溶出度方法的选择及验证优秀文档课件.ppt

《溶出度方法的选择及验证优秀文档课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《溶出度方法的选择及验证优秀文档课件.ppt（99页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、溶出度方法的选择及验证溶出度概念：溶出度概念：指指制制剂剂（片片剂剂、胶胶囊囊剂剂或或颗颗粒粒剂剂等等固固体体制制剂剂）中中有有效效成成分分在在规规定定介介质质中中溶溶出出的的速速度与程度。度与程度。是反映制剂生物有效性的体外测定方法。是反映制剂生物有效性的体外测定方法。n n适用范围n n溶解度在微溶以下的药物溶解度在微溶以下的药物 n n溶解度虽在略溶以上，但处方与工艺造成阻溶溶解度虽在略溶以上，但处方与工艺造成阻溶的制剂的制剂n n治疗剂量与中毒剂量接近的制剂治疗剂量与中毒剂量接近的制剂n n缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂等缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂等n n易溶于水或

2、极易溶于水的药物，也应考察溶出易溶于水或极易溶于水的药物，也应考察溶出度度n n标准中未列溶出度项：如果全部企业样品均在标准中未列溶出度项：如果全部企业样品均在1515分分钟内溶出钟内溶出8585以上，则可以不将溶出度列入标准以上，则可以不将溶出度列入标准n n标准中已列溶出度项：不要轻易删除溶出度项标准中已列溶出度项：不要轻易删除溶出度项体内外相关性体内外相关性溶出度溶出度体外药物指标成分的溶出方法体外药物指标成分的溶出方法生物利用度生物利用度体内血药浓度，尿药浓度法体内血药浓度，尿药浓度法固体制剂固体制剂固体制剂固体制剂n n概念和适用范围概念和适用范围n n溶出度方法的建立溶出度方法的建

3、立n n影响溶出度的因素n n溶出度的比较n n问题中、美、英、日四国药典收录情况药典测定方法中中 国国转篮法、桨法、小杯法转篮法、桨法、小杯法美美 国国转篮法、桨法、流池法、往复筒法、圆转篮法、桨法、流池法、往复筒法、圆筒法、桨碟法、往复架法筒法、桨碟法、往复架法英英 国国欧欧 洲洲转篮法、桨法、桨碟法、流池法转篮法、桨法、桨碟法、流池法日日 本本转篮法、桨法、流池法转篮法、桨法、流池法n n凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。n n第一法 转篮法n n第二法 搅拌桨法（浆法）n n第三法 小杯搅拌桨法（小杯法）第一法第一法 转篮法转篮法n

4、 n除另有规定外，量取经脱气处理的溶剂除另有规定外，量取经脱气处理的溶剂900ml900ml，注，注入每个操作容器内入每个操作容器内,加温使溶剂温度保持在加温使溶剂温度保持在370.5370.5，调整转速使其稳定。取供试品，调整转速使其稳定。取供试品6 6片片(个个),),分别投入分别投入6 6个转篮内，将转篮降入容器中，个转篮内，将转篮降入容器中，立即开始计时，除另有规定外，至立即开始计时，除另有规定外，至4545分钟时，在分钟时，在规定取样点吸取溶液适量，立即经不大于规定取样点吸取溶液适量，立即经不大于0.8m0.8m微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在3030秒钟

5、内完成。秒钟内完成。取滤液，照各药品项下规定的方法测定，算出每取滤液，照各药品项下规定的方法测定，算出每片片(个个)的溶出量。的溶出量。转篮分篮体与篮轴两转篮分篮体与篮轴两部分，部分，均为不锈钢金均为不锈钢金属材料制成。属材料制成。转篮旋转篮旋转时，转时，摆动幅度不得摆动幅度不得超过超过1.0mm1.0mm。n n适用范围n n胶囊、丸剂、片剂n n漂浮的制剂n n转篮与转轴：不锈钢或其他隋性材料n n溶出杯：硬质玻璃或其他隋性材料n n先降转篮，再开电机n n优点n n应用广泛应用广泛n n装置简单、成熟装置简单、成熟 n n缺点n n制剂在篮中的位置制剂在篮中的位置对测对测定有影响定有影响

