PARP抑制剂安全性特征及管理课件.pptx

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1、PARP抑制抑制剂剂安全性特征及管理安全性特征及管理XX大大学学肿肿瘤瘤医医院院 X X X医医 生生PARP抑制剂研发历史1963年年1980年年2003年年2014年年2016年年2017年年2018年年1963 年Chambon 博士发现了PARP蛋 白1980 年Durkacz 等首次报道 了在DNA 切除修复过程中，通 过抑制PARP 的活性能够增强 硫酸二甲酯的细胞毒活性，这 提示其可作为增敏剂同细胞毒 药物联合用于肿瘤治疗2003 年AG014669进入I 期临床，第一个 进入临床开发的PARP 抑制剂第一个PARP抑制剂 Olaparib被FDA及EMA批 准用于BRCA突变3

2、线复 发性卵巢癌Rucaparib被FDA批 准用于BRCA突变2 线复发性卵巢癌2017年3月Niraparib是第第 一个一个被FDA批准用于铂敏 感复发性卵巢癌维持治疗2017年8月Olaparib被FDA批 准用于铂敏感复发 性卵巢癌维持治疗2018年4月Rucaparib被FDA批 准用于铂敏感复发性 卵巢癌维持治疗BER,base excision repair;DSB,double strand break;HRR,homologous recombination repair;PARP,poly(ADP-ribose)polymerase;SSB,single strand b

3、reak Adapted from Ellisen LW.Cancer Cell.2011;19:165167;McLornan DP et al.N Engl J Med.2014;371:17251735SSBs:PARP抑制剂通过破坏BER途径致死肿瘤细胞其他DNA修复途径功能障碍的肿瘤细胞同样易受合成致死途径的影响DNA 损伤 SSB正常细胞PARP抑制剂作用于正常细胞PARP抑制剂作用于BRCA突变细胞修复不能通过HRR修复DSBs修复细胞死亡碱基切除修复(BER)BER受抑制导致DSBs通过HRR修复DSB,HRR需要功能正常 的BRC基因通过BER修复SSBsPARP抑制剂毒副作

4、用一览表血液学毒性血液学毒性呼吸系呼吸系统统毒性毒性一般毒性一般毒性心血管系心血管系统统毒性毒性肝肝肾肾毒性毒性消化系消化系统统毒性毒性CTCAE标准1984年1988年2003年2009年2017年Common Terminology Criteria Adverse Events,CTCAE 通用不良事件术语标准美国NCI制 定CTC v1.0CTC v2.0CTCAE v3.0CTCAE v4.01级级：轻轻度度无症状或轻度症状；仅临床或诊断发现；无无须须治治疗疗2级级：中度：中度 最小的，局部的 或非侵入性治疗 指征；年龄相关 的日常生活活日常生活活动动受限受限3级级：重度或重要医学：

5、重度或重要医学 意意义义但不会立即危及生命；住院治住院治疗疗或延或延长长住院住院 时间时间指征；自理性日自理性日 常生活活常生活活动动受限受限4 级级：危及生命，危及生命，需需紧紧急治急治疗疗5级级：死亡死亡CTCAE v5.0PARP抑制剂的安全性-血液学毒性级别级别SOLO21NOVA2ARIEL33OlaparibPlaceboNiraparibPlaceboRucaparibPlacebo贫血（%）所有级别43.68.150.16.737.45.83级19.52.025.3018.80.5血小板减少（%）所有级别13.83.061.35.628.02.63级1.01.033.80.65

6、.10中性粒细胞减少（%）所有级别19.56.130.26.118.04.83级5.14.019.61.76.71.11.Eric Pujade-Lauraine et al.Presentation LBA.SGO 2017 2.Mirza et al,N Engl J Med,20163.Ledermann et al.,Presentation LBA40_PR,ESMO 2017Niraparib剂量调整方案血小板减血小板减少少中性粒中性粒细细胞减胞减少少贫贫血血1级级血小板计数 75,000-99,999/L2级级血小板计数75,000/L3级级中性粒细胞1,000/L3级级血红蛋白

7、8g/dL剂剂量中量中断断（最长28天）每周行血常每周行血常规检查规检查（直至达到特定水平，如下）100,000/L100,000/L1,500/L9g/dL初次初次发发生：生：AE缓解28天重新使用同等剂量 或减低剂量再次再次发发生：生：AE缓解28天重新使用较低剂量AE缓解28天，重新使用Niraparib较低剂量剂量减低至每日两粒胶囊（200mg），顺延可减量至每日一粒胶囊（100mg）不可基于AE行超过两次剂量减低若患者已经剂量减低至每日100mg，并发生AE，应终止治疗增加增加额额外外4周，持周，持续续每周行血常每周行血常规检查规检查，以确保新，以确保新剂剂量安量安全全AE,adve

8、rse event;CBC,complete blood count;CTCAE,Common Terminology Criteria for Adverse Events;TEAE,treatment-emergent adverse event如果确诊MDS/AML，停止PARP抑制剂治疗Adapted from Mirza MR et al.N Engl J Med.2016;375:21542164.Supplementary Material Abstract 20，SGO 201848.58.51.11.72.7 011.30 01007550250Month 1Month 2M

