(精品).2镇痛药.ppt
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1、2.22.2镇痛药镇痛药Analgesics1 1疼痛作用于身体的伤害性刺激在脑内的反映 保护性警觉机能 是一种不愉快的知觉和情绪,许多疾病的是一种不愉快的知觉和情绪,许多疾病的常见症状,它与实质的和潜在的组织损伤常见症状,它与实质的和潜在的组织损伤相联系,兼有生理和心理的因素。相联系,兼有生理和心理的因素。2 2疼痛剧烈疼痛 使病人感觉痛苦 引起生理功能严重混乱,血压降低,呼吸衰竭,甚至导致休克而危及生命。3 3镇痛药对痛觉中枢阿片受体有选择性抑制作用,使疼痛减轻或消除的药物不影响意识 不干扰神经冲动的传导 不影响触觉及听觉等但可导致呼吸抑制、有成瘾性和易被滥用,其应用受到限制,并实行强制管
2、理。并被联合国国际麻醉药品管理局列为管制药品。属于麻醉药品管理范围(吗啡、度冷丁、阿片等)4 4机理:吗啡与阿片受体结合,兴奋阿片受体,抑制感觉神经末梢释放P物质,阻断痛觉冲动传导,产生中枢性镇痛作用。含脑啡肽的神经元与疼痛含脑啡肽的神经元释放脑啡肽,后者可与感觉神经末梢上的阿片受体结合,减少感觉神经末梢在疼痛刺激时释放P物质,从而阻止痛觉冲动传入脑内。5 5解热镇痛药与镇痛药比较 作用部位:作用部位:外周外周 中中枢枢作用靶点:作用靶点:抑制环氧酶抑制环氧酶 阿片受体阿片受体 用用 途:途:慢性钝痛慢性钝痛 锐锐 痛痛成瘾性成瘾性:无无 有有创伤、创伤、烧伤等烧伤等牙痛、头痛、肌肉痛、关节痛
3、等 6 6镇痛药类别 阿片受体激动剂(吗啡、可待因)阿片受体部分激动剂(丁丙诺啡)阿片受体拮抗剂(纳洛酮、纳曲酮)按作用机理7 7按来源阿片生物碱类阿片生物碱类 (天然(天然)合成镇痛药合成镇痛药半合成镇痛药半合成镇痛药 内源性阿片样肽类内源性阿片样肽类 8 8主要学习内容吗 啡盐酸哌替啶9 9一、吗啡及其半合成衍生物一、吗啡及其半合成衍生物 阿片的原生植物是罂粟。将罂粟未成熟带籽果实中白色浆汁干燥后,形成棕黑色膏状物即得阿片(俗称烟土),我国历史上称其为鸦片。阿片中主要含吗啡、可待因、蒂巴因和罂粟碱等20多种生物碱,其中吗啡含量最高,约占9%17%。阿片的生物活性大部分是由吗啡所致,阿片作为
4、粉剂和酊剂(阿片酊、复方樟脑酊)已经被广泛使用了许多世纪。1010吗啡Morphine1111来 源罂粟科(papaveraccae)植物罂粟 未成熟果的浆汁 1805年从阿片中分离出吗啡纯品阿片中至少含有25种生物碱 Morphine含量最高10%10%主要镇痛成分 可待因可待因 0.5%0.5%蒂巴因蒂巴因 0.2%0.2%罂粟碱罂粟碱 1.0%1.0%那可丁那可丁 6.0%6.0%1212发 展19001805从阿片中提从阿片中提取分离得到取分离得到纯品纯品MorphineMorphine1847确定分子式为确定分子式为C C1717H H1919NONO3 31923阐明阐明化学结构化
5、学结构1952人工全合成成功人工全合成成功1968证明绝对构型证明绝对构型1313结构和命名17-甲基-4,5-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-3,6-二醇盐酸盐三水合物1414结构特点1、A、B、C为部分氢化菲核2、五个环组成的刚性分子 3、整个分子呈T型 1515光学活性天然存在的Morphine为左旋体 五个手性碳:C-5、C-6、C-9、C-13、C-141616几何异构C-5、6、14上的氢与乙胺链呈顺式 C-4,5的氧桥与乙胺链为反式 乙胺链乙胺链1717环的并合 B/C 环 顺式 C/D 环 反式 C/E 环 顺式 1818理化性质1,酸碱性2,还原性3,脱水及分子重排 4,鉴别反应
6、19191、酸碱性Morphine为两性物质 (叔胺与酚羟基)pKa(HA)9.9pKa(HB+)8.02020碱性叔胺原子呈碱性,pKa(HB+)8.0 能与酸生成稳定的盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等 临床上常用盐酸盐 2121酸性3位酚羟基显弱酸性 Ka 1.410-10,pKa 9.9可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解 不与NH4OH成盐溶解22222、还原性含酚及氮杂环含酚及氮杂环MorphineMorphine及其盐类易被氧化及其盐类易被氧化 吗啡盐类水溶液放置后,可被氧化变色吗啡盐类水溶液放置后,可被氧化变色 生产注射液时要采取各种措施防止氧化生产注射液时要采取各种措施防止氧
