【教学课件】第十七章肝的生物化学.ppt

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1、第十七章第十七章 肝的生物化学肝的生物化学Biochemistry in LiverThe biochemistry and molecular biology department of CMU第第 一一 节节肝在物质代谢中的作用肝在物质代谢中的作用Function of Liver in Material Metabolism 一、肝在糖代谢中的作用一、肝在糖代谢中的作用维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。尤其是大脑和红细胞的能量供应。不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？饱食状态饱食状态肝糖原合成

2、肝糖原合成过多糖则转化为脂肪，以过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出形式输出空腹状态空腹状态肝糖原分解肝糖原分解饥饿状态饥饿状态以糖异生为主以糖异生为主脂肪动员脂肪动员酮体合成酮体合成 节省葡萄糖节省葡萄糖二、肝在脂类代谢中的作用二、肝在脂类代谢中的作用在脂类的消化、吸收、合成、分解在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输中均具有重要作用。与运输中均具有重要作用。肝在脂类代谢各过程中的作用肝在脂类代谢各过程中的作用消化吸收消化吸收分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需合成合成脂肪酸、甘油三酯、酮体、脂肪酸、甘油三酯、酮体、胆固醇胆固醇、磷脂、磷脂 分解分

3、解脂肪酸的脂肪酸的氧化、氧化、胆固醇的降解与排泄、胆固醇的降解与排泄、LDL 的降解的降解运输运输合成与分泌合成与分泌 VLDL;HDL;apo C;LCAT三、肝在蛋白质代谢中的代谢三、肝在蛋白质代谢中的代谢在在血浆蛋白质血浆蛋白质代谢中的作用代谢中的作用合成与分泌血浆蛋白质（合成与分泌血浆蛋白质（球蛋白除外）球蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外）在在氨基酸代谢氨基酸代谢中的作用中的作用氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。等（支链氨基酸除外）。清除血氨及胺类，合成尿素。清除血氨及胺类，合成尿素。四、肝在维

4、生素代谢中的作用四、肝在维生素代谢中的作用脂溶性维生素的吸收脂溶性维生素的吸收维生素的储存维生素的储存是是Vit A、E、K和和B12的主要储存场所的主要储存场所维生素的运输维生素的运输视黄醇结合蛋白的合成，视黄醇结合蛋白的合成，Vit D结合蛋白的合成结合蛋白的合成维生素的转化维生素的转化Vit D3 25-(OH)-Vit D3水溶性维生素水溶性维生素辅酶的组成成分辅酶的组成成分五、肝在激素代谢中的作用五、肝在激素代谢中的作用激素的灭活激素的灭活(inactivation of hormone)激素主要在肝中激素主要在肝中转化，降解或失去转化，降解或失去活性活性的过程称为激素的灭活。的过程

5、称为激素的灭活。*主要方式：生物转化主要方式：生物转化第第 二二 节节 肝的生物转化作用肝的生物转化作用Biotransformation Function of Liver一、生物转化的概念一、生物转化的概念生物转化的定义生物转化的定义一些非营养物质在体内的代谢转变过一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化程称为生物转化(biotransformation)。生物转化的对象生物转化的对象内源性：如激素、胺类等内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等外源性：如药物、毒物等非营养物质非营养物质生物转化的意义生物转化的意义对对体体内内的的非非营营养养物物质质进进行行转转化化，使使其其灭灭

6、活活(inactivate)，或或解解毒毒(detoxicate)；更更为为重重要要的的是是可可使使这这些些物物质质的的溶溶解解度度增增加加，易易于于排排出出体外。体外。生物转化的主要场所生物转化的主要场所肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能也有一定生物转化功能。肝的生物转化作用肝的生物转化作用解毒作用解毒作用二、生物转化反应的主要类型二、生物转化反应的主要类型概概 述述第一相反应：第一相反应：氧化、还原、水解反应氧化、还原、水解反应第二相反应：第二相反应：结合反应结合反应*有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。有些物质经过第一相反