9、onth 3Month 4Month 5Percent of Patients17.213.510.45.94.50.60.60.73.2 00255075100Month 1Month 2Month 3Month 4Month 5Percent of Patients贫血发生率17.27.93.400255075100Month 1Month 21.5 0.611.31.10.8Month 3Month 4Month 5Percent of Patients中性粒细胞降低发生率血小板降低发生率Niraparib剂量调整方案血小板减血小板减少少中性粒中性粒细细胞减胞减少少贫贫血血1级级血小板计

10、数 75,000-99,999/L2级级血小板计数75,000/L3级级中性粒细胞1,000/L3级级血红蛋白8g/dL剂剂量中量中断断（最长28天）每周行血常每周行血常规检查规检查（直至达到特定水平，如下）100,000/L100,000/L1,500/L9g/dL初次初次发发生：生：AE缓解28天重新使用同等剂量 或减低剂量再次再次发发生：生：AE缓解28天重新使用较低剂量AE缓解28天，重新使用Niraparib较低剂量剂量减低至每日两粒胶囊（200mg），顺延可减量至每日一粒胶囊（100mg）不可基于AE行超过两次剂量减低若患者已经剂量减低至每日100mg，并发生AE，应终止治疗增加增

11、加额额外外4周，持周，持续续每周行血常每周行血常规检查规检查，以确保新，以确保新剂剂量安量安全全AE,adverse event;CBC,complete blood count;CTCAE,Common Terminology Criteria for Adverse Events;TEAE,treatment-emergent adverse event如果确诊MDS/AML，停止Niraparib治疗Adapted from Mirza MR et al.N Engl J Med.2016;375:21542164.Supplementary Material非血液学毒非血液学毒性性3级

12、级中断治疗28天或直至AE得以处理初次初次发发生：生：AE缓解28天重新使用较低剂量3级AE持续超过28天且剂量为每日100mg，终止治疗PARP抑制剂的安全性-消化系统毒性SOLO21NOVA2ARIEL33级别OlaparibPlaceboniraparibPlaceborucaparibPlacebo恶心（%）所有级别75.933.373.635.275.336.53级2.603.01.13.80.5便秘（%）所有级别20.523.239.820.136.623.83级03.00.50.61.91.1呕吐（%）所有级别37.419.334.316.236.614.83级2.61.01.9

13、0.64.01.1食欲减退（%）所有级别22.111.125.314.523.413.83级000.30.60.50腹痛（%）所有级别24.131.322.629.629.825.93级2.63.01.11.72.40.5腹泻（%）所有级别32.820.219.120.731.721.73级1.000.31.10.51.1消化不良（%）所有级别-11.79.5-3级-0.30-1.Eric Pujade-Lauraine et al.Presentation LBA.SGO 20172.Mirza et al,N Engl J Med,20163.Ledermann et al.,Presen

14、tation LBA40_PR,ESMO 2017消化系统毒性的处理药药物治物治疗疗药药物物剂剂量中断量中断减量减量恶恶心心/呕吐呕吐，消化系统毒副作用是PARP抑制剂常见不良反应，大部分为1-2级 最常见的是恶心、呕吐治疗开始前管理患者预期，在症状出现后给予相应药物治疗晚上睡前30分钟口服止吐药，睡前口服药 物可以减轻恶心症状若出现便秘、腹泻或消化不良时可以给予 相应的药物缓解症状Kathleen N.Moore,et al.Gynecologic Oncology 149(2018)214220PARP抑制剂的安全性-一般毒性级别级别SOLO21NOVA2ARIEL33OlaparibPl

15、aceboniraparibPlaceborucaparibPlacebo乏力（%）所有级别65.639.459.441.3783级4.12.08.20.69失眠（%）所有级别1-10%*24.37.3123级-0.300头痛（%）所有级别25.113.125.99.5173级0.500.300*FDA label1.Eric Pujade-Lauraine et al.Presentation LBA.SGO 2017 2.Mirza et al,N Engl J Med,20163.Ledermann et al.,Presentation LBA40_PR,ESMO 2017疲劳的处理非

16、非药药物治物治疗疗药药物治物治疗疗药药物物剂剂量中断量中断减量减量乏力乏力盐酸哌甲酯控释片乏力会影响患者的生活质量出现乏力需排除抑郁、其他器质性疾病适当锻炼可以促进睡眠、缓解乏力症状其他非药物治疗手段包括按摩、认知行 为治疗和营养支持Kathleen N.Moore,et al.Gynecologic Oncology 149(2018)214220心血管系统毒性的处理使用Niraparib维持治疗过程中，心悸发生率为10%，无3级心悸发生；高血压发生率为19.3%，3级发生率为8.2%，安慰剂组3级高血压发生率为2.2%服药第一年内需要每月检测心率和血压，一年之后定期监测发生机制可能与抑制多

