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1、第第2222章章动脉粥样硬化的临床用药动脉粥样硬化的临床用药 p274 秦大莲秦大莲 Department of pharmacologyv概述（了解）概述（了解）概念概念ASAS的形成过程的形成过程v治疗治疗ASAS常用药物（掌握）常用药物（掌握）v抗抗ASAS药的新趋向药的新趋向（了解）（了解）调节血脂药调节血脂药扩张血管药扩张血管药抗血小板药抗血小板药Brief description危险因素危险因素A冠心病、冠心病、心肌梗死心肌梗死脑血栓、脑血栓、脑梗死脑梗死间歇性跛行间歇性跛行一、动脉粥样硬化一、动脉粥样硬化(AtherosclerosisAtherosclerosis,AS,AS)

2、概念概念AS危险因素危险因素传统危险因素传统危险因素n血脂代谢障碍血脂代谢障碍n高血压高血压n糖尿病糖尿病n肥胖肥胖非传统的危险因素非传统的危险因素n高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症n雌激素减少雌激素减少n慢性感染慢性感染n内分泌平衡失调内分泌平衡失调甘油三酯（甘油三酯（triglyceride,TG）胆固醇（胆固醇（cholesterol,Ch）磷脂（磷脂（phosphatide,PHL）游离脂肪酸游离脂肪酸(free fatty acid,FAA)特点：不溶于水特点：不溶于水1、血脂、血脂载脂蛋白（载脂蛋白（apolipoprotein,Apo+脂蛋白脂蛋白（溶于血浆运输和代谢）（溶于

3、血浆运输和代谢）胆固醇酯（胆固醇酯（CE）游离胆固醇游离胆固醇（FC）TCCMVLDLLDLHDL按脂蛋白密度高低按脂蛋白密度高低 ApoApo-AI、Apo-AII、Apo-IV、Apo-B100、Apo-B48Apo-CII、Apo-C、Apo-E、Apo-H、Apo-J和和Apo(a)提供脂蛋白结构，提供脂蛋白结构，转运脂类物质转运脂类物质 活化相关的酶活化相关的酶与细胞膜受体结合与细胞膜受体结合种类种类二十余种二十余种主要功能主要功能临床意义较为重要且认识比较清楚的有临床意义较为重要且认识比较清楚的有(11(11种种)Apo-AIApo-AIIApo-B48TGCECMApo-B100

4、Apo-CIIApo-ETGTCVLDLLDLApo-B100Apo-ECHHDLApo-AIApo-AIICELCAT激活激活ApoA-ApoA-抑制抑制LpLApo C-激活激活Apo C-抑制抑制催化催化HDL中的中的CHCEVLDL中的中的TG水解水解与细胞膜受体结合与细胞膜受体结合作为作为脂蛋白受体的识别标记脂蛋白受体的识别标记ApoAApoA-识别识别 HDL-RHDL-RApoB100ApoB100、ApoE ApoE识别识别LDL-RLDL-R2、脂蛋白代谢、脂蛋白代谢脂蛋白的正常代谢脂蛋白的正常代谢脂蛋白的代谢失常脂蛋白的代谢失常高脂蛋白血症高脂蛋白血症 ASAS 心血管疾病

5、心血管疾病 (冠心病冠心病)外源性外源性CM代谢代谢（+）加入肝加入肝Ch库库A-C-形成形成HDL缺陷缺陷CM家族性高乳家族性高乳糜微粒血症糜微粒血症（a）Ch()LDL-R合成、合成、表达表达LDL-C代谢代谢高高Ch血症血症（a）VLDL的代谢的代谢VLDL肝内肝内 TGVLDL肝外肝外异异常常型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症/型型脂蛋白血症脂蛋白血症LPLIDLFAA储存脂肪储存脂肪心肌、骨骼肌氧化心肌、骨骼肌氧化50%带入肝带入肝cellR50%HTGLLDL异常脂蛋异常脂蛋白血症白血症IDL上上APOE异常异常干扰干扰IDL与与R结合结合-VLDLIDL血内潴留血内潴留HDLapoC磷

6、酯磷酯Ch 内内源性源性VLDL的代谢的代谢异常脂蛋异常脂蛋白血症白血症()型高脂型高脂蛋白血症蛋白血症HDLapoC磷酯磷酯Ch CM混合型高混合型高TG血症血症（）（）（）TG家族性高家族性高TG血症（血症（）LDL的代谢的代谢LDL+R LDL-R 2/3内吞内吞 入入cellR(再循环再循环)LDLCh氨基酸氨基酸LPL结构变异结构变异R异常异常LDL-R不能不能进入细胞进入细胞不能清除不能清除Ch家族性高家族性高Ch血症血症（a）1/3清道夫清道夫R清除清除R缺陷缺陷VLDL生成生成复合性高脂复合性高脂蛋白血症蛋白血症（b）结构结构变异变异R异常异常家族性高家族性高Ch血症血症（a）

