或血栓形成Blood,1996,88:626aThromb Haemost,1993,70:554-561Slide43治治疗HIT的的影影响响121086420延延误应用用抗凝抗凝药天数天数及及时应用用抗凝抗凝药6.5611.5（总的治的治疗日期）日期）Slide44转转 归归 停用肝素仍然有停用肝素仍然有38%52%38%52%的的HITHIT患者在患者在3030天内发生血栓并天

30、内发生血栓并发症包括深静脉血栓、肺栓塞、卒中或心肌梗死发症包括深静脉血栓、肺栓塞、卒中或心肌梗死HITHIT并发栓塞事件如果没有给予及时抗栓治疗，死亡率高并发栓塞事件如果没有给予及时抗栓治疗，死亡率高达达22%28%22%28%Levineetal.Levineetal.Ann Emer MedAnn Emer Med.2004;44:511-515.2004;44:511-515.AdaptedfromParker.AdaptedfromParker.J Crit Ill.J Crit Ill.200520(3):64-71.200520(3):64-71.Slide45总总 结结 HITH

31、IT是相对常见，但容易被忽略的肝素应用的严重并发症是相对常见，但容易被忽略的肝素应用的严重并发症HITHIT是危及肢体甚至生命的是危及肢体甚至生命的重在预防重在预防但是能早期识别并采取措施其严重后果可以避免但是能早期识别并采取措施其严重后果可以避免 Greinacheretal.Thrombosis Research.Thrombosis Research.2005In Press.Warkentin.J Crit Ill.J Crit Ill.2005;20(1):6-13.Slide46THANKSTHANKSSlide47抗凝药物的作用节点抗凝药物的作用节点Heart 2011;97:2

32、44252IncidenceofHITAccordingtoPatientPopulationandTypeofHeparinExposurePatientPopulation(Minimumof4-dExposure)IncidenceofHIT,%PostoperativepatientsHeparin,prophylacticdose1-5Heparin,therapeuticdose1-5Heparin,flushes0.1-1LMWH,prophylacticortherapeuticdose0.1-1Cardiacsurgerypatients1-3MedicalPatientswithcancer1LMWH,prophylacticortherapeuticdose0.6Intensivecarepatients0.4Heparin,flushes0.1Obstetricspatients0.1