EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理ppt课件 .ppt

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1、文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。EGFR 突变阳性晚期NSCLC一线治疗策略文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。EGFR m+晚期NSCLC一线治疗选择NCCNClinicalPracticeGuidelinesNSCLC2018V5.CSCO肺癌诊疗指南2018v1.ChemotherapyGefitinib Gefitinib+Pemetrexed-carbo AfatinibDacomitinib*Osimertinib）1stgeneration2ndgeneration3rdgenerationE

2、rlotinibErlotinib+BevacizumabIcotinibDacomitinib未在中国批准上市奥希替尼一线适应症预计2019年4月份在中国获批药物在国内获批时间文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。EGFR-TKI“群雄逐鹿”:奥希替尼为五大指南首选推荐1.NCCNClinicalPracticeGuidelinesNSCLC2019V32.PlanchardD,etal.AnnOncol.2018Oct1;29(Supplement_4):iv192-iv237.第3代TKI奥希替尼凭借一线研究FLAURA中位PFS 18.9个月而成

3、为新一线治疗的“网红”美国NCCN指南3.WuYL,etal.AnnOncol.2019Feb1;30(2):171-210.欧洲ESMO指南泛亚ESMO指南文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。EGFR-TKI“群雄逐鹿”:奥希替尼为五大指南首选推荐1.日本肺癌指南，20182.中华医学会肿瘤学分会,等.中华肿瘤杂志2018,40(12):935-964第3代TKI奥希替尼凭借一线研究FLAURA中位PFS 18.9个月而成为新一线治疗的“网红”中华医学会肺癌临床诊疗指南日本指南文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删

4、除。EGFR突变患者一线治疗：二代 VS 一代MoketalASCO2017ParketalLancetOncology2016晚期NSCLC携带EGFR活化突变既往未接受系统治疗无中枢神经系统转移既往未接受EGFR-TKIs或其他TKI治疗ECOG PS 0-1ARCHER 1050：研究设计Dacomitinib 45mg/日，口服(N=227)吉非替尼250mg/日，口服(N=225)主要研究终点独立审查(IR)评估PFS256个PFS事件PFS HR0.667(50%)90%power1-sided=0.025mPFS：14.3 vs 9.5个月次要研究终点研究者评估PFSORR，DO

5、R，TTF，OS，安全性，PROSN=452分层因素：种族(如亚裔vs非亚裔)EGFR突变类型(19外显子vs21外显子)1:1n国际多中心、随机、开放，III期临床研究评价dacomitinib在EGFR阳性NSCLC作为一线治疗方案的可行性n入组时间：2013年5月到2015年3月；数据截至日：2016年7月29日nPFS事件(IR)：dacomitinib组为59.9%；吉非替尼组为79.6%n中位随访时间：22.1个月文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ARCHER 1050：PFS结果WuYL,etal.LancetOncol.2017Nov

6、;18(11):1454-1466.PFS：独立评估(ITT人群)6月PFS率30.6%vs9.6%文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ARCHER1050：亚裔患者OS无显著差异*分层分析Dacomitinib(n=227)吉非替尼(n=225)死亡事件,n(%)103(45.4)117(52.0)中位OS,月(95%CI)34.1(29.5,37.7)26.8(23.7,32.1)HR*(95%CI)0.760(0.582,0.993)；双侧P*=0.043806121824303642时间(月)0.00.20.40.60.81.0OS(%)48D

7、acomitinib吉非替尼OS率56.2%vs 46.3%Dacomitinib(n=170)吉非替尼(n=176)死亡事件,n(%)7486中位OS,月(95%CI)34.2(30.1,NR)29.1(25.2,NR)HR(95%CI)0.812(0.595,1.108)；P=0.187906121824304842360.00.60.40.21.00.8时间(月)OS(%)Dacomitinib吉非替尼OS率58.9%vs 49.0%整体人群亚裔患者MokTS,etal.2018ASCOAbstract9004.OS曲线交叉？OS无显著差异文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不

8、当之处，请联系网站或本人删除。ARCHER 1050：后续治疗能够接受三代EGFR-TKI的患者比例不到10%Yuetal.CCR2013KobayashiJTO2018PresentedByDanielTanat2018ASCOAnnualMeetinga)ARCHER1050耐药原因未报道，是否和一代TKI一致目前未知。（ARCHER1017中关于T790M有小样本报道，8/15）b)后续治疗中，能够接受三代TKI的患者比例不到10%（22/2279.7%）文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。一线耐药后三代EGFR-TKI治疗情况后续治疗bDaco