7、化 2323还原产物双吗啡双吗啡(伪吗啡伪吗啡)N-N-氧化吗啡氧化吗啡毒性大2424防氧化措施:1 1、调、调PH 3.0PH 3.04.04.02 2、加入加入EDTA-2NaEDTA-2Na3 3、使用中性玻璃安瓿使用中性玻璃安瓿4 4、充入惰性气体、充入惰性气体(N(N2 COCO2)5 5、加入抗氧剂、加入抗氧剂6 6、采用流通蒸汽灭菌、采用流通蒸汽灭菌25253 3、脱水及分子重排、脱水及分子重排结构基础:结构基础:6 6,7 7,8 8位为位为烯丙醇烯丙醇结构体系结构体系E E环是由连接环是由连接A A环和环和C C环的氧桥形成环的氧桥形成相当于二氢呋喃环相当于二氢呋喃环该结构使
8、得吗啡对该结构使得吗啡对酸性酸性条件比较敏感条件比较敏感2626分子重排生成 阿朴吗啡 对呕吐中枢有显著兴奋作用 临床上用作催吐剂 2727阿朴吗啡的性质 具邻苯二酚(儿茶酚)结构,易被氧化 可被稀硝酸氧化为邻醌化合物呈红色 28284、吗啡的鉴别反应a,铁氰化钾+三氯化铁作用b,中性三氯化铁试液c,生物碱呈色反应d,亚硝酸钠反应2929鉴别反应 a,铁氰化钾可使铁氰化钾可使MorphineMorphine氧化为氧化为双吗啡双吗啡,本身,本身还原为还原为亚铁氰化钾亚铁氰化钾。再与三氯化铁作用,则生成再与三氯化铁作用,则生成亚铁氰化铁亚铁氰化铁而显而显蓝绿色蓝绿色 可待因无此反应 3030鉴别反
9、应b,与中性三氯化铁试液反应呈蓝色 可待因无此反应3131鉴别反应(生物碱呈色反应)(生物碱呈色反应)与与甲醛硫酸甲醛硫酸试液反应呈试液反应呈紫堇色紫堇色(MarquisMarquis反应反应)与与钼酸铵硫酸钼酸铵硫酸溶液显紫色,继变蓝色,最后变溶液显紫色,继变蓝色,最后变为绿色(为绿色(FrFr hdehde反应反应)3232鉴别反应d d、吗啡在酸性条件下与亚硝酸钠反应生成、吗啡在酸性条件下与亚硝酸钠反应生成2-2-亚硝基亚硝基吗啡,加入氨水至碱性时显吗啡,加入氨水至碱性时显黄棕色黄棕色。可检查可待因中混入的微量吗啡可检查可待因中混入的微量吗啡。3333吸收与代谢口服易自口服易自胃肠道胃肠
10、道吸收吸收 但但首过效应首过效应显著,生物利用度低。显著,生物利用度低。皮下皮下和和肌肉肌肉注射注射606070%70%的的MorphineMorphine在肝脏与在肝脏与葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸结合结合3434作 用MorphineMorphine作用于作用于阿片受体阿片受体而发挥镇痛、镇咳和镇静作用而发挥镇痛、镇咳和镇静作用 用于抑制剧烈疼痛用于抑制剧烈疼痛麻醉前给药麻醉前给药 3535构效关系克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用3636二、吗啡的半合成衍生物1、3位酚羟基酰化或烷基化 作用下降,成瘾性减少。甲基化 可待因可待因可待因3737理化性质:1 1、没有酚羟基,从而较稳定、没
11、有酚羟基,从而较稳定 2 2、与三氯化铁试液作用不显色、与三氯化铁试液作用不显色 3 3、生物碱反应、生物碱反应 4 4、临床常用其、临床常用其磷酸盐磷酸盐,常含有半分子结晶水,常含有半分子结晶水作用:作用:中枢麻醉性镇咳药,强烈干咳。临床上临床上 最有效的镇咳药之一最有效的镇咳药之一 有轻度成瘾性有轻度成瘾性可待因可待因磷酸可待因磷酸可待因38382、3和6位羟基酰化 镇痛作用和成瘾性均增加镇痛作用和成瘾性均增加 乙酰化乙酰化 海洛因海洛因 海洛因海洛因39393、碳环改造(7、8位双键)镇痛作用为吗啡35倍镇痛作用为吗啡10倍作用增强,但成瘾性也大大提高。7、8位双键氢化,6位羟基氧化为酮
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