7、家族性家族性高脂蛋高脂蛋白白a血症血症变变异异LDL的代谢的代谢注意：注意：年龄年龄 LDL R合成合成血内血内LDL-C 老年人易发生高胆固醇血症老年人易发生高胆固醇血症某些激素某些激素(雌激素雌激素/甲状腺激素甲状腺激素)LDL R 有利于胆固醇水平降低有利于胆固醇水平降低肝内肝内Free Ch升高升高LDL R合成合成经经HMG-CoA还原酶合成还原酶合成Ch维持血内胆固醇水平维持血内胆固醇水平Ch清除清除HDL的的代谢代谢 逆向转运逆向转运Ch（外周外周肝）肝）当血内当血内HDL Ch排除排除 HDL颗粒颗粒(不含不含ChE)释放入血释放入血R从从HDL夺取夺取ChER将将ChE输输送

8、至肝细胞送至肝细胞排入排入胆汁胆汁/生成胆汁酸生成胆汁酸Ch排出排出ChE-R HDL(血液内血液内)R(肝肝)（10%）CETPVLDLLDLIDL清除清除70%将将CE转移至转移至HDL的代谢的代谢70%10%+肝上肝上RLCATCMVLDL代谢代谢烟烟酸酸（+）脂蛋白的代谢失常脂蛋白的代谢失常CMVLDLLDL家族性家族性高高Ch血血症症高高CM血症血症型高型高脂蛋白脂蛋白血症血症高脂血症高脂血症HDLAS冠心病冠心病?混合型混合型高高TG血症血症IDL家族性家族性高高TG血症血症b家族家族性性高高LpLp(a)(a)血症血症高脂蛋白血症的分型及其特征高脂蛋白血症的分型及其特征类型类型

9、临床名称临床名称 主要缺陷主要缺陷 脂蛋白脂蛋白 血脂血脂 家族家族性高性高CMCM血症血症 LPLLPL、ApoCApoC-CM TC TG-CM TC TGa a 家族家族性高性高TCTC血症血症 LDL-R LDL TCLDL-R LDL TCb b 复合性高复合性高脂脂血症血症 LDL-RLDL-R缺陷缺陷 LDL TC TGLDL TC TG VLDL VLDL生成生成 VLDLVLDL 家族家族性高脂血症性高脂血症 ApoApo-E IDL TC TG-E IDL TC TG 家族家族性高性高TGTG血症血症 LPLLPL活性活性 VLDL TGVLDL TG 混合性高混合性高TG

10、TG血症血症 LPLLPL活性活性()CM TCTGCM TCTG LPL LPL缺陷缺陷 VLDLVLDL 家族家族性高性高LpLp(a)(a)血症血症 HDLHDL二、二、ASAS形成过程形成过程 危险因素危险因素危险因素危险因素MCMC向向向向VECVEC粘附粘附粘附粘附损伤血管内皮损伤血管内皮损伤血管内皮损伤血管内皮炎症反应炎症反应MCMC进入内皮下进入内皮下进入内皮下进入内皮下M清道夫清道夫ROx-LDLMM泡沫泡沫泡沫泡沫cellcell以以以以ChCh为核为核为核为核心的脂纹心的脂纹心的脂纹心的脂纹沉积于内膜下间隙沉积于内膜下间隙沉积于内膜下间隙沉积于内膜下间隙脂肪条纹脂肪条纹脂

11、肪条纹脂肪条纹PL内皮内皮cell MMASCytokine促生长因子促生长因子促生长因子促生长因子胶原合成酶胶原合成酶胶原合成酶胶原合成酶血管平滑肌血管平滑肌cellcell 脂蛋白的种类与炎症的关系脂蛋白的种类与炎症的关系脂蛋白的种类与炎症的关系脂蛋白的种类与炎症的关系HDLHDLLDLLDLVLDLVLDL、IDLIDL、30 30 nmnm2022 2022 nmnm强效的致炎物质强效的致炎物质915 915 nmnm强效的抗炎物质强效的抗炎物质apoA-IapoA-IIapoEapoBapoE实质实质:ASAS是一种慢性炎症反应是一种慢性炎症反应。三、抗动脉粥样硬化的药物三、抗动脉粥