9、mitinib(n=227)吉非替尼(n=225)化疗患者，n(%)63(27.8)80(35.6)死亡，n(%)35/63(55.6)47/80(58.8)中位OS，月(95%CI)29.5(25.1,37.7)24.6(21.3,29.1)第3代EGFRTKI患者，n(%)22(9.7)25(11.1)死亡，n(%)8/22(36.4)4/25(16.0)中位OS，月(95%CI)36.7(30.1,NR)NR(NR,NR)1G+3G1G+3G2G+3G2G+3G死亡事件16.0%(4/25)死亡事件36.4%(8/22)mOS=NRmOS=NRmOS=36.7mOS=36.71G+3G1

10、G+3GMokTS,etal.2018ASCOAbstract9004.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。确证性III期研究FLAURA：奥希替尼迈向晚期NSCLC一线治疗nFLAURA双盲研究设计FLAURAdatacut-off:12June2017;NCT02296125*20yearsinJapan;#Withcentrallaboratoryassessmentperformedforsensitivity;cobasEGFRMutationTest(RocheMolecularSystems);Sitestoselecteithergef

11、itiniborerlotinibasthesolecomparatorpriortositeinitiation;Every12weeksafter18monthsCNS,centralnervoussystem;EGFR,epidermalgrowthfactorreceptor;NSCLC,non首要终点：PFS(研究者评估，RECIST1.1)90%统计学效力，风险比0.71(中位PFS从10月提高到14.1月)；双侧检验，alpha()5%次要终点：客观缓解率，缓解持续时间，疾病控制率，缓解深度，总生存，患者报告结局，安全性RamalingametalESMO2017SoriaJC,

12、etal.NEnglJMed.2018;378(2):113-125.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。SoriaJ-C,etal.NEngJMed2018;378:113125556例患者，342事件数（62%成熟度）奥希替尼组：136事件(49%)标准治疗组，206事件(74%)中位随访时间：15mvs9.7m中位治疗时间：16.2mvs11.5mKM曲线在第一次评估时就有明显分开FLAURA:奥希替尼显著改善PFS（主要终点）PFS率35.8%文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。83%71%在BICR确

13、认T790M阳性下，允许SOC组交叉到奥希替尼组数据截取时：556例患者，141事件数，25%成熟度；奥希替尼：58例死亡(21%)；标准治疗：83死亡(30%)FLAURAdatacut-off:12June2017;Tickmarksindicatecensoreddata1.SoriaJC,etal.NEnglJMed.2018;378(2):113-125.2.RamalingamSS,etal.2017ESMOAbstractLBA2.期待OS数据成熟文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。FLAURA研究进展后首次后续治疗分析进展后首次后续治疗

14、（二线）最常用的方案：泰瑞沙组是含铂化疗，EGFR-TKI标准治疗组是泰瑞沙第一次后续(二线)治疗*标准治疗组中，55名患者将泰瑞沙作为FST(48名患者为交叉使用泰瑞沙患者;所有T790M阳性均由当地实验室报告)。其他靶向治疗包括抗PD-1/含PD-L1治疗，抗VEGF治疗，蛋白激酶抑制剂，其他药物，其他非治疗药物。FST,firstsubsequenttherapy.SoriaJ-C,etal.NEngJMed2018;378:113125.EUROPEANLUNGCANCERCONGRESS2018FLAURAdatacut-off:12June2017患者分布接受第一次后续(二线)治疗

15、无后续治疗(死亡)无后续治疗(存活)仍在研究治疗阶段其他靶向治疗非以铂类为基础的化疗含铂化疗泰瑞沙包括EGFR-TKI在内的治疗，不是泰瑞沙文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。PFS:0.46(0.37,0.57)TFST:0.51(0.40,0.64)PFS2:0.58(0.44,0.78)TSST:0.60(0.45,0.80)0.30.40.5OS:0.63(0.45,0.88)0.60.70.8Hazard ratio(95%CI)0.91.015.0 20.0Median(months)SoC EGFR-TKI OsimertinibHR 1

