中药现代化研究与新药开发课件.ppt

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1、中药现代化研究与新药开发中药现代化研究与新药开发中药现代化研究与新药开发（主讲内容）n中药现代化研究与发展战略中药现代化研究与发展战略n药品注册管理办法药品注册管理办法(中药与天然药物中药与天然药物)n中药新药研究的思路与选题中药新药研究的思路与选题n中药指纹图谱研究的技术要求中药指纹图谱研究的技术要求n色谱指纹谱技术在中药质量控制中的应用色谱指纹谱技术在中药质量控制中的应用 n中药药效物质基础研究中药药效物质基础研究n中药代谢组学的理论与研究中药代谢组学的理论与研究中药现代化中药现代化（Modernization of Traditional Chinese Medicine）中药现代化即指

2、运用现代科学技术，中药现代化即指运用现代科学技术，研制、开发现代中药，实现能用现代科研制、开发现代中药，实现能用现代科学技术阐明其药效物质和作用机制（学技术阐明其药效物质和作用机制（现现代化代化），能进行大规模生产（），能进行大规模生产（产业化产业化），），并能为国际市场所接受、有国际竞争力并能为国际市场所接受、有国际竞争力的现代中药制剂（的现代中药制剂（国际化国际化）。）。中药现代化中药现代化（Modernization of Traditional Chinese Medicine）1.药效物质和作用机制/基础理论研究现代基础理论研究现代化化2.基团化种植和大规模生产/制药过程产业制药过程

3、产业化化3.国际竞争力的中药制剂/中药产品国际化中药产品国际化 我我国国中中药药制制剂剂年年出出口口仅仅仅仅为为1 1亿亿美美元元，然然而而“洋洋中药中药”进口量已经超过进口量已经超过6 6亿美元！亿美元！世世界界中中草草药药市市场场年年销销售售额额已已超超过过160160亿亿美美元元，并并以以每每年年10%-20%10%-20%的的速速度度递递增增。中中药药产产业业是是我我国国加加入入世世界界贸贸易易组组织织后后为为数数不不多多的的具具有有自自主主知知识识产产权权的的民民族族工业。工业。目目前前,我我国国中中药药出出口口贸贸易易额额仅仅占占国国际际贸贸易易总总额额的的3%3%到到5%5%左左

4、右右，而而且且其其中中一一半半以以上上是是中中药药材材原原料料的的出出口口。日日本本、韩韩国国等等国国的的植植物物药药产产品品占占据据了了90%90%的的份份额额，而他们使用的原料主要来自中国。而他们使用的原料主要来自中国。国人还要吃多久国人还要吃多久“洋中药洋中药”人大代表谈中药业应对国际竞争 主主要要原原因因是是药药理理作作用用不不明明确确，工工艺艺和和标标准准太太落落后后。我我国国的的中中药药以以复复方方药药物物为为主主，是是由由多多种种药药材材组组合合而而成成的的，具具体体哪哪味味药药起起什什么么作作用用，谁谁也说不清楚。也说不清楚。不不同同产产地地的的同同一一种种药药材材，有有效效成

5、成分分的的含含量量是是否否一一致致；同同一一产产地地的的同同一一种种药药材材，不不同同的的采采摘摘时时期期，有有效效成成分分会会有有什什么么变变化化，没没有有哪哪个个部部门门能能给给出出确确切切的的数数据据。这这些些没没有有有有效效成成分分含含量量的的药品难以被发达国家接受。药品难以被发达国家接受。人大代表谈中药业应对国际竞争人大代表谈中药业应对国际竞争 中成药生产工艺的落后，导致中药一中成药生产工艺的落后，导致中药一次服药的量大，让人觉得难以下咽。次服药的量大，让人觉得难以下咽。中药的包装不讲究，从外观看显得很中药的包装不讲究，从外观看显得很粗糙，不上档次，容易让不熟悉中药的外粗糙，不上档次

6、，容易让不熟悉中药的外国人产生国人产生“这样的东西也能治病这样的东西也能治病”的疑问。的疑问。人大代表谈中药业应对国际竞争人大代表谈中药业应对国际竞争 要要使使我我国国的的中中药药具具有有国国际际竞竞争争力力，首首先先要要在在生生产产工工艺艺和和标标准准上上下下功功夫夫，促促进进企企业业和和科科研研单单位位的的横横向向联联合合，充充分分利利用用现现代代技技术术和和设设备备，形形成成有有效效成成分分提提取取、分分离离、纯纯化化等等先先进进的的工工艺艺和和质质量量控控制制标标准准。其其次次是是国国家家有有关关部部门门支支持持和和发发展展一一批批具具有有自自主主创创新新能能力力和和现现代代化化生生产