12、样硬化的药物v调节脂蛋白的药调节脂蛋白的药物物v抗血小板药抗血小板药v扩张血管药扩张血管药主要降低主要降低VLDL及及 TG主要降低主要降低LDL 和和TC促进促进LDL清除清除(抗氧化剂抗氧化剂)考来烯胺考来烯胺+胆汁酸胆汁酸胆汁酸重吸收胆汁酸重吸收肝内肝内Ch转化转化 肝内肝内Ch LDLR活性活性LDL-Ch经受体经受体 进入肝细胞进入肝细胞 血浆血浆 TC和和 LDL Ch降低降低一、主要降低一、主要降低TC和和LDL的药物的药物胆汁酸螯合剂胆汁酸螯合剂(胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂)考来烯胺（考来烯胺（cholestyraminecholestyramine，消胆胺、降胆敏）消胆胺、

13、降胆敏）考来替泊（考来替泊（colestipolcolestipol，降胆宁）等降胆宁）等【治疗【治疗AS的机制】的机制】（见图）（见图）抑制小肠吸收胆固醇的药物抑制小肠吸收胆固醇的药物Ac-CoAHMG-CoAMVAHMG-CoA还原酶还原酶胆固醇胆固醇7羟化酶羟化酶胆汁酸胆汁酸门静脉门静脉经胆道经胆道胆汁酸胆汁酸树脂类树脂类螯合剂螯合剂活性活性分解分解【作用特点】【作用特点】LDL-R LDL(25%25%)TC(20%20%)，量效关系明显量效关系明显 对对VLDL 和和TG影响小影响小对对HDL无影响无影响 LDL-RLDL-R缺陷缺陷LDLLDL、TC TC a型高脂蛋白血症型高脂蛋

14、白血症家族家族性高性高TCTC血症血症）【临床应用】【临床应用】主要主要用途用途治疗治疗（与降（与降TG、VLDL的药物联合的药物联合)治疗治疗LDL-RLDL-R缺陷缺陷 VLDLVLDL生成生成 b型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症（复合性高脂蛋白血症复合性高脂蛋白血症）VLDL LDLVLDL LDLTG TCTG TC【评价】【评价】l多多适合适合LDL升高者升高者（如家族性（如家族性/多基因高胆固症血症）多基因高胆固症血症）l与与HMG-CoA还原酶抑制剂合用，作用显著增强。还原酶抑制剂合用，作用显著增强。【不良反应】【不良反应】胃肠道反应胃肠道反应 由于应用剂量较大，考来烯胺有特殊的臭味

15、和一定的由于应用剂量较大，考来烯胺有特殊的臭味和一定的 刺激性，少数患者可出现刺激性，少数患者可出现胃肠道反应胃肠道反应如恶心、腹胀、如恶心、腹胀、消化不良、便秘等（一般消化不良、便秘等（一般2week内可消失）。内可消失）。可致可致脂肪痢脂肪痢（影响脂肪吸收所致）（影响脂肪吸收所致）1976 Endo 桔青霉菌桔青霉菌 compactin1979 Endo 红曲霉菌红曲霉菌 monacolin k1980 Albe 土曲霉菌土曲霉菌 mevinolin 他汀类他汀类 洛伐他汀洛伐他汀(Lovastatin)辛伐他汀辛伐他汀(simvastatin)普伐他汀普伐他汀(pravastatin)氟

16、伐他汀氟伐他汀(fluvastatin)阿伐他汀阿伐他汀(atorvastatin抑制抑制Ch合成的药物合成的药物【药物【药物发展史发展史】HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂-新药（新药（TC、LDL）【治疗【治疗AS的机制】的机制】调节血脂调节血脂（见图）（见图）和非调脂和非调脂机制机制LDL、Ch 促进促进LDL受体的转录受体的转录肝肝cell表面表面LDL-RLDL向肝内转移向肝内转移他汀类他汀类竞争性（）竞争性（）HMG-CoA还原酶还原酶Ch合成合成VLDL代谢加速代谢加速 VLDL肝内肝内ApoB-100合成合成()VLDL合成合成TG IDL LDL抑制抑制PL聚集和聚集和提