16、 favours osimertinib#UpperCInotcalculable.NR,notreached;TSST,timetosecondsubsequenttherapy.SoriaJ-C,etal.N Eng J Med 2018;378:113125.FLAURA研究PPO结果所有结果均显示，奥希替尼组显著优于SOC组NR23.0NRNR23.518.916.025.920.013.810.20.05.0 10.025.030.0OSTDTKITSSTPFS2TFSTPFS#FLAURAdatacut-off:12June2017Planchardetal,ELCC,Friday

17、April19,2018相对于对照组，奥希替尼组PFS2的延长，显示出首次进展后持续的临床获益总体上，奥希替尼组和标准治疗组中断任何EGFR-TKI治疗的患者数分别为128（46%）和167（60%）随着研究终点向OS靠近，HR值合理缓慢增加：后线治疗以及其他因素确实有影响介于PFS和OS之间，方向一致文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。晚期EGFR突变NSCLC的治疗方案如何选择？SunJM,etal.CurrOpinOncol.2017Mar;29(2):89-96.如何优化晚期治疗方案：三代EGFR-TKI作为一线治疗选择？一、二代EGFR-TK

18、I进展后二线应用三代EGFR-TKI？文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。高瞻远瞩决 胜 千 里不良反应脑转移控制获益人群占比文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。第二、三代EGFR-TKI疗效对比：奥希替尼较二代EGFR-TKI，更显著延长患者的中位PFSINV=研究者评估；BIRC=盲态独立评估委员会；NR:notreach；NA:notavailableRamalingamS,etal.2017ESMOAbstractLBA2.ParkK,etal.LancetOncol.2016May;17(5):577

19、-89.MokT,etal.2017ASCOAbstractLBA9007.研究药物样本RRPFS2年PFS率OSFLAURA奥希替尼27980%18.9月(研究者评估)35.8%NRHR0.63(0.45-0.88,P=0.0068)吉非替尼或厄洛替尼27776%10.2月NRLUX LUNG7阿法替尼16070%11.0月(研究者评估)18.0%27.9月HR0.85(0.66-1.09,P=0.195)吉非替尼15956%10.9月8.0%24.5月ARCHER1050（排除脑转移）Dacomitinib22775%14.7月(独立审查评估)30.6%34.1月HR0.760(0.582

20、,0.993)；P=0.0438吉非替尼22571.2%9.2月9.6%26.8思考一：治疗效果文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。思考二：安全性和耐受性第二代EGFR-TKI安全性及剂量调整：奥希替尼较一代/二代EGFR-TKI 耐受性更好ParketalLancetOncolgoy2016MoketalASCO2017研究LUX-LUNG7ARCHER1050LUX-LUNG7ARCHER1050药物吉非替尼(n=159)吉非替尼(n=225)阿法替尼(n=160)Dacomitinib(n=227)奥希替尼（n=279）患者数（百分比）腹泻(Gr

21、ade3)31(19.5)2(0.9)50(31.3)20(8.4)6（2）皮疹/痤疮(Grade3)2(1.3)015(9.4)31(13.7)0口腔炎(Grade3)5(3.1)07(4.4)8(3.5)1（1）甲沟炎(Grade3)03(1.3)3(1.9)17(7.5)1（1）ALT/AST升高(Grade3)17(10.7)19(8.5)02(0.9)1（1)/2(1)发生剂量调整3(1.9%)*18(8.0%)67(41.9)150(66.1%)15（5.4%）文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。初治EGFRM+脑转移患者:一代/二代EGF

22、RTKI的疗效小样本研究结果显示,-在治疗初治的脑转移患者中，一代的EGFR-TKI疗效相当。-二代的阿法替尼有待更多的临床试验的验证1.AnticancerResearch,2015,35:5797-58062.ZhouL,etal.JClinOncol.2017;35(10):1033-1035.3.SchulerM,JTO2016.11:380-3904.Yi-longWu,CTONG1201,2016,WCLCPlenary4570思考三：脑转移&脑膜转移的疗效 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床前证据：奥希替尼血脑屏障穿透能力更强奥希替

23、尼是P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物,其渗透能力强，在小鼠脑部广泛分布奥希替尼,吉非替尼，阿法替尼血浆和脑组织CmaxBallardetal.ClinCancerRes.2016Oct15;22(20):5130-5140.Epub2016Jul19.奥希替尼吉非替尼阿法替尼剂量(mg/kg)256.257.5血浆Cmax(M)0.820.820.14脑组织Cmax(M)2.80.17BLQ脑组织/血浆比Cmaxratio3.40.210.36Kp,uu,brain0.390.02NANA,notapplicable文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处