7、产条条件件的的企企业业，尽尽快快形形成成知知名名品品牌牌，形形成成规规模模市市场场效效益益，这这是是中中药药现现代代化化占占领领国国际际市市场场的的关关键键。其其三三是是国国家家有有关关部部门门和和企企业业联联合合，投投入入足足够够的的人人力力和和财财力力进行科学研究，确定中药成分，制定中药标准。进行科学研究，确定中药成分，制定中药标准。人大代表谈中药业应对国际竞争人大代表谈中药业应对国际竞争一、我国中药产业的现状一、我国中药产业的现状二、中药现代化研究势二、中药现代化研究势背景和意义背景和意义 三、中药现代化研究面临的良好机遇和三、中药现代化研究面临的良好机遇和 挑战挑战 四、中药现代化研究

8、的目标和对策四、中药现代化研究的目标和对策五、中药现代化研究的开发途径和方法五、中药现代化研究的开发途径和方法 六、中药有效成分的研究和质量评价六、中药有效成分的研究和质量评价七、中药指纹图谱研究技术七、中药指纹图谱研究技术 中药现代化研究是一项中药现代化研究是一项功在民族，利功在民族，利在国家、造福人类，继往开来在国家、造福人类，继往开来的伟大事业。的伟大事业。中医药学以其独特的理论和现实的疗中医药学以其独特的理论和现实的疗效生存发展至今，保持了强大的生命力，效生存发展至今，保持了强大的生命力，足见其中有着深刻的科学内涵。足见其中有着深刻的科学内涵。在在2121世纪生命科学的发展和回归自然世

9、纪生命科学的发展和回归自然的世界潮流中，中国传统医药学的突破，的世界潮流中，中国传统医药学的突破，很可能成为中华民族对整个人类的新的重很可能成为中华民族对整个人类的新的重大贡献之一。大贡献之一。一、我国中药产业的现状一、我国中药产业的现状 我国中药资源丰富，现有中药资源种我国中药资源丰富，现有中药资源种类已达类已达12807种种，其中药用植物，其中药用植物11146种种，药用动物药用动物1581种种，药用矿物，药用矿物80种种。全国药材种植面积超过全国药材种植面积超过580万亩万亩，药材，药材生产基地生产基地600多个多个，常年栽培的药材，常年栽培的药材达达200余种余种。野生变家种也野生变家

10、种也取得了积极的成果，对取得了积极的成果，对珍稀濒危野生动、植物品种开展了人工种珍稀濒危野生动、植物品种开展了人工种植、养殖和人工替代品的研究。对进口药植、养殖和人工替代品的研究。对进口药材的引种也取得了可喜的成绩。材的引种也取得了可喜的成绩。迄今为止，我国中药还没有迄今为止，我国中药还没有真正进入国际真正进入国际医药主流市场医药主流市场。重要的原因是：重要的原因是：（1 1）产品质量没有获得国际主流市场的认）产品质量没有获得国际主流市场的认可；可；（2 2）在药效学和安全性评价、生产工艺、）在药效学和安全性评价、生产工艺、质量标准、制剂技术、临床研究等方面还比较质量标准、制剂技术、临床研究等

11、方面还比较滞后；滞后；（3 3）高效、速效、）高效、速效、长效长效（三效）（三效），体积小、，体积小、单剂量小、毒副作用小单剂量小、毒副作用小（三小）（三小）以及贮存、携以及贮存、携带、服用方便带、服用方便（三方便）（三方便）的优质大品种不多；的优质大品种不多；（4 4）基础性的科学研究比较薄弱；）基础性的科学研究比较薄弱；（5 5）在在产产业业化化的的过过程程中中对对现现代代工工程程技技术术研研究究应应用不够；用不够；（6 6）在在专专业业标标准准规规范范如如GLP、GMP、GSP、GCP等实施方面与国际先进水平差距较大。等实施方面与国际先进水平差距较大。因因而而影影响响了了中中药药产产品品

12、的的市市场场竞竞争争能能力力，这这是是中中药打入国际主流市场的最大障碍之一。药打入国际主流市场的最大障碍之一。国内现状：国内现状：有些产品还处于有些产品还处于低水平重复低水平重复，还没有完全，还没有完全冲破冲破“丸、散、膏、丹丸、散、膏、丹”的传统用药剂量形式，的传统用药剂量形式，有的还是大锅汤、总提取物等。有的还是大锅汤、总提取物等。因为真正的因为真正的有效部位、有效成分有效部位、有效成分还没有完还没有完全搞清楚，很难讲清楚中药的化学成分与药效全搞清楚，很难讲清楚中药的化学成分与药效和作用机理之间的关系。和作用机理之间的关系。另一方面，另一方面，中药的质量标准评价中药的质量标准评价是影响中药