17、高纤溶活性提高纤溶活性稳定或缩稳定或缩小小AS斑块斑块减轻减轻AS过程过程的炎性反应的炎性反应减轻或逆转增减轻或逆转增厚的血管壁厚的血管壁扩血管扩血管扩血管扩血管减轻或逆转增厚的血管壁减轻或逆转增厚的血管壁稳定或缩小稳定或缩小AS斑块斑块减轻减轻AS过程的炎性反应过程的炎性反应抑制抑制PL聚集和提高纤溶活性。聚集和提高纤溶活性。改善血管内皮功能，提高血管内改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性皮对扩血管物质的反应性抑制血管平滑肌细胞抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)的增殖和迁移，促的增殖和迁移，促进进VSMCs凋亡凋亡减少动脉壁巨噬细胞及减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成泡沫细胞的形

18、成降低血浆降低血浆C反应蛋白反应蛋白抑制单核抑制单核-巨噬细胞的巨噬细胞的 粘附和分泌功能粘附和分泌功能2.非调血脂机制非调血脂机制注意：各种他汀类与注意：各种他汀类与HMG-CoA还原酶亲和力不同还原酶亲和力不同 各药的调脂作用亦有差异。各药的调脂作用亦有差异。ApoB-100代谢加速代谢加速HDL【临床应用】临床应用】l杂合子家族性杂合子家族性/非家族性非家族性a、b高高Ch血症血症lApoApo-E-E缺陷缺陷IDLTGTCIDLTGTCl型糖尿病及肾病综合症所致高型糖尿病及肾病综合症所致高Ch血症血症型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症降低降低TC、TG治疗治疗有剂量依赖性有剂量依赖性【降脂【

19、降脂作用特点作用特点】LDL-RLDLTC 强强LDL VLDL TG TC LDLIDL TG TCHDL（VLDL代谢代谢）TC弱弱【不良反应】【不良反应】副作用很少，偶见胃肠道反应。副作用很少，偶见胃肠道反应。大剂量可出现皮肤潮红、头痛。大剂量可出现皮肤潮红、头痛。偶有偶有无症状性无症状性转氨酶转氨酶，约，约1%1%致肌酸致肌酸磷酸激酶磷酸激酶 （CPKCPK）,停药停药 2 23 3个月可恢复。个月可恢复。1%1%发生发生横横纹肌溶解纹肌溶解症症 以辛伐他汀、西立伐他汀（以辛伐他汀、西立伐他汀（拜斯亭拜斯亭拜斯亭拜斯亭）多见。）多见。表现为表现为肌痛、肌酸激酶肌痛、肌酸激酶(CKCK，

20、CKCK升高是升高是RLRL的的标标志志)严重者可因严重者可因横横纹肌纹肌溶解溶解而致急性肾衰，甚而致急性肾衰，甚 至死亡。至死亡。注意注意 定期定期血清和尿中血清和尿中肌肌红红蛋白蛋白，有助于有助于RLRL的早期的早期诊诊断断 定期查定期查CKCK）不宜与贝特类不宜与贝特类(肌痛、尿素氮肌痛、尿素氮转氨酶转氨酶)合用合用20012001年年8 8月月8 8日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有（西立伐他汀钠），原因是美国有3131例，其他国家有例，其他国家有2121例因服用该药导致例因服用该药导致横纹肌溶解症横纹肌溶解症而死亡。而死

21、亡。横纹肌溶解症横纹肌溶解症(rhahdomyolysisrhahdomyolysis，RL)RL)是指横纹肌细是指横纹肌细胞受损后使细胞膜的完整性发生改变，细胞内物质，胞受损后使细胞膜的完整性发生改变，细胞内物质，如蛋白、离子、酶等释放入血，最后从尿中排出。其如蛋白、离子、酶等释放入血，最后从尿中排出。其临床特征是肌痛、肌紧张、肌肉注水感，尿色异常临床特征是肌痛、肌紧张、肌肉注水感，尿色异常(黑红或可乐色黑红或可乐色)，血清肌酸激酶，血清肌酸激酶(CK)CK)显著增高，超过显著增高，超过正常正常1010倍倍以上，血、尿肌红蛋白阳性，甚至导致急性以上，血、尿肌红蛋白阳性，甚至导致急性肾功能衰竭

22、。肾功能衰竭。拜斯亭事件拜斯亭事件【机制】机制】（见图）（见图）减少游离脂肪酸向肝内转移，降低减少游离脂肪酸向肝内转移，降低VLDL的产生和的产生和 分泌，进而降低血浆内分泌，进而降低血浆内IDL、LDL水平。水平。通过脂蛋白酶途径增加通过脂蛋白酶途径增加VLDL的清除率，引起的清除率，引起TG不影响胆汁酸的产生不影响胆汁酸的产生(在一定程度上可在一定程度上可Ch)。引起引起HDL分解减少分解减少HDL和和ApoA降低血浆降低血浆Lp（a）浓度浓度血液内纤维蛋白原血液内纤维蛋白原动动 脉硬化和血栓脉硬化和血栓抑制抑制TXA2和增加和增加PGI2的生成的生成,抑制抑制PL的聚集和扩血管的聚集和扩