6、n n篮下流体力学死区篮下流体力学死区n n逸出气体对测定有影响逸出气体对测定有影响n n粘性物质易堵塞网孔粘性物质易堵塞网孔n n自动化比较困难自动化比较困难第二法第二法 搅拌桨法搅拌桨法 溶溶剂剂处处理理同同第第一一法法。取取供供试试品品6 6片片(个个),),分分别别投投入入6 6个个操操作作容容器器内内，立立即即启启动动旋旋转转并并开开始始计计时时，其其它同第一法测定。它同第一法测定。用用于于胶胶囊囊剂剂测测定定时时，如如胶胶囊囊上上浮浮，可可用用一一小小段段耐耐腐腐蚀蚀的的金金属属线线轻轻绕绕于于胶胶囊囊外外壳壳或或装装入入沉沉降降篮篮(呈呈圆圆柱柱形形，内内径径为为12mm12mm

7、，长长25mm25mm，由由1010根根不不锈锈钢钢丝丝(丝丝径径为为1mm0.1mm)1mm0.1mm)焊焊接接而而成成。周周围围以以间间隔隔为为3.5mm3.5mm的的不不锈锈钢钢丝丝螺螺旋旋缠缠绕绕，上上下下两两端端以以2 2根根不不锈锈钢丝十字形固定，一端可开关钢丝十字形固定，一端可开关 。n n首选方法n n先降浆，再投药，后开电机n n适用范围 片剂、胶囊、丸剂n n优点优点n n广泛应用，适用性强广泛应用，适用性强n n易于自动化易于自动化n n缺点缺点n n流体动力学复杂，制剂在流体动力学复杂，制剂在杯中的位置（下沉或漂浮）杯中的位置（下沉或漂浮）影响药物溶出影响药物溶出n n

8、桨底易形成桨底易形成“锥形堆积锥形堆积”n n漂浮制剂不适用漂浮制剂不适用n n对搅拌桨和溶出杯几何尺对搅拌桨和溶出杯几何尺寸的精度要求较高，搅拌寸的精度要求较高，搅拌轴方向的微小改变会引起轴方向的微小改变会引起溶出结果的明显偏离溶出结果的明显偏离由不锈钢金属材料制成。由不锈钢金属材料制成。旋转时摆动幅度旋转时摆动幅度A A、B B不得不得超过超过0.5mm0.5mm。第三法第三法 小杯搅拌桨法小杯搅拌桨法除除另另有有规规定定外外，量量取取经经脱脱气气处处理理的的 溶溶 剂剂 100100250ml250ml注注入入每每个个操操作作容容器器内内，以以下下操作同第二法。操作同第二法。n n适用范

9、围n n小剂量的片剂、胶囊、丸剂n n仅供UVVIS测定n nHPLC测定应采用篮法或桨法流池法流池法桨碟法桨碟法方法建立过程方法建立过程n n1、明确溶出度的目的n n2、主药和辅料性质n n3、溶出介质的选择n n4、溶出仪器的选择n n5、转速的选择n n6、方法学的验证n n7、溶出曲线的绘制1、确定测定溶出度的目的、确定测定溶出度的目的n n仿制：与被仿药物一致n n创制：明确期望的溶出速率n n急救药：数分钟内迅速溶出，如：硝酸甘油片n n抗生素：根据抗生素后效应，采用脉冲给药，快速溶出，使血药浓度迅速达MIC或MBC，减少不良反应，减少微生物变异；如：-内酰胺类、大环内酯类、氟喹

10、诺酮类 抗生素一般不推荐缓释剂型n n普通降血压、降糖制剂：先快速，后中低速n n治疗慢性病的药物：慢速、恒速n n缓释剂型：先快速，后恒速1、确定测定溶出度的目的、确定测定溶出度的目的n n确定溶出条件n n仿制：与被仿药物标准一致仿制：与被仿药物标准一致n n创制：研究选择方法创制：研究选择方法n n溶出条件、介质、含量测定方法溶出条件、介质、含量测定方法 n n结果分析n n仿制：溶出曲线比较仿制：溶出曲线比较n n创制：确定取样点数、取样时间与溶出限度，进创制：确定取样点数、取样时间与溶出限度，进行体内外相关研究行体内外相关研究2、主药和辅料性质、主药和辅料性质n n一是药物在不同pH

11、条件下的溶解度，或在不同介质中的溶解度，二是药物在溶液状态下的药物的稳定性 2、主药和辅料性质、主药和辅料性质n n漏槽条件n n漏槽条件是指药物所处释放介质的浓度远小于其饱和浓度，一般释放介质的体积为药物饱和溶液所需介质体积的37倍。n n漏槽条件即做溶出的最佳条件3、溶出介质的选择、溶出介质的选择n n溶出介质的选择部分是根据药物溶解度和制剂规格确定的，以保证符合漏槽条件n n溶出介质首选水，其次是0.1mol/L盐酸、缓冲液（pH值38）、人工胃液或人工肠液；若介质中加适量有机溶剂如异丙醇、乙醇或加分散助溶剂如十二烷基硫酸钠（0.5%以下）等，应有文献依据，并尽量选用低浓度。3、溶出介质

