【教学课件】第二十六章治疗充血性心力衰竭的药物DrugsUsedin.ppt
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1、第二十六章第二十六章治疗充血性心力衰竭的药物治疗充血性心力衰竭的药物Drugs Used in Congestive Drugs Used in Congestive Heart FailureHeart Failure制作:肖制作:肖 逸逸目的要求:了解充血性心力衰竭(CHF)基本病理生理及治疗药物分类;CHF的心功、结构、神经内分泌、心肌受体信号转导的变化。掌握强心苷类对心脏的作用、作用机制、临床应用与不良反应;卡托普利治疗CHF的机制、临床应用;利尿药、其他治疗CHF药物的作用机制与主要特点。第一节第一节 概概 述述 慢性心功不全慢性心功不全(CHF):心室肌收缩心室肌收缩和/或舒张功能
2、障碍舒张功能障碍。(一)(一)CHF血流动力学变化:血流动力学变化:泵泵血功能不全动脉系统供血不足动脉系统供血不足、静脉系静脉系统淤血统淤血 肺循环肺循环和体循环体循环淤血。(二)(二)CHF时心脏功能和结构变化:时心脏功能和结构变化:1功能变化功能变化:(1)收缩性降低、输出量下降收缩性降低、输出量下降。(2)兴奋交感神经,负荷增加;心率负荷增加;心率加快。(3)心腔残血增多残血增多,室壁张力增加室壁张力增加。(4)心肌耗氧量增加心肌耗氧量增加。2结构变化结构变化:(1)心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡。(2)心肌肥厚肥厚。(三)(三)CHF多种调节机制变化多种调节机制变化:1.交感神经系统激活:早
3、期代偿交感神经系统激活:早期代偿。2.RAAS激活:缓慢调节激活:缓慢调节,晚期恶化病情。3.精氨酸加压素增加:精氨酸加压素增加:晚期恶化病情。4.肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(TNF)增多:增多:可加重心损。5.其它内源性调节因素变化:其它内源性调节因素变化:内皮素增多内皮素增多(促心肌肥厚)。血管内皮松弛因子减少血管内皮松弛因子减少。心房利钠因子心房利钠因子(ANP)、PGE2、PGI2、肾上腺髓肾上腺髓质素质素等增加,但不足以与不利不利因素抗衡抗衡。6.心肌细胞心肌细胞受体密度降低、受体密度降低、与G蛋白脱偶联脱偶联;Gs蛋白减少,Gi蛋白增加;腺苷酸环化酶减少。(四)抗(四)抗CHFCHF
4、药物分类:药物分类:1 1.正性肌力药:强心苷正性肌力药:强心苷类、非苷类非苷类。2 2.RAAS.RAAS抑制药:转化酶抑制剂抑制药:转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻断药、受体阻断药、醛固酮拮抗药。3 3.利尿药:氢氯噻嗪利尿药:氢氯噻嗪、呋塞米呋塞米等。4 4.受体阻断药:美托洛尔受体阻断药:美托洛尔等。5 5.其它药物:扩血管药其它药物:扩血管药、钙拮抗剂钙拮抗剂等。第二节第二节 正性肌力作用药正性肌力作用药(一)(一)强心苷:强心苷:强心苷(cardiac glycoside),选择作用于心脏-加强心肌收缩力。【来源及化学来源及化学】植物洋地黄洋地黄(或夹竹桃科植物),如洋地黄毒苷、地高