24、，请联系网站或本人删除。奥希替尼对于初治EGFRm+伴脑转移患者的疗效显著优于一代EGFR-TKIRamalinghametalESMO2017JVansteenkisteetal.ESMOAsia2017Reungwetwattana T,NakagawaK,ChoBCetal.JCO,Aug28,2018疗效CNS 全分析集(n=128)CNS 可评估疗效集(n=41)奥希替尼(n=61)标准治疗(n=67)奥希替尼(n=22)标准治疗(n=19)CNS ORR(95%CI)66%(52,77)43%(31,56)91%(71,99)68%(43,87)Odds ratio#(95%CI)

25、;p-value2.5(1.2,5.2);p=0.0114.6(0.9,34.9);p=0.066完全缓解,n(%)25(41)16(24)5(23)0部分缓解,n(%)15(25)13(19)15(68)13(68)疾病稳定6周,n(%)15(25)27(40)1(5)4(21)中位至缓解时间,周6.211.96.06.3CNS DCR(95%CI)90%(80,96)84%(73,92)95%(77,100)89%(67,99)Odds ratio#(95%CI);p-value1.8(0.6,5.5);p=0.2692.5(0.2,55.8);p=0.462在CNS全分析集和CNS可评估

26、疗效集中，观察到CNS的客观缓解率和全身的客观缓解率具有良好的一致性。对经确认有CNS响应的患者，再次进行CNS ORR的分析，其结果与初步分析结果一致。FLAURA系统性PFS：(包括颅内进展和颅外进展)文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。与一代EGFR-TKI相比，奥希替尼降低CNS进展风险患者进展情况,n(%)奥希替尼(n=61)标准治疗(n=67)总事件数(CNS 进展 或 死亡)*18(30)30(45)仅CNS进展，排除死亡12(20)26(39)死亡导致的进展6(10)4(6)任何进展#CNS靶病灶的进展4(7)2(3)CNS非靶病灶的进

27、展1(2)5(7)CNS新发病灶导致的进展7(12)20(30)未知原因的CNS进展2(3)1(1)疾病进展主要是由于CNS的新发病灶引起的与标准治疗相比，奥希替尼组的患者，发生CNS的进展和CNS新发病灶导致的进展更少*Progressioneventsthatdidnotoccurwithintwoscheduledvisits(plusvisitwindow)ofthelastevaluableassessment(orrandomisation)werecensoredandthereforeexcludedinthenumberofevents;#Targetlesions,non-

28、targetlesionsandnewlesionswerenotnecessarilymutuallyexclusivecategories;Patientswereidentifiedashavingprogressionbuttheirfirstlesionprogressioncouldnotbedetermined.CNS,centralnervoussystem;PFS,progression-freesurvival;pts,patients;SoC,standard-of-careFLAURAdatacut-off:12June2017文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；

29、如有不当之处，请联系网站或本人删除。相比一代EGFR-TKI，奥希替尼降低2/3 CNS进展风险*Conditionalonthepatientnotexperiencingacompetingriskatthattime.Competingrisksweredefinedasnon-CNSprogressionanddeathbyanycauseintheabsenceofnon-CNSorCNSprogression.CI,confidenceinterval;CNS,centralnervoussystem;SoC,standard-of-careFLAURAdatacut-off:12

30、June2017当不存在非CNS进展或死亡的情况下，奥希替尼组发生CNS进展的概率一直低于标准治疗组*奥希替尼标准治疗CNS进展非-CNS进展死亡CNS进展非-CNS进展死亡0.00.20.40.60.81.003691521机率1812时间(月)竞争风险分析:CNS 全分析集奥希替尼对比标准治疗方案一线治疗EGFR 敏感突变的患者，具有良好的CNS疗效，同时降低了患者CNS进展的风险CNS进展的条件可能性*,%(95%CI)奥希替尼(n=61)标准治疗(n=67)6月5(1,13)18(10,28)12月8(3,16)24(15,35)文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，