23、血管二、主要降低二、主要降低TG及及VLDL的药物的药物（一）烟酸（一）烟酸（nicotinic acidnicotinic acid，VitB3）食物脂肪食物脂肪小肠小肠脂肪脂肪CM合成脂肪合成脂肪 脂肪细胞脂肪细胞合成、储存、动员脂肪合成、储存、动员脂肪心、肌、肾心、肌、肾VLDLCM烟酸烟酸（）脂肪酶（）脂肪酶FAAIDLLDL 肝肝糖糖脂肪脂肪VLDL产生和分泌产生和分泌Lp（a）烟酸烟酸()加快加快清除清除HDL抑制抑制LDL变异变异降低血浆降低血浆Lp（a）（+）纤溶酶原纤溶酶原活化活化 AS 血栓血栓不影不影响胆响胆汁酸汁酸的产的产生生ChLPL VLDL清除清除 TG（）（）烟

24、烟 酸酸脂肪酶脂肪酶 FAA VLDL产产生分泌生分泌 IDLLDL（）（）HDLApoATXA2PGI2抑制抑制PL聚集聚集扩血管扩血管VLDLTGVLDLTG、ChCh IDL IDL TG TG、Ch Ch LDLLDL Ch Ch慢而弱慢而弱【临床应用】【临床应用】广谱，广谱，广谱，广谱，对对对对、型高脂血症均有效型高脂血症均有效型高脂血症均有效型高脂血症均有效。LDL LDL、ChCh TGTGVLDLVLDL IDL、TGTG、Ch Ch HDLHDLLpLp(a)(a)a a a ab b b b、型型型型 HDL ChHDL ChLpLp(a)(a)【降脂特点降脂特点】【不良反

25、应【不良反应】治疗量明显副作用治疗量明显副作用 1.血管扩张血管扩张 (PGI2)2.胃肠反应甚至胃溃疡胃肠反应甚至胃溃疡3.肝功能障碍、血尿酸升高、肝功能障碍、血尿酸升高、葡萄糖耐受葡萄糖耐受 目前目前不不推荐在糖尿病患者中使用烟酸。推荐在糖尿病患者中使用烟酸。皮肤潮红和瘙痒皮肤潮红和瘙痒低血压（与抗血压药合用症状加重）低血压（与抗血压药合用症状加重）与阿司匹林配伍（小剂量）与阿司匹林配伍（小剂量）烟酸烟酸+阿司匹林阿司匹林缓解烟酸所致血管扩张缓解烟酸所致血管扩张延长延长烟酸烟酸t 防止烟酸所致高尿酸血症防止烟酸所致高尿酸血症但最近研究发现：但最近研究发现：调脂剂量调脂剂量的烟酸可安全用于糖

26、尿病患者的烟酸可安全用于糖尿病患者替代治疗替代治疗糖尿病患者不能耐受他汀类或贝特类糖尿病患者不能耐受他汀类或贝特类他汀类或贝特类不足以纠正的高他汀类或贝特类不足以纠正的高TGTG血症或血症或HDL-CHDL-C注意：注意：治疗期间应仔细监测血糖，如果血糖状况不治疗期间应仔细监测血糖，如果血糖状况不佳，应当调整剂量或者中断用药。此外，本研究既未佳，应当调整剂量或者中断用药。此外，本研究既未测定血浆胰岛素亦未常规评估胰岛素抵抗测定血浆胰岛素亦未常规评估胰岛素抵抗4.心律失常心律失常贝特类贝特类【药物】药物】氯贝丁酯（氯贝丁酯（clofibrate）易出现易出现肝胆系统并发症肝胆系统并发症，且不降低

27、冠心病死亡率，少用。且不降低冠心病死亡率，少用。新型的新型的贝特类贝特类 非诺贝特（非诺贝特（fenofibrate）苯扎贝特（苯扎贝特（bezafibrate）吉非贝齐（吉非贝齐（gemfibrozil）环丙贝特（环丙贝特（ciprofibrate）增强增强LPL活性活性加速加速CM、VLDL的分解的分解增加增加HDL的合成，促进的合成，促进Ch转运转运促进促进LDL颗粒的清除颗粒的清除抑制抑制Ac-CoA羧化酶羧化酶FAA从脂肪组织进入肝合成从脂肪组织进入肝合成 TG、VLDL改变改变Ch转换蛋白活性转换蛋白活性LDL-C和和TG含量改变含量改变 LDL-R的亲和力也随之改变的亲和力也随之