7、应即可顺利排出体外。*物物质质即即使使经经过过第第一一相相反反应应后后，极极性性改改变变仍仍不不大大，必必须须与与某某些些极极性性更更强强的的物物质质结结合合,即即第二相反应，才最终排出。第二相反应，才最终排出。（一）氧化反应（一）氧化反应最多见的生物转化反应最多见的生物转化反应1.微粒体依赖微粒体依赖P450的加单氧酶系：的加单氧酶系：其中最重要的是依赖其中最重要的是依赖P450的加单氧酶。的加单氧酶。u 存在部位：存在部位：微粒体内微粒体内(滑面内质网滑面内质网)u 组成：组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色细胞色素素 P450还原酶还原酶u 催化的基本反应催化的基

8、本反应RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O基本特点基本特点能能直直接接激激活活氧氧分分子子，其其中中一一个个氧氧原原子子加加入入底底物物分分子子中中，另另一一氧氧原原子子被被还还原原为为水水，故故又称为又称为混合功能氧化酶。混合功能氧化酶。加单氧酶反应加单氧酶反应u 产物：产物：羟化物或环氧化物羟化物或环氧化物u 举例：举例：苯胺苯胺对氨基苯酚对氨基苯酚多环芳烃的生多环芳烃的生物转化过程物转化过程2.线粒体单胺氧化酶系线粒体单胺氧化酶系单胺氧化酶单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)u 存在部位：存在部位：线粒体内线粒体内u 催化的反应催化的反应催化催化胺类胺

9、类氧化脱氨基生成相应的氧化脱氨基生成相应的醛醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O3.醇脱氢酶及醛脱氢酶系醇脱氢酶及醛脱氢酶系u 存在部位：存在部位：胞液中胞液中u 催化的反应催化的反应醇脱氢酶醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase,ADH)催化催化醇类醇类氧化成氧化成醛醛。醛脱氢酶醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)催化催化醛类醛类生成生成酸酸。（二）还原反应（二）还原反应硝基还原酶类硝基还原酶类(nitroreductase)偶氮还原酶类偶氮还原酶类(azoreductase)还原产物：相应还原产物：相应胺类胺类（三）水解反应（

10、三）水解反应多种水解酶类多种水解酶类u结合对象：结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应毒物或激素均可发生结合反应 u结合剂：结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、谷胱甘肽、甘氨甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团酸、乙酰基、甲基等物质或基团 （四）结合反应（四）结合反应1.葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应最多见的结合反应*葡萄糖醛酸基的直接供体葡萄糖醛酸基的直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)*催化酶催化酶葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl tran

11、sferases,UGT)举例：举例：雌酮雌酮2.硫酸结合反应硫酸结合反应*硫酸供体硫酸供体3磷酸腺苷磷酸腺苷5磷酸硫酸磷酸硫酸(PAPS)*催化酶催化酶硫酸转移酶硫酸转移酶(sulfate transferase)举例举例雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯3.酰基化反应酰基化反应环氧萘环氧萘 S-二氢萘醇谷胱甘肽二氢萘醇谷胱甘肽4.谷胱甘肽结合反应谷胱甘肽结合反应6.甲基化反应甲基化反应5.甘氨酸结合反应甘氨酸结合反应胆酸胆酸 甘氨酸甘氨酸 甘氨胆酸甘氨胆酸尼克酰胺尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺影响因素：影响因素：年龄、性别、疾病、诱年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等导物、抑制物等意义：意义：指导

12、用药指导用药 三、影响生物转化作用的因素三、影响生物转化作用的因素第第 三三 节节 胆汁与胆汁酸的代谢胆汁与胆汁酸的代谢Metabolism of Bile and Bile Acids胆道系统胆道系统肝分泌肝分泌胆囊浓缩胆囊浓缩(肝胆汁肝胆汁)(胆囊胆汁胆囊胆汁)主要有机成分主要有机成分胆汁酸盐胆汁酸盐(含量最高含量最高)、多种酶类等、多种酶类等一、胆汁一、胆汁胆汁酸胆汁酸(bile acids)的概念的概念胆胆汁汁酸酸是是存存在在于于胆胆汁汁中中一一大大类类胆胆烷烷酸酸的的总总称称，以以钠钠盐盐或或钾钾盐盐的的形形式式存存在在，即即胆胆汁汁酸酸盐，简称胆盐盐，简称胆盐(bile salts