31、请联系网站或本人删除。右下肺腺癌（T2N3M1期）EGFR19del（+）奥希替尼在初治脑转移的疗效propro 42 days 42 days文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。奥希替尼对于伴有软脑膜转移患者的疗效TonyMok,etal.2017ASCO;Oral9005.cJamesChih-HsinYang,etal.2017ASCO;PD2020NCCNGuidelinesVersion2.2018Non-smallcelllungcancer患者数，n()T790M 状态未选择组(n=21)LM缓解*,%(95%CI)43(22,66)最佳

32、LM缓解,n(%)完全缓解*缓解*疾病稳定(6weeks)疾病进展无法评估1(5)8(38)9(43)1(5)2(10)BLOOM研究：EGFR敏感突变NSCLC伴软脑膜转移*患者NCCN指南推荐奥希替尼用于EGFR m+NSCLC软脑膜患者*BLOOM研究中软脑膜的诊断标准为脑脊液细胞学阳性文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。思考四：获益人群比例MoketalJCO2010;DouillardJY,etal,BrJCancer.2014Jan7;110(1):55-62.MaemondoNEJM2010;MitsudomietalLancetOnco

33、logy2010RosselletalLancetOncology2012;ZhouetalESMO2010;SunY,etal.LancetOnco2013Sep;14(10):953-61YangJCetalASCO2012;L.Paz-Aresetal.AnnalsofOncology28:270277,2017一代/二代TKI奥希替尼(18.9月-20.5月)化疗T790M+奥希替尼化疗10+1020EGFR突变型NSCLC1.二线治疗u 既往的临床试验中，只有47%的患者接受了二线治疗2.T790M检测u 约 1/2 EGFR-TKI耐药患者发生T790M突变预估总体PFS(月)PD

34、PDPD优化治疗选择使更多患者获益：奥希替尼一线治疗扩展受益患者比例文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。即使在临床研究中也仅20%患者进展后能接受泰瑞沙后续治疗JVansteenkisteetal.ESMOAsia2017OsimertinibSoC文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。真实世界：二线有机会接受奥希替尼的治疗的患者不到1/4没有有效的组织活检或液体活检T790M阴性一、二代TKI治疗T790M阳性一线治疗期间死亡或进展后仅接受姑息治疗可二次活检可二线治疗70-80%6070%50%Abc,etal

35、.NEJM2017;362:111-112.LeeCKetal.JNatlCancerInst.2017;109(6).ArcilaMEetal.ClinCancerRes.2011;17:1169-1180ChouaidCetal.LungCancer.2014;86:170-173YoonHJetal.Radiology.2012;265:939-948.SunJ-Metal.LungCancer.2013;82:294-298LiWetal.LungCancer.2014;84:295-300.,Parketal.,TheLancetOncology,201617:577589文档仅供参

36、考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。日本真实世界：二线有机会接受奥希替尼的治疗的患者不到25%MINIORALABSTRACTSESSIONS,WCLC,25.9.2018文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。SubsequenttherapiesreceivedPatientswhoreceivedEGFR-TKIinfirstline(N=435)n(%）PatientswhoreceivedEGFR-TKIinLaterlines(N=347)n(%)PatientswhodiedbeforereceivingSub

37、sequenttherapy96(22.1)139(40.1)Receivedsubsequenttherapies160(36.8)134(38.6)TestedforEGFRT790M63(39.4)25(18.7)EGFRT790Mpositive23(36.5)2(8.0)TreatmentsreceivedChemotherapyonly25(15.6)29(21.6)Immunotherapyonly22(13.8)55(41.0)Targetedtherapies*112(70.0)49(36.6)Osimertinib40(25.0)7(5.2）Clinicalstudydru

38、g1(0.6)1（0.7）A.Chiang,A.Fernandes,M.Pavilack.MINIORALABSTRACTSESSIONS,WCLC,25.9.2018美国真实世界：二线有机会接受奥希替尼的治疗的患者不到10%*患者仅接受靶向治疗或联合化疗和/或免疫治疗，靶向治疗包括：EGFR-TKIs，EGFR单克隆抗体/抑制剂、ALK抑制剂，和血管生成抑制剂。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。五大指南首选推荐及FDA批准奥希替尼一线适应症（唯一优选）1451.NCCNClinicalPracticeGuidelinesNSCLC2019V32.P

39、lanchardD,etal.AnnOncol.2018Oct1;29(Supplement_4):iv192-iv237.3.WuYL,etal.AnnOncol.2019Feb1;30(2):171-210.4.日本肺癌指南，20185.中华医学会肿瘤学分会,等.中华肿瘤杂志2018,40(12):935-9646.https:/www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm549683.htm文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。三代EGFR-TKI奥希替尼作为一线治疗的挑战？SunJM