28、改变LDL降低降低Ch合成合成LDL R表达增强表达增强R对血浆内对血浆内LDL的胞的胞 吞作用增强吞作用增强【机制机制】调脂机制和调脂机制和非调脂机制非调脂机制调节调节LPL、ApoC、ApoA基因表基因表达达 ApoC、LPL和和ApoA的生的生成成调脂机制调脂机制(见示意图见示意图)FAAAc-CoA羧羧化酶化酶肝肝VLDLTG合成合成()调节调节ApoC-基因表达基因表达LPLapoA降低降低ApoC-转录转录激活激活LCAT、识别识别HDL-RLDLR表达表达R对对LDL胞吞胞吞作用作用Ch合成合成ChCh-Pr活性活性改变改变Ch,TG含含量改变量改变LDLR亲亲和力改和力改变变L

29、DL贝特类贝特类LPLVLDLTG水解水解VLDL(+)TGHDL合成合成 HDL消除消除HDL Ch非调脂机制非调脂机制降低某些凝血因子的活性降低某些凝血因子的活性 减少纤溶酶原激活物抑制减少纤溶酶原激活物抑制 剂（剂（PAI-1）的产生。的产生。多数药物可降低血小板的多数药物可降低血小板的 反应性和聚集性反应性和聚集性【作用特点】【作用特点】VLDL分解分解合成合成 VLDL TG 、TCVLDLIDL LDLLDL-R表达表达亲和力亲和力 LDL TCHDL TC血栓血栓溶解溶解治疗治疗AS【临床应用】临床应用】b b、型和混合型高脂蛋白血症，型和混合型高脂蛋白血症，尤其是尤其是VLDL

30、TGVLDLTG，同时同时HDLHDL的脂蛋白异常的脂蛋白异常苯扎贝特：苯扎贝特：能改善糖代谢，可用于糖尿病伴高能改善糖代谢，可用于糖尿病伴高TGTG者。者。吉非吉非贝特贝特ApoE2ApoE2缺陷的纯合子高脂血症（缺陷的纯合子高脂血症（型）型）有胰腺炎可能的中度到重度高有胰腺炎可能的中度到重度高TGTG血症血症首选首选非诺非诺贝特贝特环丙环丙贝特：贝特：b b、IVIV型型和和混合型高脂蛋白血症混合型高脂蛋白血症【不良反应】【不良反应】胃肠道反应（胃肠道反应（5%）：）：最常见最常见，但患者可以耐受。，但患者可以耐受。乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。偶有肌痛、

31、尿素氮偶有肌痛、尿素氮、转氨酶、转氨酶，停药可恢复。，停药可恢复。氯贝丁酯氯贝丁酯不良反应不良反应多且严重多且严重，如胆襄炎、胆石症、，如胆襄炎、胆石症、心律失常、心律失常、增加胃肠肿瘤增加胃肠肿瘤的发生率。的发生率。注意：注意：肝肾功能障碍、妊娠、哺乳妇女、儿童禁用。肝肾功能障碍、妊娠、哺乳妇女、儿童禁用。避免与他汀类合用（增加横纹溶解症的发生率）避免与他汀类合用（增加横纹溶解症的发生率）避免避免与与口服抗凝药合用口服抗凝药合用（增强其抗凝活性（增强其抗凝活性出血倾向）出血倾向）三、三、降低降低LP（a）的药物的药物 烟酸、阿西莫司、新霉素及多沙唑嗪烟酸、阿西莫司、新霉素及多沙唑嗪治疗治疗A

32、S的机制的机制纤溶酶原活化纤溶酶原活化单核细胞向内皮粘附单核细胞向内皮粘附泡沫细胞的形成泡沫细胞的形成四、促进四、促进LDL清除的药物（抗氧化剂）清除的药物（抗氧化剂）VSMCs增增殖迁移殖迁移促进内皮促进内皮cell释放释放PL衍衍化化生长因子生长因子（PDGF）OFROFR损伤血管内皮损伤血管内皮氧化氧化LDLLDL产生产生ox-LDLox-LDL AS AS促进促进MC向向内皮粘附内皮粘附移向内皮下（形成移向内皮下（形成M）泡沫细胞泡沫细胞PL聚集和聚集和血栓形成血栓形成LP（a）VLDL HDL氧化氧化【药物】普罗布考【药物】普罗布考【治疗【治疗AS的机制】的机制】1 1抗氧化抗氧化