13、是影响中药发展以及进入国际市场的重要原因。发展以及进入国际市场的重要原因。有的很难制订质量标准，有的即使制订了有的很难制订质量标准，有的即使制订了质量标准也很难控制其质量，有的质量标准控质量标准也很难控制其质量，有的质量标准控制的不一定是有效成分（指示性成分），达不制的不一定是有效成分（指示性成分），达不到真正控制药品质量的目的。到真正控制药品质量的目的。中药要想全面进入国际市场：中药要想全面进入国际市场：必必须须达达到到“安安全全、有有效效、稳稳定定、可可控控”；必须展开中药的现代化研究；必须展开中药的现代化研究；必须靠实实在在的产品质量；必须靠实实在在的产品质量；必必须须建建立立一一整整套

14、套科科学学规规范范化化的的中中药药质质量量保证体系。保证体系。目前，目前，“洋中药洋中药”就以每年就以每年300%的速度进入的速度进入我国。我国虽为中医药大国，但在世界中医药市我国。我国虽为中医药大国，但在世界中医药市场上，我国仅占场上，我国仅占160亿美元份额的亿美元份额的3%，97%为日、为日、韩、台、西欧等国家和地区占有。韩、台、西欧等国家和地区占有。西药仿制已不再可能，而自行研制则费用高、西药仿制已不再可能，而自行研制则费用高、周期长、成功率低。周期长、成功率低。“洋中药洋中药”大量涌入，国家甚感形势的严峻，大量涌入，国家甚感形势的严峻，国家成立了中药现代化领导小组，将中药新药的国家成

15、立了中药现代化领导小组，将中药新药的研发列为科研的重中之重。研发列为科研的重中之重。二、中药现代化研究二、中药现代化研究背景和意义背景和意义国家对中药现代化的举措n国家科技部制定国家科技部制定中药现代化科技产业行动计划中药现代化科技产业行动计划（19961996）n国家多个部委局将中药现代化列入到相关计划中国家多个部委局将中药现代化列入到相关计划中n将中药现代化汇入西部大开发战略中，带动了西将中药现代化汇入西部大开发战略中，带动了西部部1010余个省市将中药现代化作为新的经济增长点余个省市将中药现代化作为新的经济增长点n东部东部8 8个省市将中药现代化作为本地区的支柱产业个省市将中药现代化作为

16、本地区的支柱产业予以支持予以支持n国务院发布了国务院发布了中药现代化发展纲要中药现代化发展纲要20022002-2010 2010 年年（20022002）n启动了启动了 863 863 计划计划n“十五十五”期间启动了期间启动了“创新药物和中药现代化创新药物和中药现代化”国家重大专项国家重大专项n国家中长期科技发展规划（国家中长期科技发展规划（2006-20202006-2020）“创新药创新药物物”重大专项实施计划重大专项实施计划 国国家家于于19961996年年7 7月月提提出出了了中中药药现现代代化化科科技技产产业行动计划业行动计划。19971997年年1212月月8 8日日向向国国务

17、务院院有有关关领领导导作作了了专专题题汇汇报报，得得到到了了中中央央领领导导以以及及1818个个部部委委领领导导的的肯肯定定，同同时时在在海海内内外外引引起起了了强强烈烈的的反反响响，得得到到了了社社会会各各界的广泛支持。界的广泛支持。在在19981998年年召召开开的的两两院院院院士士大大会会上上，中中国国工工程程院院医医药药卫卫生生学学部部的的1414名名院院士士联联合合发发出出了了开开展展现现代中药系统工程及可持续战略研究的建议。代中药系统工程及可持续战略研究的建议。国国家家中中医医药药管管理理局局、国国家家自自然然科科学学基基金金委委员员会会也也分分别别对对中中药药现现代代化化研研究究

18、给给予予了了专专项项经费支持。经费支持。新新组组建建了了国国家家中中药药制制剂剂工工程程技技术术研研究究中中心心，以以促促进进中中药药现现代代化化研研究究成成果果和和技技术术向向现现实实生生产力转化。产力转化。国家科技部于国家科技部于19961996年提出了中药现代化年提出了中药现代化研究发展战略，并制定了研究发展战略，并制定了“中药现代化研究中药现代化研究与产业化开发与产业化开发”的实施方案，该方案作为国的实施方案，该方案作为国家重中之重的项目于家重中之重的项目于19991999年年5 5月正式实施月正式实施。科技部确定科技部确定四川、宁夏、吉林等五省区四川、宁夏、吉林等五省区为为国家中药现

19、代化科技产业基地。国家中药现代化科技产业基地。科科 学学 技技 术术 部部 卫卫 生生 部部 国国 家家 药药 品品 监监 督督 管管 理理 局局 国国 家家 中中 医医 药药 管管 理理 局局 中中 国国 科科 学学 院院 四四 川川 省省 人人 民民 政政 府府国科发农社字国科发农社字200276号号中药现代化发展纲要（中药现代化发展纲要（2002-2010年）年）n国家科技部n国家计委n国家经贸委n国家卫生部n国家药品监督局n国家中医药局n中国科学院n国家知识产权局中药现代化研究平台建设中药新药研发和评价技术平台中药新药研发和评价技术平台药效学评价技术平台药效学评价技术平台药物代谢动力学