40、,etal.CurrOpinOncol.2017Mar;29(2):89-96.u尚需解决的问题：耐药机制？耐药后的药物选择？费用？u带来的获益：确保更多患者获益国际指南推荐的唯一优选高效：显著提高患者的PFS、DoR等低毒：一线长期使用安全性优脑转移疗效显著文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。奥希替尼一线耐药机制AURAI期研究，入组60位初治患者，一线接受奥希替尼治疗Ramalingametal.JClinOncol2017:JCO.2017.74.7576-9%-50%10例未知耐药突变患者仅检测到EGFRM，可能原因：1.病理学改变，eg.小细

41、胞转化等；2.其他非基因组学耐药机制组织学样本对于奥希替尼耐药机制的全貌评估十分重要文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。一线使用奥希替尼耐药机制分析并未发现获得性T790M三代TKI一线使用常见的耐药机制MET扩增：15%C797X突变：7%PIK3CA突变：7%文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。一线二线使用奥希替尼耐药机制对比文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。针对奥希替尼耐药可采用不同二线治疗策略SantarpiaM,etal.LungCancer(Auckl).

42、2017Aug18;8:109-125.Ramalingametal.JClinOncol2017:JCO.2017.74.7576EGFRC797S耐药MAPK(EGFR下游通路)MET和HER2(其他旁路)联合其他靶向治疗奥希替尼+克唑替尼/Savolitinib(anti-MET)奥希替尼+Savolitinib+Selumetinib(anti-MEK)奥希替尼+Dasatinib(ABL1/SRCTKI).联合抗血管生成奥希替尼+Bevacizumab(BOOSTER)u研究分析奥希替尼耐药机制可分为EGFR依赖型和非EGFR依赖型1u针对不同类型可采取不同二线治疗策略1-2C797

43、S:吉非替尼C797S+T790M(cis):EAI045+西妥昔;Brigatinib+西妥昔C797S+T790M(trans):奥希替尼+吉非替尼SCLCEP方案文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。51岁，男性，右下肺腺癌，T4N3MXB期，EGFR19del(+)一线：吉非替尼250mgQD12个月5月20156月2016PD后活检:EGFR19del+Exon20T790M(+)7月2016二线：奥希替尼80mgQD4月20174月2017PD后活检:EGFR19del+Exon20T790M+MET扩增(+)三线联合：奥希替尼+克唑替尼2m

44、9m奥希替尼奥希替尼+克唑替尼奥希替尼联合MET抑制剂6月20152mClinicalanalysisbynext-generationsequencingforNSCLCpatientswithMETamplificationresistanttoosimertinib.WangY,LiL,HanR,JiaoL,ZhengJ,HeY.Lung Cancer.2018Apr;118:105-110.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Pre42daysafter奥西替尼耐药后：EGFR 19del+MET扩增(+)（T790M-）1代TKI+克唑替尼（

45、2017年2月7日开始）Clinicalanalysisbynext-generationsequencingforNSCLCpatientswithMETamplificationresistanttoosimertinib.WangY,LiL,HanR,JiaoL,ZhengJ,HeY.Lung Cancer.2018Apr;118:105-110.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2018年11月奥希替尼响应国家号召已降价下降70%文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。奥希替尼-晚期NSCLC一线治疗新标

46、准相对于标准治疗，奥希替尼显著提高中位PFS HR 0.46(95%CI 0.37,0.57);p0.0001比标准治疗降低进展或者死亡风险54%，而且KM曲线在治疗初期就分开不论患者在入组时是否有CNS转移，都有一致的获益双倍的缓解持续时间(中位DoR:17.2月vs8.5月)NCCN、ESMO、CSCO-ESMO、日本和中华医学会肺癌诊疗指南一致推荐奥希替尼为一线优选治疗方案。奥希替尼总体安全性和标准治疗相当，奥希替尼组3 级以上的不良反应率更低，停药的比列也更低。奥希替尼可控制和预防CNS进展，增强患者治疗和生存的信心，提高患者生活质量文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。系安全带可以降低57%车祸死亡风险，而一线使用奥希替尼可确保更多的患者获得长生存！Tagrisso文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。THANKS