33、抑制脂蛋白的氧化修饰，阻止抑制脂蛋白的氧化修饰，阻止OX-LDLOX-LDL形成。形成。2 2调血脂（调血脂（可能原因）可能原因）TC10%20%LDL-C 10%15%HDL及及apoAI 不影响不影响TG、VLDL3.3.抗抗ASAS病变病变:阻止阻止ASAS发展和促消退发展和促消退,缩小或消除黄色瘤缩小或消除黄色瘤抑制抑制HMG-CoA还原酶还原酶 ChLDL-C其降低其降低HDL与其引起与其引起apoAI下降下降 有关有关a型高脂蛋型高脂蛋白血症白血症【临床应用及评价】【临床应用及评价】临床应用临床应用v可用于各型可用于各型高高Ch血症血症，但主要用于，但主要用于型特别是型特别是a 型

34、高脂蛋白血症的治疗型高脂蛋白血症的治疗v继发于肾病综合征或糖尿病的继发于肾病综合征或糖尿病的型脂蛋白型脂蛋白血症血症v可预防可预防PTCA(经皮内冠脉成形术经皮内冠脉成形术)后的再狭窄后的再狭窄.评价评价因因HDL下降，只作为第二线或第三线治疗药下降，只作为第二线或第三线治疗药在杂合子高在杂合子高Ch血症中，普罗布考是唯一降血症中，普罗布考是唯一降Ch和使和使 黄瘤消退的降血脂药。黄瘤消退的降血脂药。【不良反应【不良反应】少而轻】少而轻胃肠反应胃肠反应偶有肝功能异常、高尿酸血症、高血糖、偶有肝功能异常、高尿酸血症、高血糖、PL减少、减少、肌痛肌痛、感觉异常、感觉异常可能导致可能导致QT间期延长

35、，近期有心肌损害者间期延长，近期有心肌损害者禁用禁用。注意事项注意事项因可降低因可降低HDL，长期治疗过程中应密切长期治疗过程中应密切观察观察HDL的的 变化。变化。经治疗经治疗3个月后仍个月后仍无无Ch降低者，应停药降低者，应停药。为了避免心脏毒性，治疗前后应为了避免心脏毒性，治疗前后应仔细检查仔细检查ECG，若若 有有QT间期延长应慎用。间期延长应慎用。用药的条件用药的条件 调整饮食及改善生活方式（调整饮食及改善生活方式（3-63-6月）后，血脂各项诊断指标月）后，血脂各项诊断指标 仍不正常者，进行药物治疗。仍不正常者，进行药物治疗。选药依据选药依据v根据药物的有效性、安全性、耐受性及治疗

36、成本。根据药物的有效性、安全性、耐受性及治疗成本。v根据高脂血症的病因、病情根据高脂血症的病因、病情v根据药物作用机制及特征根据药物作用机制及特征v根据临床经验根据临床经验各种高脂血症的选药各种高脂血症的选药高高ChCh血症血症首选首选他汀类药物他汀类药物 轻、中度轻、中度可选用贝特类。可选用贝特类。高脂蛋白血症的合理用药高脂蛋白血症的合理用药应用注意应用注意疗程：疗程：11个月个月药后随访、饮食宣传药后随访、饮食宣传定期复查血脂，定期复查血脂，根据疗效调整选药及用药剂量根据疗效调整选药及用药剂量定期监测定期监测相关的安全指标相关的安全指标肝功、肝功、CKPCKP。如他汀类药物主要监测如他汀类

37、药物主要监测CKCK让患者熟知可能出现让患者熟知可能出现横纹肌溶解横纹肌溶解的预兆及症状。的预兆及症状。高高TGTG血症血症首选首选贝特类药物贝特类药物 轻中度轻中度烟酸及其衍生物（如阿西莫司，不良反应较少）烟酸及其衍生物（如阿西莫司，不良反应较少）轻度轻度可选用可选用鱼油制剂鱼油制剂。.合并用药的指征合并用药的指征胆汁酸结合树脂治疗高胆汁酸结合树脂治疗高Ch血症时，血症时，VLDL LDL和和VLDL同时升高同时升高用一种药物治疗不能使用一种药物治疗不能使LDL和和VLDL降到正常降到正常Lp(a)升高和其他高脂血症同时存在升高和其他高脂血症同时存在.合并用药的方案合并用药的方案（适应征、依