20、技术平台药物代谢动力学技术平台药物安全评价技术平台药物安全评价技术平台中药标准研究平台中药标准研究平台中药生产关键技术平台中药生产关键技术平台专业化企业新药研究技术平台专业化企业新药研究技术平台 中药现代化研究总体目标中药现代化研究总体目标:在在继承和发扬继承和发扬中医中医药优势和特色的基础上，药优势和特色的基础上，充分利用充分利用现代科学技术的现代科学技术的方法和手段，按照国际认可的医药标准规范，方法和手段，按照国际认可的医药标准规范，研究研究开发开发能够正式进入国际医药市场的能够正式进入国际医药市场的中药产品中药产品；初步建立初步建立我国中药研究开发和生产的标准规范我国中药研究开发和生产的

21、标准规范体系，体系，并争取使之成为国际传统药物研究开发的标并争取使之成为国际传统药物研究开发的标准规范；准规范；培育一批培育一批跨国中药企业集团，增强中药的国际跨国中药企业集团，增强中药的国际竞争力，竞争力，将我国中药在国际中草药市场的占有率从将我国中药在国际中草药市场的占有率从目前的目前的3 3提高到提高到1515，使其成为我国新的经济增长，使其成为我国新的经济增长点，进而推动中医药产业向我国支柱性产业方向发点，进而推动中医药产业向我国支柱性产业方向发展。展。目的和意义目的和意义:1.中药现代化和国际化中药现代化和国际化，对于推动我国经济、，对于推动我国经济、社会、文化和科学技术发展具有重大

22、的意义。社会、文化和科学技术发展具有重大的意义。2.2.中药现代化研究和开发，中药现代化研究和开发，可以将我国中医可以将我国中医药历史文献资源和中药材资源转变成现实生产力，药历史文献资源和中药材资源转变成现实生产力，形成新的经济增长点，有利于医药产业和产品的形成新的经济增长点，有利于医药产业和产品的结构调整，增强出口创汇能力，振兴我国民族医结构调整，增强出口创汇能力，振兴我国民族医药工业。药工业。3.3.中药材规范化、规模化种植中药材规范化、规模化种植，有利于带动，有利于带动地方经济的发展，提高农民收入，扶助贫困地区，地方经济的发展，提高农民收入，扶助贫困地区，改善生态环境，同时保证中药产业的

23、可持续发展。改善生态环境，同时保证中药产业的可持续发展。4.建立国际认可建立国际认可的传统药物标准规范体系，的传统药物标准规范体系，创制具有自主知识产权的现代中药。创制具有自主知识产权的现代中药。5.5.开展中医药应用基础研究，开展中医药应用基础研究，通过跨领域通过跨领域联合攻关，带动多学科的发展，提高整体创联合攻关，带动多学科的发展，提高整体创新能力。新能力。三、中药现代化研究面临的良三、中药现代化研究面临的良 好机遇和挑战好机遇和挑战 随随着着现现代代社社会会文文明明的的发发展展和和科科技技的的进进步步，人人类类对对疾疾病病的的认认识识正正在在发发生生变变化化，医医疗疗模模式式已已由由单单

24、纯纯的的疾疾病病治治疗疗转转化化为为预预防防、保保健健、治治疗、康复相结合的模式。疗、康复相结合的模式。此此外外，化化学学药药品品的的毒毒副副作作用用大大，抗抗药药性性及及其其药药源源性性疾疾病病增增多多，研研究究开开发发周周期期长长、投投入入高高、风风险险大大，迫迫使使人人们们从从不不同同角角度度去去寻寻找找新的治疗方法和药物。新的治疗方法和药物。相相对对而而言言，天天然然药药物物毒毒副副作作用用较较小小，对对疑疑难难病病、慢慢性性病病、老老年年病病具具有有特特殊殊疗疗效效，越越来来越越受受到到人人们们的的欢欢迎迎，从从天天然然药药物物中中寻寻找找新新的的有有效效药药物物已已成成为为全全世世

25、界界医医药药学学界界的的研研究究热热点。点。目目前前，全全世世界界已已有有124124个个国国家家与与地地区区建建立立了了各各种种类类型型的的中中医医药药机机构构，世世界界各各大大制制药药公公司也纷纷设立天然药物研究开发机构。司也纷纷设立天然药物研究开发机构。中中医医药药在在东东南南亚亚、日日本本、韩韩国国等等国国家家已已有广泛的应用。有广泛的应用。欧欧美美一一些些国国家家也也逐逐步步改改善善对对中中医医药药的的看看法法与与限限制制。美美国国政政府府近近期期专专门门制制定定了了“植植物物药药在在美美上上市市批批准准法法”，开开始始接接受受植植物物药药复复方方制剂作为治疗药物。制剂作为治疗药物。