12、的选择、溶出介质的选择n n对于普通口服制剂的溶出行为考察需在pH1.26.8范围内进行。在方法的建立阶段，尚有必要对溶出前后的pH是否发生变化进行检查。n n对于药物可以在胃部快速溶解和通透性高的，胃排空时间可能是吸收的限速步骤，对于这类药物，溶出度检查主要是证明药物在胃液条件下可以快速溶出。n n对于药物主要在肠道溶出的，如难溶性药物、弱酸，选择较高的pH范围（如pH6.8的人工肠液）可能是适宜的介质。n n水最常用，良好脱气水的pH值为5.07.0n n适用于溶解度对pH值不敏感的药物n n盐酸溶液模拟酸性胃液的介质n n适用于酸中稳定的药物n n浓度一般为0.10.01mol/L，pH

13、值一般为1.02.2n n醋酸盐缓冲液模拟中等酸性胃液的介质n n浓度一般为0.05mol/L，pH值一般为3.46.0n n醋酸易挥发，导致pH值变化，溶出速率变化、测定时间长的药物不宜采用醋酸盐缓冲液作介质n n磷酸盐缓冲液(PBS)模拟中等酸性至弱碱性胃液或肠液的介质n n浓度一般为0.05mol/L，pH值一般为4.57.6n n介质的pH值n n原则：根据体内吸收部位的原则：根据体内吸收部位的pHpH值环境值环境 药物溶解度对药物溶解度对pHpH值的敏感性值的敏感性 药物的稳定性来选择介质的药物的稳定性来选择介质的pHpH值值n n胃的胃的pHpH值范围：值范围：1.21.27.67

14、.6n n十二指肠为十二指肠为3.13.16.86.8n n小肠为小肠为5.25.26.06.0n n胃内快速溶解并快速吸收的药物，选择低胃内快速溶解并快速吸收的药物，选择低pHpH值，如盐值，如盐酸溶液酸溶液n n肠道溶出的药物，一般选择较高肠道溶出的药物，一般选择较高pHpH值，如值，如pHpH值值6.86.8的的PBSPBSn n介质的pH值n n介质的介质的pHpH值一般不超过值一般不超过7.67.6n n如需使用更高如需使用更高pHpH值的介质，则应进行验证，值的介质，则应进行验证，证明其体内外溶出的相关性证明其体内外溶出的相关性n n肠溶制剂：建议先用酸性介质，然后添加适宜肠溶制剂

15、：建议先用酸性介质，然后添加适宜温度的缓冲溶液，再用酸或碱调节至所需的温度的缓冲溶液，再用酸或碱调节至所需的pHpH值值n n该法的优点是操作简便、易于自动化，但应该法的优点是操作简便、易于自动化，但应注意调节注意调节pHpH值时产生热对介质温度的影响值时产生热对介质温度的影响n n表面活性剂n n不建议添加表面活性剂n n必须加时：一般应 0.5n n常用的表面活性剂：聚山梨酯2080、十二烷基硫酸钠等推荐：聚山梨酯2080，表面活性类似胃液n n日本：表面活性剂只允许使用吐温，不得用有机溶剂3、溶出介质的选择、溶出介质的选择n n大杯法（第一、二法）常用体积 为5001000mln n小杯

16、法（第三法）常用体积 为100250ml 4、溶出仪器的选择、溶出仪器的选择n n转篮法常用于胶囊，也可用于片剂；n n桨法常用于片剂，也可用于胶囊；n n对于小规格制剂的溶出度检查，可考虑选用小杯法，介质体积可选择200ml；n n对于片剂或胶囊溶出过程中转篮筛网被堵塞的，溶出度检查建议改为桨法；n n漂浮的制剂选转篮法。5、转速的选择、转速的选择n n各国药典中收载的溶出度测定方法中的转速，大部分在50100转/分。转篮法以100转/分为主；桨法以50转/分为主，小杯法以35转/分为主。转篮法转篮法100100转转/分分 桨法桨法5050转转/分分 小杯法小杯法3535转转/分分6、方法学