38、据？）（适应征、依据？）高脂蛋白血症的合并用药高脂蛋白血症的合并用药 联合用药原则联合用药原则 增强疗效，减少不良反应的发生增强疗效，减少不良反应的发生胆汁酸结合树脂吉非贝齐胆汁酸结合树脂吉非贝齐适应症：适应症：烟酸无效烟酸无效的家族性混合性高脂血症有效的家族性混合性高脂血症有效缺点：缺点：促进胆石症的发生促进胆石症的发生VLDLLDL、TG、TC家族性混合性高脂血症（家族性混合性高脂血症（b）TG 、VLDL吉非贝齐吉非贝齐TC和和 LDL明显明显胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂减少减少胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂用量用量增加病人依从性增加病人依从性治疗治疗TGTG和和HDL-CHDL-CTGT

39、G升高升高（）（）HMG-CoA还原酶抑制剂胆汁酸结合树脂还原酶抑制剂胆汁酸结合树脂适应症：能有效控制适应症：能有效控制家族性高胆固醇血症有效家族性高胆固醇血症有效 LDL-C LDL-C TCTC缺点：对家族性混合性高脂血症有时不能控制缺点：对家族性混合性高脂血症有时不能控制VLDLTC和和 LDL明显明显胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂LDL-C LDL-C 、TC TC TG TG、VLDLVLDLHMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂治疗治疗烟酸胆汁酸结合树脂烟酸胆汁酸结合树脂适应症：适应症：VLDL和和LDL同时升高的家族性混合性高同时升高的家族性混合性高 脂血症和其它类型高脂血症脂血症

40、和其它类型高脂血症 杂合子高杂合子高Ch血症血症TC和和 LDL明显明显胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂TGTG、VLDLVLDLLDL-CLDL-CHDL HDL LpLp(a)(a)烟酸烟酸中合酸中合酸缺点：胃肠道反应较严重，患者依从性较差缺点：胃肠道反应较严重，患者依从性较差TGTG升高升高减轻减轻VLDLLDL、TG、TC治疗治疗烟酸还原酶抑制剂烟酸还原酶抑制剂适应症：家簇性高胆固醇血症（适应症：家簇性高胆固醇血症（a型），尤其是型），尤其是bTGTG、VLDLVLDLLDL-CLDL-CHDL HDL LpLp(a)(a)烟酸烟酸LDL-C 、TC TG、VLDLHMG-CoA还原酶抑制

41、剂还原酶抑制剂LDL TC LDL TC a型型VLDL VLDL LDLLDL TG TC TG TCb树脂、烟酸、还原酶抑制剂三者合并树脂、烟酸、还原酶抑制剂三者合并（严重高脂血症）（严重高脂血症）五、五、抗抗ASAS药的新趋向药的新趋向、作用于、作用于RASRAS的抗的抗ASAS药药 ACEI:ACEI:卡托普利、雷米普利等卡托普利、雷米普利等 ATAT1 1拮抗剂拮抗剂:氯沙坦、缬沙坦等氯沙坦、缬沙坦等二、抗炎性抗二、抗炎性抗ASAS药药 (一一)传统抗炎药传统抗炎药 (二二)阻滞阻滞ASAS发展的活性因子发展的活性因子 1 1补充抑补充抑ASAS病变因子病变因子 2 2拮抗促拮抗促A

42、SAS病变因子病变因子三、基因治疗三、基因治疗Questions1.烟酸烟酸+阿司匹林，阿司匹林怎样减轻烟酸的扩血管作阿司匹林，阿司匹林怎样减轻烟酸的扩血管作 用、怎样延长其半衰期及用、怎样延长其半衰期及防止烟酸所致高尿酸血症防止烟酸所致高尿酸血症?2.HMG-CoA还原酶抑制剂为什么可治疗还原酶抑制剂为什么可治疗型糖尿病型糖尿病 及肾病综合症所致高及肾病综合症所致高Ch血症？是否可用于甲低所致血症？是否可用于甲低所致 高脂血症，为什么？高脂血症，为什么？3.拜斯亭拜斯亭拜斯亭拜斯亭致致致致横横纹肌溶解纹肌溶解症症的原因在哪？的原因在哪？与贝特类合用与贝特类合用为什么会增加其发病率？为什么会增加其发病率？4.烟酸为什么会导致高血糖烟酸为什么会导致高血糖?