5、辛、西地兰,毒K、毒G。苷元苷元和糖糖:苷元苷元是作用基本结构基本结构,糖,糖是辅助成份。辅助成份。结构结构中某些取代基团不同(如羟基数羟基数)可影响药物的体内过程体内过程等,使作用有强弱、快慢、久暂之分;常用地高辛地高辛。【体内过程体内过程】1.1.吸收:吸收:洋地黄毒苷一个羟基,极性洋地黄毒苷一个羟基,极性最低,脂溶性最高,口服吸收率高,长效长效;毒毒K K有多个羟基,极性极性最高,口服利用率最低,需静脉给药,属短效短效;地高辛地高辛有2个羟基,口服生物利用率居中居中。2.2.分布:分布:血浆蛋白结合各异各异;心肌亲和力较高;易通过胎盘;可分布到乳汁。3.3.转化:转化:毒苷主要在肝代谢;
6、药酶诱导剂药酶诱导剂可促进代谢;地高辛地高辛代谢少;毒毒K K代谢最少。4.排泄:毒苷排泄:毒苷主要以代谢物经肾排出、有肝肝肠循环;地高辛肠循环;地高辛主要经肾小球滤过和肾小管分泌;毒毒K原形经肾排出。【药理作用药理作用】1.1.对心脏的作用:对心脏的作用:(1 1)正性肌力)正性肌力(positive inotropic action):使收缩敏捷;使收缩敏捷;降低心肌耗氧量;降低心肌耗氧量;增加心脏输出量;输出量;是对心肌细胞的直接作用。直接作用。(2 2)减慢心率)减慢心率(negative chronotropic action)取消代偿性心率加快取消代偿性心率加快。纠正心衰纠正心衰:
7、脉搏波反射性兴奋迷走。影响窦房结影响窦房结:增敏增敏窦房结对迷走神经的反应、增强迷走神经作用而间接间接抑制窦房结。心率减慢心率减慢可减少耗氧、延长舒张期而促进心肌血液供应,利于解除CHF症状。(3 3)对传导组织和心肌电生理特性)对传导组织和心肌电生理特性影响:小剂量小剂量引起迷走兴奋,加速K K+外流外流,增加最大舒张电位,降低窦房结、房室结自律性降低窦房结、房室结自律性,抑抑制房室传导制房室传导;对心房肌心房肌,增加最大舒张电位可加快传导、缩短ERP。负性传导负性传导和对心房肌的影响对心房肌的影响是治疗室上性心动过速、房颤房颤和房扑房扑的基础。中毒量严重阻滞房室传导:抑制中毒量严重阻滞房室
8、传导:抑制NaNa+、K K+-ATP-ATP酶酶,使细胞失钾,降低最大舒张电位而提高浦浦氏纤维自律性氏纤维自律性。最大舒张电位减小可缩短缩短ERPERP,除极可发生在较小的膜电位水平,是强心苷中毒中毒引起室性室性心动过速的机制。2.2.对神经对神经-内分泌的作用:内分泌的作用:改善改善CHFCHF神经内分泌异常异常:直接直接抑制交感活性、反射性反射性降低交感活性。增强增强迷走神经活性:兴奋迷走中枢兴奋迷走中枢、敏化敏化窦弓感受器及心内压力感受器、增强心肌心肌对迷走迷走神经敏感性神经敏感性等;取消RAA代偿性激活。中毒量中毒量兴奋CTZ而恶心、呕吐;增强交感活性;兴奋副交感中枢而减慢心率和抑制
9、房室传导等,可致各种心律失常心律失常。3.利尿作用:利尿作用:强心可增加肾血流和肾小球滤过功能,对CHF病人产生利尿利尿;抑制抑制Na+、K+-ATP酶、与酶、与醛固酮醛固酮竞争性拮抗而利尿。4.对血管的作用:对血管的作用:收缩血管,收缩血管,但因反射性反射性降低交感神经活性,故一般对血管影响不大。【作用机制作用机制】心肌细胞膜上NaNa+、K K+-ATP-ATP酶酶是强心苷受体;强心苷受体;该酶由、亚单位构成,亚单位是强心苷结合部位;亚单位起稳定稳定亚单位的作用。Na+、K+-ATP酶结构已明确:亚单位多次跨膜,分子量112kD;亚单位一次跨膜,分子量35kD。强心苷强心苷与受体结合,抑制
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