13、)。（一）胆汁酸的分类（一）胆汁酸的分类 按按结构结构分分 游离胆汁酸游离胆汁酸(free bile acid)结合胆汁酸结合胆汁酸(conjugated bile acid)二、胆汁酸的代谢二、胆汁酸的代谢游离胆汁酸游离胆汁酸 胆酸胆酸 鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸结合胆汁酸结合胆汁酸 牛磺胆酸牛磺胆酸 甘氨胆酸甘氨胆酸 按按来源来源分分初级胆汁酸初级胆汁酸(primary bile acid)是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。次级胆汁酸次级胆汁酸(secondary bil

14、e acid)在肠道细菌作用下初级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-羟基脱氧羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。7aa-脱羟脱羟胆酸胆酸脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸7a-脱羟脱羟鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸石胆酸石胆酸次级胆汁酸次级胆汁酸初级胆汁酸初级胆汁酸（二）胆汁酸的代谢（二）胆汁酸的代谢1.初级胆汁酸的生成初级胆汁酸的生成部位：部位：肝细胞的胞液和微粒体中肝细胞的胞液和微粒体中原料：原料：胆固醇胆固醇胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路限速酶：限速酶：胆固醇胆固醇7aa

15、-羟化酶羟化酶 胆固醇胆固醇(27C)7aa-羟化胆固醇羟化胆固醇初级胆汁酸初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁酸结合型初级胆汁酸7aa-羟化酶羟化酶 过程过程2.次级胆汁酸的生成与肠肝循环次级胆汁酸的生成与肠肝循环部位：部位：小肠下段和大肠小肠下段和大肠过程过程初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸肠菌肠菌水解脱羟水解脱羟胆汁酸肠肝循环胆汁酸肠肝循环胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。经胆道再次排入肠腔的过程。胆固醇胆固醇结合胆汁酸结合胆汁酸（合成

16、（合成0.40.6g/d代谢池代谢池35g/d）胆汁酸肠肝胆汁酸肠肝循环的过程循环的过程 胆汁酸肠肝循环的生理意义胆汁酸肠肝循环的生理意义将有限的胆汁酸反复利用以满足人将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要。体对胆汁酸的生理需要。（三）胆汁酸的功能（三）胆汁酸的功能1.促进脂类的消化与吸收促进脂类的消化与吸收立体构型立体构型亲水与疏水两个侧面亲水与疏水两个侧面2.抑制胆汁中胆固醇的析出抑制胆汁中胆固醇的析出胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值常比值 101疏水侧疏水侧亲水侧亲水侧甘氨胆酸的立体构型甘氨胆酸的立体构型第第 四四 节节 胆色素代谢与黄疸

17、胆色素代谢与黄疸Metabolism of Bile Pigment and Jaundice胆色素胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。胆绿素、胆素原和胆素等。胆色素的概念胆色素的概念胆红素胆红素(bilirubin)来源来源体内的铁卟啉化合物体内的铁卟啉化合物血红蛋白血红蛋白、肌、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。酶。约约80来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。一、胆红素的生成与转运一、胆红素的生

18、成与转运胆红素生成过程胆红素生成过程 部位部位肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中粒体与胞液中 过程过程血红蛋白血红蛋白血红素血红素珠蛋白珠蛋白氨基酸氨基酸胆红素胆红素 胆红素的性质胆红素的性质亲脂疏水，对大脑具有毒性作用亲脂疏水，对大脑具有毒性作用 胆胆红红素素的的生生成成过过程程胆红素空间结构示意图胆红素空间结构示意图胆红素的转运胆红素的转运 意义意义增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。红素自由通过生物膜产生毒性作用。竞争结合剂竞争结合剂如磺胺药，水杨酸等如磺胺药，水杨酸等 运输形式

19、运输形式胆红素清蛋白复合体胆红素清蛋白复合体二、胆红素在肝中的转变二、胆红素在肝中的转变摄取摄取胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞膜表面进入肝细胞转运转运内质网内质网在胞浆胆红素与配体蛋白结合在胞浆胆红素与配体蛋白结合转化转化部位：部位：滑面内网质滑面内网质反应：反应：结合反应结合反应（主要的结合物为（主要的结合物为UDP葡萄葡萄糖醛酸，糖醛酸，UDPGA）酶：酶：UDP-葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶产物：产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称量单葡萄糖醛酸胆红素、硫