17、验证内容、方法学验证内容n n溶出度测定常同含量测定，采用HPLC、UV方法。n n以下情况需重新方法学验证X X测定所用的溶剂（溶出介质）不一致X X测定浓度与不一致X X测定制剂为胶囊剂或需去除糖衣、薄膜衣后测定含量的片剂，则均需重新进行溶出度测定方法验证。6、方法学验证内容、方法学验证内容n n回收率n n精密度n n专属性（辅料、胶囊壳等的干扰试验）n n线性n n耐用性 6、方法学验证内容、方法学验证内容n n回收率（范围不同于含量测定法）高、中、低常设为50、限度浓度、1006、方法学验证内容、方法学验证内容n n专属性胶囊壳干扰UV法，如空胶囊干扰大于标示量的25%，实验无效，如

18、干扰不大于标示量的2%,可忽略不计。取6粒空白胶囊壳进行试验，工作量大，且由于干扰不一，会给测定结果带来误差。故空胶囊干扰较大时，采用HPLC法测定。7、溶出曲线的绘制、溶出曲线的绘制n n均一性试验（考察同一批样品的溶出曲线）n n重现性试验（考察至少3批样品的溶出曲线）n n可间隔15分钟取样，或间隔5或10分钟取样，以产生足够的样本量，直至药物溶出85%以上或达到溶出平台，得到完整的溶出曲线 7、溶出曲线的绘制、溶出曲线的绘制n n对于溶出度检查10min或更靠前的时间点的各溶出数据的RSD大于20，n n以及在其后的时间点的溶出数据RSD大于10，溶出结果就可以被认为具有高度变异性。n

19、 n溶出结果的高度变异性使得处方、工艺等变化对制剂质量的影响无法进行测定和评估。n n产生这种变异的原因可能有两种，一是制剂处方自身的原因，二是与溶出度检查方法有关的原因，如直接崩解后形成堆积物或片剂黏附于容器壁上等。释放度释放度n n缓释制剂、控释制剂第一法3个取样点取样后补充相同体积液体释放度释放度n n硝酸异山梨酯缓释胶囊的限度n n本品每粒在0.5小时、2小时和8小时时的释放量应分别为标示量的30%以下、30%65%和70%以上。释放度释放度n n肠溶制剂第二法酸中释放量缓冲液中释放量有些需测耐酸力n n概念和适用范围概念和适用范围n n溶出度方法的建立n n影响溶出度的因素影响溶出度

20、的因素n n溶出度的比较n n问题影响溶出度测定的因素影响溶出度测定的因素n n1.仪器因素n n1.1 1.1 仪器的仪器的工作环境工作环境n n环境温度、气流、强光环境温度、气流、强光n n处理方法：处理方法：置无强光照射、气流稳定的位置置无强光照射、气流稳定的位置n n振动振动n n振动的能量使样品溶出速率增加振动的能量使样品溶出速率增加n n振动频率振动频率5050100 Hz100 Hz时，影响较大时，影响较大n n当仪器振动位移为当仪器振动位移为0.0250.025毫米时，溶出增加毫米时，溶出增加5 51010n n处理方法：处理方法：远离振动源、底脚加减振海绵或橡胶远离振动源、底

21、脚加减振海绵或橡胶隔垫隔垫影响溶出度测定的因素影响溶出度测定的因素n n1.仪器因素n n转轴的晃动n n篮法：晃动在篮法：晃动在2.02.05.0mm5.0mm时，水杨酸和泼尼松校正片溶出时，水杨酸和泼尼松校正片溶出比晃动在比晃动在2.0mm2.0mm时增加时增加5 5n n桨法：晃动在桨法：晃动在1.01.02.0mm2.0mm时，水杨酸和泼尼松校正片溶出时，水杨酸和泼尼松校正片溶出比晃动在比晃动在0.5mm0.5mm时增加时增加8 8和和5 5n n处理方法：处理方法：n n检测转轴杆的准直度检测转轴杆的准直度n n转轴杆实行双点固定转轴杆实行双点固定n n转轴杆应垂直挂放，不得横放，防

22、止变形转轴杆应垂直挂放，不得横放，防止变形影响溶出度测定的因素影响溶出度测定的因素n n1.仪器因素n n仪器的水平度、转杆的垂直度仪器的水平度、转杆的垂直度n n杯边高杯边高1mm1mm，溶出量增加约，溶出量增加约3%3%n n转杆倾斜转杆倾斜 2 255，溶出量增大，溶出量增大2 225%25%n n处理方法处理方法：用水平尺调正杯板水平；用直角尺验证：用水平尺调正杯板水平；用直角尺验证转杆与杯板垂直度转杆与杯板垂直度n n转杆与溶出杯中心度转杆与溶出杯中心度n n中心偏离中心偏离1mm1mm，溶出量约增加，溶出量约增加3%3%n n偏离偏离2mm2mm，约增加，约增加8%8%n n处理方