26、国国际际上上申申请请中中药药及及其其它它植植物物药药的的专专利利数数量量在在迅迅速速增增长长，中中医医药药在在世世界界范范围围逐逐步步得得到到接受。接受。从从天天然然产产物物中中研研究究开开发发新新药药已已成成为为一一种种必不可少的重要途径必不可少的重要途径。中中药药现现代代化化科科技技产产业业行行动动计计划划已已作作为为国国家家科科技技部部“十十一一五五”规规划划的的重重中中之之重重项项目组织实施。目组织实施。已已经经纳纳入入攻攻关关计计划划、攀攀登登计计划划和和启启动动的的国家重大基础研究规划开始组织实施。国家重大基础研究规划开始组织实施。国国家家863863重重大大课课题题创创新新药药物

27、物与与中中药药现现代代化化。河北省创创新新药药物物与与中中药药现现代代化化重重大大专专项项（六个技术平台）。（六个技术平台）。另另外外，我我国国对对中中药药知知识识产产权权问问题题研研究究和和重重视不够，致使许多中药知识财富流失。视不够，致使许多中药知识财富流失。国国外外无无偿偿利利用用我我国国中中药药获获取取了了巨巨大大财财富富和和利利益益，还还抢抢占占了了国国际际中中成成药药市市场场，甚甚至至还还向向我我国出口国出口“洋中成药洋中成药”。一一方方面面要要鼓鼓励励发发明明创创造造，提提高高创创新新意意识识，拥有自己的名牌产品和自主知识产权；拥有自己的名牌产品和自主知识产权；另另一一方方面面要

28、要健健全全知知识识产产权权保保护护法法规规，提提高高中医药中医药知识产权保护的意识和水平知识产权保护的意识和水平。河北省创新药物与中药现代化重大专项河北省创新药物与中药现代化重大专项药理毒理技术平台药理毒理技术平台药物制剂与技术平台药物制剂与技术平台创新药合成与筛选平台创新药合成与筛选平台 中药有效成分研究平台中药有效成分研究平台药学院承担河北省创新药物与中药现药学院承担河北省创新药物与中药现代化重大专项代化重大专项医大药学院医大药学院n河北省中药现代化应用基础研究基地；n河北省药学重点学科；n河北省药理毒理学研究重点实验室；n河北省创新药物与中药现代化重大专项。四、中药现代化研究的目标和对策

29、四、中药现代化研究的目标和对策 基基本本目目标标是是：“十十二二五五”期期间间开开发发出出一一批批符符合合国国际际市市场场需需求求的的现现代代中中药药，争争取取其其中中3 3-5-5个个产产品品进进入入国国际际市市场场，同同时时建建立立和和完完善善我我国国中药现代研究开发体系和标准规范体系。中药现代研究开发体系和标准规范体系。到到2012015 5年年基基本本建建成成我我国国中中药药的的研研究究开开发发体体系系，形形成成国国际际认认可可的的中中药药现现代代标标准准和和规规范范体体系，系，提高我国中药在国际市场的占有率。提高我国中药在国际市场的占有率。研究开发符合市场需求的现代中药，进行研究开发

30、符合市场需求的现代中药，进行优质品种的筛选与评价优质品种的筛选与评价，加强基础性研究，加强基础性研究，进行进行中药复方的二次研究与开发中药复方的二次研究与开发。制定和完善质量标准，建立中药现代评价制定和完善质量标准，建立中药现代评价体系，进行现代中药新剂型研究和以国际市体系，进行现代中药新剂型研究和以国际市场为导向的产品开发，形成我国科技先导型场为导向的产品开发，形成我国科技先导型中药产业。中药产业。“十二五十二五”期间，期间，选择一批疗效确切、使选择一批疗效确切、使用方便、国际需求、药味相对简单、有一定用方便、国际需求、药味相对简单、有一定科学研究基础的代表性中药复方科学研究基础的代表性中药

31、复方为研究对象，为研究对象，进行复方组成药材和有效成分的基础研究进行复方组成药材和有效成分的基础研究 制备工艺研究制备工艺研究 剂型改造研究剂型改造研究 质量标准和稳定性研究质量标准和稳定性研究 安全性评价研究安全性评价研究 给药方案研究给药方案研究 临床药理学和药效学研究临床药理学和药效学研究 毒理学研究等。毒理学研究等。将中药或复方中药开发成将中药或复方中药开发成高效、优质的现高效、优质的现代中药产品代中药产品，在，在制剂工艺水平制剂工艺水平和和质量标准质量标准上超过现有同类产品水平，力争达到进入上超过现有同类产品水平，力争达到进入国际医药主流市场的要求。国际医药主流市场的要求。五、中药现

32、代化研究的开发途径五、中药现代化研究的开发途径 和方法和方法 目前目前,中药开发研究基本上有中药开发研究基本上有两条途径两条途径：一是一是从单味中药或植物中提取有效成分从单味中药或植物中提取有效成分（单体化合物）或提取物（有效部位）开发（单体化合物）或提取物（有效部位）开发成新药。前者是成新药。前者是提取有效单体提取有效单体，或，或再经结构再经结构修饰，制成一系列的药物。修饰，制成一系列的药物。二是二是中药复方制剂的二次开发研究，这中药复方制剂的二次开发研究，这是中医药发展的主流。是中医药发展的主流。中药开发中药开发疗效的疗效的疑惑疑惑1千多种千多种常用中常用中药材药材1万多种万多种中成药中成