17、巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺转运体有关在NOVA研究中，服用Niraparib组心率升高平均值为24.1次/分，安慰剂组为15.8次/分；收缩压 升高幅度分别为24.5mmHg和18.3mmHg；舒张压升高分别为16.5mmHg和11.6mmHg应用内科标准指南来控制患者血压ZEJULA(niraparib)capsules prescribing information.Waltham,MA:TESARO,Inc.;2017 Kathleen N.Moore,et al.Gynecologic Oncology 149(2018)214220呼吸系统毒性的处理如果患者出现新的肺部症状，或原

18、有症状加重（呼吸困难，咳嗽、鼻咽炎等）排除鼻窦炎、过敏性鼻炎、肺 炎和肺栓塞1-2级患者经一般治疗后症 状消失，原剂量治疗3级患者暂停Niraparib治疗，对症 治疗，28天恢复后，Niraparib减量 继续治疗Kathleen N.Moore,et al.Gynecologic Oncology 149(2018)214220MDS/AML的处理ARIEL3研究中Rucaparib使用者MDS/AML发生率0.8%NOVA研究中服用Niraparib者MDS/AML发生率为1.4%在SOLO 2试验中服用奥拉帕利组MDS/AML的发生率是2.1%，安慰剂对照组发生率是4.0%。MDS/A

19、ML一旦确诊，立刻停止PARP抑制剂治疗随着卵巢癌患者复发次数越多，发生MDS/AML的概率越大，所有患者均曾接受铂类等药物化疗、DNA损伤 剂治疗及放疗，一些患者有骨髓发育不良史与药物的相关性尚待研究2018 ASCO Abs 5548PARP抑制剂不良反应处理总体原则不良反不良反应应1级级2级级3-4级级监测监测，如果是，如果是Niraparib治治疗发疗发生血生血 小板减少，根据情况可以考小板减少，根据情况可以考虑虑减量减量中断中断剂剂量或者减量，量或者减量，对对症支持治症支持治疗疗2017 SGO医生根据患者的情况，可以选择中断药物治疗，减量，甚至是终止治疗，同时辅助相应的对症支持治疗

20、；中断治疗的患者在完全恢复，或者恢复至CTCAE 1级时可以恢复药物治疗；恢复治疗后如果不良反应再次出现，中断剂量可能不足以控制不良反应发生时，可以考虑减量治疗，甚至终止治疗；不良反应导致的停药和终止治疗不良反不良反应导应导致的治致的治疗疗中断中断不良反不良反应导应导致的致的药药物减量物减量不良反不良反应导应导致的致的终终止治止治疗疗Olaparib45.1%25.1%10.8%Niraprib68.9%66.5%14.7%Rucaparib58.6%45.9%13.3%Placebo5-18.2%3-14.5%2-2.2%1.Eric Pujade-Lauraine et al.Presen

21、tation LBA.SGO 2017 2.Mirza et al,N Engl J Med,20163.Ledermann et al.,Presentation LBA40_PR,ESMO 2017行剂量调整后不良反应发生率大幅下降，但不影响疗效剂量降低后，血液学毒性明显降低Abstract 20，SGO 2018从治疗3个月后对PFS进行分析3期ENGOT-OV16/NOVA研究：预测哪些患者会接受剂量调整应用决策树模型找出一些变量去预测接受Niraparib首剂量30天内易出现3级血小 板下降的患者体重和基线血小板计数是两个最为显著的早期剂量调整的预测因素无其他因素作为早期剂量调整的预

22、测因素年龄体重血小板计数中性粒细胞计数血红蛋白计数LDH基基线线特征特征白蛋白胆红素ASTALTALP血小板最低值（全部，包括全部研究访视）前序化疗持续时间化疗线数末次化疗的时间其他因素其他因素ALP,alkaline phosphatase;ALT,alanine aminotransferase;AST,aspartate aminotransferase;LDH,lactate dehydrogenase2018 SGO Abstract 203期ENGOT-OV16/NOVA研究：综合分析：基于基线体重和血小板计数进行综合分析 评估第一个月3/4级血小板下降事件体重77kg或血小板15

23、0,000/L的患者中有17%仍在接受 300mg剂量前两个月的中位每日剂量为207mg在以niraparib 200mg作为起始剂量的TOPACIA研究中3/4级 血小板下降发生率仅为9%体重和基线血小板计数是两个显著的早期剂量调整的预测因素对于体重77kg或基线血小板150,000/L的患者起始Niraparib 200mg使用Abstract 20，SGO 2018TOPACIO:发生率大于10%的药物相关AE2018 SGO LBA总结PARP抑制剂均为口服制剂，耐受性良好，但仍有一些不良反应发生；不良反应大多数是1-2级，可以通过减量和对症处理得以解决，很少数会导 致治疗永久停止；每月定期监测不良反应的发生，可以尽早给予对症处理；在开始治疗之前和患者进行充分沟通，适当管理患者预期，避免治疗中断感感谢谢聆听！聆听！欢欢迎指正！迎指正！