23、法处理方法：用中心盘调正转杆与溶出杯的中心：用中心盘调正转杆与溶出杯的中心不同高度取样有明显差异规定介质体积应准确至1%01mol/L，pH值一般为1.0mm时，水杨酸和泼尼松校正片溶出比晃动在0.杯边高1mm，溶出量增加约3%取样探头、温度探头、光纤探头一是药物在不同pH条件下的溶解度，或在不同介质中的溶解度，二是药物在溶液状态下的药物的稳定性但是，已上市原剂型一般采用桨法，50rpm，0.漏槽条件即做溶出的最佳条件药物可从固体中迅速溶出；以及在其后的时间点的溶出数据RSD大于10，溶出结果就可以被认为具有高度变异性。由不锈钢金属材料制成。各国药典中收载的溶出度测定方法中的转速，大部分在50

24、100转/分。影响溶出度测定的因素影响溶出度测定的因素n n1.仪器因素n n搅拌速度搅拌速度n n速度快速度快溶出快溶出快n n允差允差44n n转杆、桨叶、网篮的溶出干扰转杆、桨叶、网篮的溶出干扰n n桨杆、叶、篮在介质中溶出，带来低波长（桨杆、叶、篮在介质中溶出，带来低波长（200-200-230nm230nm）处的吸收干扰）处的吸收干扰n n处理方法：处理方法：镀钛，镀钛，316L316L不锈钢，涂膜不锈钢，涂膜影响溶出度测定的因素影响溶出度测定的因素n n1.仪器因素n n篮轴盘排气孔无法排气，使溶出量大幅下降篮轴盘排气孔无法排气，使溶出量大幅下降n n处理方法：确保篮轴盘小孔通畅；

25、转篮旋转着进入溶出处理方法：确保篮轴盘小孔通畅；转篮旋转着进入溶出介质；清洗篮轴盘：用介质；清洗篮轴盘：用 10%10%稀硝酸煮沸或超声稀硝酸煮沸或超声1010分钟分钟左右，再改用水或乙醇煮沸（应在水浴中）左右，再改用水或乙醇煮沸（应在水浴中）10101515分钟分钟左右左右n n转篮干湿的影响转篮干湿的影响n n湿的篮体会使供试品提前接触到溶出介质，可能使溶出湿的篮体会使供试品提前接触到溶出介质，可能使溶出增加增加n n处理方法：处理方法：20052005年版药典专门增加规定：用干燥的转篮，年版药典专门增加规定：用干燥的转篮，这在连续测定多批样品时应引起注意这在连续测定多批样品时应引起注意影

26、响溶出度测定的因素影响溶出度测定的因素n n2.介质的影响n n介质的介质的pHpH值值n n影响药物的溶出度影响药物的溶出度n n影响药物的吸收系数影响药物的吸收系数n n影响药物的稳定性影响药物的稳定性n n水的水的pHpH值不确定性值不确定性n n10%10%的变化的变化n n介质的温度介质的温度n n影响药物的溶出度，温度高影响药物的溶出度，温度高溶出快溶出快n n一般温度变化一般温度变化1 1，溶出速率变化约溶出速率变化约5 5n n规定规定0.5 0.5 影响溶出度测定的因素影响溶出度测定的因素n n2.介质的影响n n介质的体积介质的体积n n规定介质体积应准确至规定介质体积应准

27、确至1%1%n n量筒应标定，倒入杯时应控量筒应标定，倒入杯时应控1515秒秒n n多次取样介质体积变化的影响多次取样介质体积变化的影响n n多次取样，累计取样量超过介质体积多次取样，累计取样量超过介质体积1%1%时，会引起结果的系统性偏差时，会引起结果的系统性偏差n n处理方法处理方法n n补液：取样前介质体积不变，修正取样体积中的药物量补液：取样前介质体积不变，修正取样体积中的药物量补液：取样前介质体积不变，修正取样体积中的药物量补液：取样前介质体积不变，修正取样体积中的药物量n n不补液：取样前介质体积递减，修正介质体积不补液：取样前介质体积递减，修正介质体积不补液：取样前介质体积递减，