33、药20多万多万个方剂个方剂合理的疗合理的疗效评价效评价安全性安全性的疑惑的疑惑是否有是否有过长期过长期安全性安全性的追踪的追踪长期安长期安全性评全性评价价有效成有效成分的疑分的疑惑惑化学成化学成分研究分研究是否与是否与药效结药效结合？合？是是否与中否与中药药效药药效结合？结合？中药药中药药效相结效相结合的有合的有效成分效成分研究研究体内过程体内过程的问题的问题天然产物天然产物体内顺应体内顺应性，代谢性，代谢快，快，大分子、大分子、高极性成高极性成分难吸收分难吸收药代动力药代动力学研究学研究代谢产物代谢产物的活性研的活性研究究多成分、多成分、多靶点多靶点作用的作用的疑惑疑惑如何去如何去证实？证实

34、？方法学方法学的思考的思考质量控质量控制的疑制的疑惑惑质控的质控的意义意义如何建如何建立有效立有效的质量的质量控制方控制方法和体法和体系系发现新发现新药的疑药的疑惑惑直接来直接来源于天源于天然产物然产物的单体的单体化合物化合物有多少有多少结构改结构改造与构造与构效关系效关系研究研究系统研究？系统研究？中药、天然药物活性成分研究n基于天然资源的药物先导化合物或新药的基于天然资源的药物先导化合物或新药的发现：发现：中药、天然药物中药、天然药物n中药化学成分及其生物活性的阐明：中药化学成分及其生物活性的阐明：中药中药天然药物天然药物活性筛选活性筛选活性提取物活性提取物TLC或或HPLC分析分析化合物

35、化合物分离与结构鉴定分离与结构鉴定衍生物合成衍生物合成与结构沟通与结构沟通活性筛选活性筛选活性化合物活性化合物动物试验动物试验作用机作用机理研究理研究系列化合物系列化合物NMR规规律研究律研究MS规规律研究律研究中药或著中药或著名植物药名植物药定量分析定量分析指纹图指纹图谱研究谱研究DAD、LC-MS分析分析DAD、ELSD、CAD比较分析比较分析高含量高含量化合物化合物HSCCC药代动力学药代动力学体内代体内代谢研究谢研究单味中药、天然药物单味中药、天然药物研究思路研究思路 中药复杂体系的物质基础与作用机理研究思路单味中药单味中药中药复方中药复方化学成分研究化学成分研究LC-DAD-MS分析

36、分析构建化学组分库构建化学组分库拆方试验拆方试验模型动物模型动物药理学试验药理学试验基因组学基因组学蛋白组学蛋白组学含药血清含药血清体外活性试验体外活性试验基因组学基因组学蛋白组学蛋白组学药代动力学药代动力学药效试验药效试验机理研究机理研究LC-DAD-MS分析分析构建化学组分库构建化学组分库活性评价活性评价阐明化学组学与阐明化学组学与基因组学、蛋白基因组学、蛋白组学的关系组学的关系阐明中药复杂体系的物质基础、阐明中药复杂体系的物质基础、药理作用、作用机理药理作用、作用机理阐明药理作用、阐明药理作用、作用机理作用机理高效植物单体新药高效植物单体新药感咳双清胶囊 1.传统的植物提取物传统的植物提

37、取物植物有效部位植物有效部位 植物中提取的一组成分的总称，不是单一成分，植物中提取的一组成分的总称，不是单一成分，并每种成分含量不确切。并每种成分含量不确切。（如：川琥宁、鱼腥草等）（如：川琥宁、鱼腥草等）.植物内提取化学结构式明确，含量能准确测植物内提取化学结构式明确，含量能准确测定，定，纯度高的单一成分纯度高的单一成分。（如：黄连素、甘草甜素等）（如：黄连素、甘草甜素等）感咳双清胶囊的成分n高效植物单体新药高效植物单体新药n 主要成分：主要成分：黄芩苷（植物单体成分黄芩苷（植物单体成分,150mg/,150mg/粒）粒）n 协同成分：协同成分：穿心莲内酯（植物单体成分穿心莲内酯（植物单体成

38、分,37.5mg/,37.5mg/粒）粒）分子式为分子式为C C2020H H3030O O5 5分子量为分子量为350.45350.457-7-葡糖醛酸，葡糖醛酸，5 5，6-6-二羟基黄酮二羟基黄酮分子式是分子式是C C2121H H1818O O1111分子量为分子量为446446感咳双清胶囊的成分特点n与西药相比与西药相比n1 1、不同点：天然植物中提取。、不同点：天然植物中提取。n2 2、相同点：同样是量化了的成分，并且有明确的化学、相同点：同样是量化了的成分，并且有明确的化学结构式。结构式。n与传统中成药相比与传统中成药相比n1 1、不同点：成分量化，化学结构式明确，成分药代动、不