20、酸胆红素，统称为为结合胆红素结合胆红素胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 +UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸UDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯胆红素葡糖醛酸二酯 +UDP 胆红素胆红素 +UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 +UDPUDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶 葡糖醛酸胆红素的生成葡糖醛酸胆红素的生成 胆红素葡糖醛酸二酯的结构胆红素葡糖醛酸二酯的结构排泄排泄结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道。入胆汁中，再随胆汁排入肠道。三、胆红素在肠道中的变化和胆色三、胆红素在肠道中的变化和胆色素的肠肝

21、循环素的肠肝循环 结合胆红素结合胆红素胆素原胆素原肠肠 菌菌葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸还还原原胆素胆素氧化氧化过程过程胆素原：中胆素原，粪胆素原，胆素原：中胆素原，粪胆素原，d-尿胆素原尿胆素原胆胆 素：素：i-尿胆素，粪胆素，尿胆素，粪胆素，d-尿胆素尿胆素游离胆红素游离胆红素胆胆素素原原与与胆胆素素的的生生成成反反应应胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环肠肠道道中中有有少少量量的的胆胆素素原原可可被被肠肠粘粘膜膜细细胞胞重重吸吸收收，经经门门静静脉脉入入肝肝，其其中中大大部部分分再再随随胆胆汁汁 排排 入入 肠肠 道道，形形 成成 胆胆 素素 原原 的的 肠肠 肝肝 循循 环环(bilinogen

22、enterohepatic circulation)。胆红素的形成与胆素原的肠肝循环胆红素的形成与胆素原的肠肝循环 四、血清胆红素与黄疸四、血清胆红素与黄疸结合胆红素：结合胆红素：与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结合胆红素，又称直接胆红素。合胆红素，又称直接胆红素。游离胆红素：游离胆红素：未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为游离胆红素，又称间接胆红素。游离胆红素，又称间接胆红素。两种胆红素两种胆红素正常血清胆红素浓度正常血清胆红素浓度116 mol/l (0.1 1mg/dl)4/5为游离胆红素，其余为结合胆红素为游离胆红素，其余为结合胆红素

23、项项 目目 游离胆红素游离胆红素 结合胆红素结合胆红素别别 名名间接胆红素间接胆红素血胆红素血胆红素直接胆红素直接胆红素肝胆红素肝胆红素与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合未结合未结合 结合结合与重氮试剂反应与重氮试剂反应慢或间接反应慢或间接反应迅速直接反应迅速直接反应水中溶解度水中溶解度小小大大经肾随尿排出经肾随尿排出不能不能能能通透细胞膜对脑的通透细胞膜对脑的毒性作用毒性作用大大无无 两种胆红素的区别两种胆红素的区别黄疸黄疸(jaundice)概念概念高胆红素血症高胆红素血症黄疸黄疸隐形黄疸隐形黄疸种类种类(按血清胆红素的来源按血清胆红素的来源)溶血性黄疸溶血性黄疸(hemolytic jau

24、ndice)肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice)阻塞性黄疸阻塞性黄疸(obstructive jaundice)由于肝细胞破坏，其摄取转化和排泄胆红素由于肝细胞破坏，其摄取转化和排泄胆红素能力降低所致。能力降低所致。（二）肝细胞性黄疸（二）肝细胞性黄疸(肝原性黄疸肝原性黄疸)是是由由于于红红细细胞胞在在单单核核-吞吞噬噬细细胞胞系系统统破破坏坏过过多多，超超过过肝肝细细胞胞的的摄摄取取转转化化和和排排泄泄能能力力，造造成血清游离胆红素浓度过高所致。成血清游离胆红素浓度过高所致。（一）溶血性黄疸（一）溶血性黄疸(肝前性黄疸肝前性黄疸)各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，使胆各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细血管内压力增大破裂，致使结合胆小管和毛细血管内压力增大破裂，致使结合胆红素逆流入血红素逆流入血,造成血清胆红素升高所致。造成血清胆红素升高所致。（三）阻塞性黄疸（三）阻塞性黄疸(肝后性黄疸肝后性黄疸)各种黄疸时血、尿、粪中某些指标的改变各种黄疸时血、尿、粪中某些指标的改变