28、修正介质体积不补液：取样前介质体积递减，修正介质体积+取样体积中的药物量取样体积中的药物量取样体积中的药物量取样体积中的药物量n n介质蒸发的影响介质蒸发的影响n n缓释、控释制剂试验时间长，介质蒸发引起系统性偏差缓释、控释制剂试验时间长，介质蒸发引起系统性偏差n n32323737的环境中，不加杯盖的环境中，不加杯盖3 3小时，小时，900ml900ml介质蒸发达介质蒸发达101025ml25ml，造成溶出，造成溶出度度1 13%3%的误差的误差n n处理方法：溶出试验一定要加杯盖处理方法：溶出试验一定要加杯盖影响溶出度测定的因素影响溶出度测定的因素n n2.介质的影响n n脱气程度n n气

29、泡对药物溶出的影响复杂，因药物品种而异，使结果气泡对药物溶出的影响复杂，因药物品种而异，使结果重现性不好重现性不好n n气泡的影响气泡的影响n n影响流体力学效应影响流体力学效应n n影响制剂与介质的接触面积影响制剂与介质的接触面积n n影响筛网的通透性影响筛网的通透性n n聚集崩解的颗粒聚集崩解的颗粒n n吸附在杯壁的气泡提供了崩解颗粒的聚集场所吸附在杯壁的气泡提供了崩解颗粒的聚集场所n n泼尼松校正片在脱气的水中，溶出比未脱气的高约泼尼松校正片在脱气的水中，溶出比未脱气的高约30%30%影响溶出度测定的因素影响溶出度测定的因素n n3.流体力学的影响n n溶出杯一致性n n不同溶出杯，因内

30、径偏差、半球底深度不一、内柱面不不同溶出杯，因内径偏差、半球底深度不一、内柱面不圆、内壁不光滑等因素造成流体力学效应不同，结果圆、内壁不光滑等因素造成流体力学效应不同，结果RSDRSD偏大偏大n n处理方法：处理方法：更换不良的溶出杯，使用成套溶出杯更换不良的溶出杯，使用成套溶出杯n n取样探头、温度探头、光纤探头n n探头直径超过探头直径超过7mm7mm，溶出速率显著改变，溶出速率显著改变n n探头直径小于探头直径小于1.5mm1.5mm，溶出速率变化很小，溶出速率变化很小n n不检测、不取样时探头取出不检测、不取样时探头取出处理方法：用中心盘调正转杆与溶出杯的中心均一性试验（考察同一批样品

31、的溶出曲线）取样探头、温度探头、光纤探头取样至过滤时间超过30秒钟杯边高1mm，溶出量增加约3%生物等效性BE（Bioequivalence）定义规定介质体积应准确至1%转篮分篮体与篮轴两部分，均为不锈钢金属材料制成。药物的稳定性来选择介质的pH值流体动力学复杂，制剂在杯中的位置（下沉或漂浮）影响药物溶出口服药物制剂与静脉注射参照剂量或肠灌注平衡剂量研究结果进行对比，如果药物在肠道的吸收程度不少于90，药物被定义为高膜通透性。故空胶囊干扰较大时，采用HPLC法测定。5范围，药物的最高剂量可溶解在 不超过 250mL水中，定义为高溶解性的药物，否则被定义为低溶解性的药物。偏离2mm，约增加8%计

32、算时药物溶出达到 85%以上的时间点只能选取一个桨底易形成“锥形堆积”每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定制剂使用的赋形剂种类和用量应符合FDA规定。影响溶出度测定的因素影响溶出度测定的因素n n4.取样与过滤的影响n n取样点高度取样点高度n n不同高度取样有明显差异不同高度取样有明显差异n n处理方法：处理方法：使用取样针管定位装置使用取样针管定位装置n n滤膜吸附滤膜吸附n n滤膜选择不当，会引起高达滤膜选择不当，会引起高达50%50%的吸附偏差的吸附偏差n n处理方法：处理方法：进行验证，确定所用滤膜对样品是否有吸附；进行验证，确定所用滤膜对样品是否有

33、吸附；更换过滤材料；将滤膜在水中煮沸更换过滤材料；将滤膜在水中煮沸1 1小时以上，加大取样量，小时以上，加大取样量，取续滤液取续滤液n n过滤效果过滤效果n n超细颗粒，用超细颗粒，用0.80.8 mm滤膜过滤，可能过滤不净滤膜过滤，可能过滤不净n n处理方法：处理方法：选用选用0.450.45 mm、0.20.2 mm的滤膜或其他滤材的滤膜或其他滤材影响溶出度测定的因素影响溶出度测定的因素n n5.样品的影响n n胶囊壳胶囊壳n n胶囊壳质量差，会引起胶囊壳质量差，会引起5 530%30%的结果偏差的结果偏差n n处理方法：进行干扰试验，确定空胶囊引起的吸处理方法：进行干扰试验，确定空胶囊引