39、同点：成分量化，化学结构式明确，成分药代动力学研究充分，作用机制清楚。力学研究充分，作用机制清楚。n2 2、相同点：原料为天然植物药。、相同点：原料为天然植物药。n高效植物单体新药高效植物单体新药 目目前前，国国内内外外对对中中药药复复方方化化学学成成分分的的研研究究，主主要要是是对对中中药药复复方方进进行行药药味味的的拆拆分分研究研究，证明其配伍的合理性。，证明其配伍的合理性。或或采采用用总总提提取取物物和和分分提提取取物物，或或测测定定中中药药复复方方中中的的几几个个化化学学成成分分的的粗粗略略做做法法，较少较少开展药效学与化学成分相结合的研究开展药效学与化学成分相结合的研究。根根本本问问

40、题题在在于于中中药药复复方方无无法法说说明明其其药药效的整体性和成分的复杂性。效的整体性和成分的复杂性。二是二是中药复方制剂的二次中药复方制剂的二次开发研究开发研究 中中药药复复方方是是一一个个复复杂杂体体系系，起起疗疗效效作作用用的的物物质质基基础础，应应是是广广义义的的化化学学成成分分，包包括括无无机机物物、小小分分子子有有机机化化合合物物（如如挥挥发发油油、生生物物碱碱、黄黄酮酮、皂皂苷苷、有有机机酸酸等等）及及生生物物大大分分子子（如肽、蛋白、糖肽、多糖等）（如肽、蛋白、糖肽、多糖等）三大类。三大类。中中药药复复方方依依赖赖这这些些化化学学成成分分，起起到到有有主主次的多靶点、有机的整

41、体协同的治疗效果。次的多靶点、有机的整体协同的治疗效果。开开展展有有中中药药复复方方物物质质基基础础和和药药效效、作作用用机机理理相相关关性性研研究究，应应采采用用“一一个个结结合合、二二个个基基本本讲讲清清、三三个个化化学学层层次次、四四个个药药理理水水平平”这这样样一一整整套套研研究究体体系系和和引引进进现现代代化化学学、分分子子生生物物学学、信信息息科科学学等等先先进进的的技技术术来来解解决决相相应应的的方法学问题。方法学问题。要要科科学学阐阐明明中中药药复复方方的的疗疗效效，必必须须坚坚持持化化学成分研究和药理学研究相结合学成分研究和药理学研究相结合。离离开开药药效效学学指指导导的的化

42、化学学成成分分研研究究将将变变成成为为单单纯纯的的学学术术研研究究，而而缺缺乏乏化化学学成成分分研研究究的的药药理理学学研研究究也也只只能能是是不不知知其其因因、重重复复性性差的低水平研究。差的低水平研究。实实现现二二者者的的结结合合，就就能能做做到到基基本本讲讲清清中中药药复复方方的的化化学学成成分分，基基本本讲讲清清中中药药复复方方的的药效物质基础和作用机制。药效物质基础和作用机制。中中药药复复方方少少则则四四、五五味味，多多则则十十几几味味中中药药材，化学成分少则几十种，多则上百种。材，化学成分少则几十种，多则上百种。单单味味药药材材的的化化学学成成分分尚尚在在不不断断增增加加，何何况况

43、全全部部说说清清中中药药复复方方中中全全部部化化学学成成分分根根本本是是不不可能。可能。结结合合药药理理学学研研究究找找出出起起药药效效作作用用的的那那些些有有效效化化学学部部位位、有有效效化化学学成成分分，即即可基本讲清中药复方的化学成分。可基本讲清中药复方的化学成分。结结合合化化学学成成分分研研究究从从药药效效和和作作用用机机理理方方面面就就可可说说明明各各有有效效化化学学部部位位和和有有效效化化学学成成分分所所起起的的有有主主次次的的多多靶靶点点、有有机机整整体协同体协同的治疗效果。的治疗效果。阐阐明明中中药药复复方方的的复复杂杂性性和和整整体体性性，有有必必要要在在药药物物（药药材材、

44、复复方方）、有有效效部部位位和和有有效效成成分分三三个个化化学学层层次次上上进进行行高高效效、现现代代的的分分离离、分析及鉴定研究。分析及鉴定研究。并并结结合合整整体体动动物物试试验验、组组织织器器官官、细细胞胞亚亚细细胞胞及及分分子子生生物物学学四四个个药药理理学学水水平平上上的的药药效效和作用机理研究。和作用机理研究。研研究究“君君臣臣佐佐使使”各各有有效效部部位位和和“君君臣臣佐佐使使”各各有有效效成成分分，阐阐明明中中药药复复方方配配伍伍理理论论的的化学物质基础（药效物质基础）。化学物质基础（药效物质基础）。确确定定各各有有效效部部位位的的药药效效作作用用之之后后，再再将将有有效效部部

45、位位分分离离成成各各个个单单一一的的化化学学成成分分，进进行行第第三三层层次次的研究。的研究。从从某某有有效效部部位位分分离离所所得得各各化化学学成成分分，结结合合该该部部位位的的药药理理作作用用，再再次次开开展展四四个个药药理理水水平平的的药药效、作用机理研究。效、作用机理研究。确确定定各各个个成成分分所所起起的的作作用用及及相相互互配配伍伍的的规规律律、协同作用协同作用等，即确定出等，即确定出“君臣佐使君臣佐使”有效成分。有效成分。中中药药复复方方化化学学成成分分的的研研究究，从从药药味味、有有效效部部位位、有有效效成成分分三三个个化化学学层层次次上上进进行行综综合合研研究究，是是一一条条

46、较较现现实实的的基基本本讲讲清清化化学学成成分分和和药药效、作用机制的研究之路。效、作用机制的研究之路。在在此此基基础础上上，进进行行适适当当简简化化，确确定定出出简简化化的的指指纹纹图图谱谱和和指指标标成成分分，又又是是最最合合理理的的中中药药复方质量控制方法。复方质量控制方法。实施这个研究体系，实施这个研究体系，有效部位和有效成分有效部位和有效成分的提取的提取需要用到需要用到超临界萃取、超滤、逆流色超临界萃取、超滤、逆流色谱、双水相萃取谱、双水相萃取等现代技术。等现代技术。特别是满足药理试验所需的大量样品时，特别是满足药理试验所需的大量样品时，要借助要借助现代化学工程学现代化学工程学进行制

47、备分离。进行制备分离。分离分离与分析科学与分析科学中的新方法、新技术，如中的新方法、新技术，如现代各现代各种色谱及波谱技术。种色谱及波谱技术。六、中药有效成分研究和六、中药有效成分研究和质量评价质量评价 强化中药质量监督强化中药质量监督，加强中药质量标准化、规范，加强中药质量标准化、规范化管理，建立一整套化管理，建立一整套科学规范的中药质量保证体系科学规范的中药质量保证体系是中药走出国门的关键。是中药走出国门的关键。科学技术研究手段的局限性科学技术研究手段的局限性 中药（尤其是中药复方）有效成分的复杂性中药（尤其是中药复方）有效成分的复杂性 中医药理论的特殊性中医药理论的特殊性 目前，中药材生

48、产、药效研究、安全评价、临床目前，中药材生产、药效研究、安全评价、临床试验等方面，还没有形成一个国际共同认可、使用试验等方面，还没有形成一个国际共同认可、使用的标准规范。的标准规范。而今，新技术新方法特别是而今，新技术新方法特别是高效液相色谱高效液相色谱/毛细管电泳毛细管电泳-质谱质谱/质谱联用质谱联用（HPLC/CE-MS/MS）可对其十几种乃至几十种可对其十几种乃至几十种化学成分进化学成分进行指纹图谱分离鉴定，行指纹图谱分离鉴定，再从再从指纹图谱中选择四、指纹图谱中选择四、五种有效成分（特征成分）五种有效成分（特征成分）进行定量分析进行定量分析。借助于计算机在中药质量评价中的应用与借助于计

49、算机在中药质量评价中的应用与数学的应用相结合的手段，制订出符合现代要数学的应用相结合的手段，制订出符合现代要求的、科学的、规范的、为国际市场所接受、求的、科学的、规范的、为国际市场所接受、认可的质量标准。认可的质量标准。总之，采用各种现代技术，总之，采用各种现代技术，进行中药复方进行中药复方化学体系研究，明确中药复方药效物质基础化学体系研究，明确中药复方药效物质基础将是解决中药现代化的关键问题。将是解决中药现代化的关键问题。是开拓具是开拓具有创新药物的新思路、新途径和新方法。有创新药物的新思路、新途径和新方法。种种信息表明种种信息表明，中药现代化研究已迫在眉，中药现代化研究已迫在眉睫，而中药工

50、业生产现代化正是中药现代化睫，而中药工业生产现代化正是中药现代化研究的基础。研究的基础。张兰桐，等张兰桐，等:中药现代化研究与发展战略中药现代化研究与发展战略(综综述述),),河北医科大学学报河北医科大学学报,2000,2000；2121（4 4）：）：253253n随随着着中中药药现现代代化化研研究究的的进进程程，中中药药材材、中中成成药药（现现阶阶段段主主要要是是中中药药注注射射剂剂）质质量量已已成成为为制制约约整整个个发发展展战战略略的的首首要要问问题题，中中药药质质量量的的可可控控性性问问题题制制约约着着整整个个中中药药产产业业的的发发展展，制制约着中药以药品名义进入国际市场的步伐。约