34、起的吸光值作为校正值。如该值不大于标示量的光值作为校正值。如该值不大于标示量的25%25%，试验有效。如该值不大于标示量的试验有效。如该值不大于标示量的2%2%，可忽略，可忽略不计不计n n用胶囊壳作空白校正用胶囊壳作空白校正n n囊壳交联囊壳交联 n n处理方法：处理方法：囊壳交联加囊壳交联加1%1%胃蛋白酶胃蛋白酶影响溶出度测定的因素影响溶出度测定的因素n n6.6.其他因素其他因素n n自身对照法自身对照法n n取样量少，代表性差，溶解不完全取样量少，代表性差，溶解不完全n n建议取样量：至少建议取样量：至少1 1个制剂重量个制剂重量n n未排除胶囊壳与辅料的干扰未排除胶囊壳与辅料的干扰

35、n n空胶囊校正空胶囊校正n n用专属更好的测定方法用专属更好的测定方法n n取样至过滤时间超过取样至过滤时间超过3030秒钟秒钟n n使溶出结果偏高，颗粒中药物取样后继续溶出使溶出结果偏高，颗粒中药物取样后继续溶出n n含量测定方法含量测定方法n n含量测定方法的准确性、重复性等含量测定方法的准确性、重复性等n n定义定义n n溶出度方法的建立n n影响溶出度的因素n n溶出度的比较溶出度的比较n n问题溶出度的比较溶出度的比较n n选择一定的溶出介质，进行溶出曲线的比较，审评的重点。f2因子比较因子比较n n样品量每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定f2因

36、子比较因子比较n n取样点除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90%以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品药物溶出曲线。f2因子比较因子比较n n数据要求除0时外，第1个时间点的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%f2因子比较因子比较n n当 f2数值在 50100 范围认为两条溶出曲线是相似的。f2因子比较因子比较取样时间点除 0 时外，至少有 3 个 每个处方样品至少采用 12 个剂量单位 计算时药物溶出达到 85%以上的时间点只能选取一个 从

37、第 2 个时间点至最后 1 个时间点溶出结果的变异系数应小于10%保证药物溶出 90%（80%）以上或达到溶出平台 n n概念和适用范围概念和适用范围n n溶出度方法的建立n n溶出度的比较n n问题问题阿德福韦酯软胶囊阿德福韦酯软胶囊 n n本品仅在质量研究中考察了样品的溶出行为，采用桨法，100rpm，选择含0.05%的十二烷基硫酸钠水溶液为介质；但是，已上市原剂型一般采用桨法，50rpm，0.01N盐酸溶液为介质，现溶出度检查条件不合理，可能无法分辨不同质量制剂的溶出行为的差异，也无法对本品与已上市原剂型的溶出行为进行比较。法莫替丁口腔崩解片法莫替丁口腔崩解片 n n本品是采用冻干技术制

38、备的口腔崩解片，溶出行为应较普通片明显改善，而溶出曲线显示口崩片与普通片溶出行为无显著差异，溶出行为较普通片并未改善，现研究结果与本品的特性不符。n n建议不予批准。注意问题注意问题滤膜吸附n n取样过滤时，应注意可能存在的损失。因滤膜与药物间有一个吸附饱和过程，即滤膜只有吸附到一定量之后，方能达到饱和、不再吸附。注意问题注意问题滤膜吸附如何验证n n(1)取溶出液过滤，舍去不同体积的初滤液后测定，观察响应值的变化，了解被测药物与滤膜的吸附情况。注意问题注意问题滤膜吸附如何验证n n(2)取样后，一部分不过滤，直接采用高速离心，取上清液测定。另一部分采用过滤法，取所得的续滤液测定，考察两者间测

39、定数据的差异。注意问题注意问题滤膜吸附如何验证n n(3)取对照品溶液，经滤膜过滤后，与原溶液进行比较，观察测定前后数据的变化。注意问题注意问题滤膜吸附解决方案n n如滤膜对药物有吸附，可将滤膜在沸水中煮沸1h，或加大初滤液体积等。n n建议采用样品直接高速离心的方法他克莫司他克莫司 n n难溶于水，制成制剂时一般需进行微粉化等处理，使原料药粒径变小，比表面能变大，静电吸附能力增强，故与滤膜的吸附作用明显。n n一些小规格制剂（如非那雄胺片）溶出液中主药浓度低，达到饱和所需的初滤液体积大大增加，干扰也较大。n n对滤膜进行预处理。注意问题注意问题设备清洁n n应用转篮法试验时，应注意转篮的洁净

40、程度，一般在阳光下观察转篮的空隙是否有堵塞。n n如有，可采用超声或在稀硝酸中煮沸、再在水中煮沸的办法进行清理，否则将影响溶出度数据的准确性。n n低转速时，影响更为明显。注意问题注意问题介质脱气n n溶出度试验规定溶出介质试验前应进行脱气处理，因为介质中的气泡会影响样品的崩解、扩散和溶出。n n脱气与否对转篮法的影响较明显，因为溶液中的气泡会堵塞转篮空隙，影响样品溶出。n n对桨板法影响不大。n n脱气方法n n煮沸法：脱气效果好，但费时耗能n n减压脱气：先加热至约41，再减压抽滤，脱气效果中，速度快n n超声脱气：脱气效果差n n氦气脱气：脱气效果好，速度最快，但成本高生物等效性的豁免生

41、物等效性的豁免n n生物等效性BE（Bioequivalence）定义n n生物等效性是指两种制剂在相同试验条件 下，服用相同剂量，其活性成分在吸收程度和速度 上无显著性差异。n n豁免意味着用体外的试验结果证明体内是否生物等效n n对象：固体制剂n nFDA对于等效性豁免的基本要求：药物溶解度好；膜通透性高；治 疗剂量范围宽；药物可从固体中迅速溶出；药物在胃肠道中稳定；制剂使用的赋形剂种类和用量应符合FDA规定。生物学分类系统生物学分类系统n nBiopharmaceuticals classification system（BCS）Class I 高溶解性 高渗透性 Class II 低溶

42、解性 高渗透性 Class III 高溶解性 低渗透性 Class IV 低溶解性 第渗透性 高溶解性的定义高溶解性的定义n n在pH17.5范围，药物的最高剂量可溶解在 不超过 250mL水中，定义为高溶解性的药物，否则被定义为低溶解性的药物。高渗透性高渗透性n n口服药物制剂与静脉注射参照剂量或肠灌注平衡剂量研究结果进行对比，如果药物在肠道的吸收程度不少于90，药物被定义为高膜通透性。n n对于第一类药物，可以考虑进行生物等效性的豁免。n n此类药物溶出比较试验介质建议首先选择 900mL0.1N HCl，可采用药典收载的转蓝法（转速 100rpm），也可选择药典收载的桨法（转速 50rp

43、m）。如果 15 分钟内药物溶出 85%以上，则不需要再比较其他pH 条件下或介质中药物溶出情况。其他可以免除生物等效其他可以免除生物等效n n1、简单的静脉注射用水溶液（静脉注射液、输液），但不包括胶束、脂质体等“复杂”的注射剂；n n2、人工泪液、润滑剂、灌洗液及冲洗液等一般不认为含有药理活性成分的简单或复杂溶液；n n3、不含有可能显著影响产品在胃排空或吸收的辅料的非混悬型口服溶液；n n4、药品中活性物质仅在局部发挥作用，无全身吸收的；n n5、血液透析液或腹膜透析液；n n6、维生素类制剂，消化酶类制剂。认识上的误区认识上的误区 为了标准制定溶出度根据溶出度调整工艺n n“三规”n

44、n一规：溶解度微溶以下的制剂应当做溶出度一规：溶解度微溶以下的制剂应当做溶出度n n二规：溶出条件应当参考吸收部位环境制定二规：溶出条件应当参考吸收部位环境制定n n三规：溶出速率应当根据药物的适应症确定三规：溶出速率应当根据药物的适应症确定n n“五戒”n n一戒：目的不明确一戒：目的不明确为做溶出度而做溶出度为做溶出度而做溶出度n n二戒：盲目设计溶出度二戒：盲目设计溶出度不明白药物的溶解度特性、吸收不明白药物的溶解度特性、吸收部位、适应症部位、适应症n n三戒：就低不就高三戒：就低不就高 为使样品合格，随意确定为使样品合格，随意确定QQn n四戒：为合格而合格四戒：为合格而合格为达到为达到QQ，而选择溶出条件，而选择溶出条件n n五戒：五戒：溶出越快越好溶出越快越好溶出速率快，说明药品质量好溶出速率快，说明药品质量好卡马西平片卡马西平片n n我国药典 2005年版二部 桨板法、150转、以 盐酸1000ml为溶出介质,60分钟,限度为65%。n n日本橙皮书 桨板法、75转、在 四 种 溶 出介质 中分 别试验,体积均为900ml,在5分钟和30分钟时分别取样测定,限度要求分 别 为不 得 过 60%和不得少于70%。n n谢沐风的文章谢谢观看谢谢观看